Trintellix的适应症和用法

严重抑郁症

Trintellix可以用于治疗成人的严重抑郁症（MDD） [请参阅临床研究（14） ] 。

Trintellix剂量和用法

一般使用说明

推荐的起始剂量是每天10毫克，不考虑进餐。然后应将剂量增加至每日20 mg，如所耐受的，因为在美国进行的试验中，较高的剂量显示出更好的治疗效果。对照临床试验尚未评估20 mg / day以上剂量的疗效和安全性。对于不耐受更高剂量的患者，可以考虑将剂量降低至5 mg / day [参见临床研究（14） ]。

维护/继续/扩展治疗

一般认为，严重抑郁症的急性发作后应进行几个月或更长时间的持续药物治疗。 Trintellix的一项维持性研究表明，与安慰剂相比，Trintellix降低了抑郁发作复发的风险。

中止治疗

尽管可以突然停用Trintellix，但在安慰剂对照试验中，突然停用Trintellix 15 mg /天或20 mg /天后，患者会出现短暂的不良反应，例如头痛和肌肉紧张。为避免这些不良反应，建议在完全中断Trintellix 15毫克/天或20毫克/天的剂量前一周将剂量降至10毫克/天[见不良反应（6） ] 。

将患者切换为用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

从中止用于治疗精神疾病的MAOI到开始用Trintellix进行治疗之间应至少间隔14天，以避免发生5-羟色胺综合征的风险[见警告和注意事项（5.2） ] 。相反，在停止Trintellix治疗后，应至少允许21天开始进行旨在治疗精神疾病的MAOI [见禁忌症（4） ] 。

将Trintellix与其他MAOI（例如利奈唑胺或亚甲蓝）一起使用

在正在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗的患者中，请勿开始使用Trintellix，因为这会增加血清素综合征的风险。对于需要更紧急地治疗精神病的患者，应考虑其他干预措施，包括住院治疗[见禁忌症（4） ] 。

在某些情况下，已经接受Trintellix治疗的患者可能需要使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝进行紧急治疗。如果无法获得利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的可接受替代品，并且已判定利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的潜在益处超过了特定患者5-羟色胺综合征的风险，应立即停止使用Trintellix，利奈唑胺或静脉内亚甲蓝可以服用。应连续21天或直到最后一次服用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝之后的24小时内，监测患者的血清素综合征症状，以先到者为准。在最后一剂利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝后24小时，可以重新开始使用Trintellix疗法[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

目前尚不清楚使用Trintellix通过非静脉途径（例如口服片剂或局部注射）或静脉内剂量远低于1 mg / kg施用亚甲蓝的风险。尽管如此，临床医生仍应注意使用此类药物可能会出现5-羟色胺综合征的症状[见警告和注意事项（5.2） ] 。

Trintellix在已知的CYP2D6弱代谢者或服用强效CYP2D6抑制剂的患者中的使用

在已知的CYP2D6弱代谢者中，Trintellix的最大推荐剂量为10 mg /天。当患者同时接受CYP2D6强抑制剂（例如，安非他酮，氟西汀，帕罗西汀或奎尼丁）时，将Trintellix的剂量减半。停止使用CYP2D6抑制剂时应增加剂量至原始水平[见药物相互作用（7.3） ] 。

Trintellix在服用强CYP诱导剂的患者中的使用

当强效CYP诱导剂（例如利福平，卡马西平或苯妥英）合用超过14天时，请考虑增加Trintellix的剂量。建议的最大剂量不应超过原始剂量的三倍。停止使用诱导剂后，在14天内应将Trintellix的剂量降至原始水平[见药物相互作用（7.3） ] 。

剂型和优势

Trintellix具有以下优点，可以制成速释薄膜衣片：

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5 mg：粉红色，杏仁形的双凸膜包衣片，一侧凹陷有“ 5”，另一侧凹陷了“ TL”

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10 mg：黄色杏仁形双凸膜包衣片，一侧凹有“ 10”，另一侧凹有“ TL”

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20 mg：红色杏仁形双凸膜包衣片，一侧凹有“ 20”，另一侧凹有“ TL”

禁忌症

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过敏vortioxetine或制剂的任何组分。超敏反应包括过敏症，血管性水肿和荨麻疹已报道与Trintellix治疗的患者[见不良反应（6.2） ]。

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由于5-羟色胺综合征的风险增加，因此禁止使用旨在用Trintellix或在停止用Trintellix治疗的精神疾病中治疗的MAOI。也禁止在停止用于治疗精神疾病的MAOI的14天内使用Trintellix [参见剂量和用法（2.4） ，警告和注意事项（5.2） ] 。

由于使用5-羟色胺综合征的风险增加，因此也禁止在正在接受MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）治疗的患者中使用Trintellix [参见剂量和用法（2.5） ，警告和注意事项（5.2） ] 。

警告和注意事项

临床恶化和自杀风险

无论是成人还是儿童，无论是成人还是小儿，患有严重抑郁症（MDD）的患者都可能经历抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为（自杀性）的出现或行为的异常变化，无论是否服用抗抑郁药，风险可能会持续到出现重大缓解。自杀是患抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身就是自杀的最强预测因子。但是，长期以来人们一直担心，抗抑郁药可能在治疗的早期阶段在某些患者中引起抑郁症的恶化和自杀倾向的出现。对抗抑郁药（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRIs]和其他药物）的短期安慰剂对照研究的汇总分析表明，这些药物会增加儿童，青少年和年轻人（18岁）的自杀思维和行为（自杀）的风险。至24）患有MDD和其他精神疾病。短期研究并未显示与安慰剂相比，超过24岁的成年人服用抗抑郁药自杀的风险增加。与安慰剂相比，在65岁及以上的成年人中，抗抑郁药的含量呈下降趋势。

对患有MDD，强迫症（OCD）或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照研究的汇总分析包括对4,400例患者中的9种抗抑郁药进行的总共24项短期研究。对患有MDD或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照研究的汇总分析包括对7.7万名患者中的11种抗抑郁药进行的295项短期研究（中位持续时间为两个月）。药物自杀的风险差异很大，但几乎所有研究的药物，年轻患者的发病率都有增加的趋势。在不同适应症中自杀的绝对风险存在差异，其中MDD的发生率最高。然而，风险差异（药物与安慰剂）在年龄分层内和跨适应症相对稳定。表1提供了这些风险差异（每1000名接受治疗的自杀性药物安慰剂病例数的差异）。

在任何儿科研究中均未发生自杀。成人研究中有自杀事件，但数量不足以得出有关自杀药物作用的任何结论。

自杀风险是否会扩展到长期使用（即超过数月）尚不清楚。但是，在患有抑郁症的成年人中，安慰剂对照维持研究的大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

应适当监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的任何适应症，并密切观察其临床恶化，自杀倾向和异常行为变化，尤其是在药物治疗过程的最初几个月中，或在剂量变化时，无论是否增加或减少。

在接受抗抑郁药治疗MDD和其他适应症的成年和小儿患者中，已经报告了以下症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动），躁狂和躁狂症。 ，无论是精神病还是非精神病。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，这些症状可能代表了自杀倾向的先兆。

对于抑郁持续恶化或正在出现自杀倾向或可能是抑郁或自杀倾向加剧的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能中止用药，尤其是在这些症状严重，突然的情况下发病或不是患者出现症状的一部分。

应提醒接受抗抑郁药抗MDD或其他精神病和非精神病药物治疗的患者的家庭和照料者，有必要监测患者出现的躁动，烦躁，行为异常变化以及上述其他症状的情况，例如：以及自杀倾向的出现，并立即向医护人员报告此类症状。这种监测应包括家庭和看护者的日常观察。

筛查双相情感障碍患者

严重的抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现。通常认为（尽管在对照研究中尚未确立），仅用抗抑郁药治疗此类发作可能会增加患有双相情感障碍风险的患者出现混合性/躁狂发作的可能性。上述症状是否代表这种转换尚不清楚。但是，在开始使用抗抑郁药治疗之前，应对具有抑郁症状的患者进行充分筛查，以确定他们是否有患躁郁症的风险；此类筛查应包括详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁症的家族史。应该注意的是，Trintellix未被批准用于治疗双相抑郁症。

血清素综合症

据报道，包括Trintellix在内的5-羟色胺抗抑郁药单独使用，但与其他5-羟色胺药物（包括曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮和圣约翰草），以及会削弱5-羟色胺代谢的药物（尤其是MAOI，既用于治疗精神疾病的药物，也包括其他药物，例如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，del妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，头晕，出汗，潮红，体温过高），神经肌肉症状（例如，震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，不协调），癫痫发作和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。应监测患者血清素综合症的出现。

禁止将Trintellix与旨在治疗精神疾病的MAOI并用。对于正在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝等MAOI治疗的患者，也不应开始使用Trintellix。提供有关给药途径信息的所有亚甲基蓝报告均涉及1 mg / kg至8 mg / kg剂量范围内的静脉内给药。没有报道涉及通过其他途径（如口服片剂或局部组织注射）或以较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，服用Trintellix的患者有必要开始使用MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）进行治疗。在开始使用MAOI治疗之前，应停止使用Trintellix [参见禁忌症（4） ，剂量和用法（2.4） ] 。

如果临床上必须将Trintellix与其他血清素药物同时使用，包括曲坦类，三环类抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，丁螺环酮，色氨酸和圣约翰草，则应使患者意识到5-羟色胺综合征的潜在风险增加，尤其是在治疗开始期间和剂量增加。

如果发生上述事件，应立即停止使用Trintellix和任何伴随的血清素能药物治疗，并应开始支持性对症治疗。

异常出血

包括Trintellix在内的使用干扰5-羟色胺再摄取抑制的药物可能会增加出血事件的风险。并用阿司匹林，非甾体类抗炎药（NSAIDs），华法林和其他抗凝剂可能会增加这种风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和队列设计）表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的发生之间存在关联。与抑制5-羟色胺再摄取的药物有关的出血事件范围从瘀斑，血肿，鼻出血和瘀斑到威胁生命的出血。

当将Trintellix与NSAID，阿司匹林或其他影响凝血或出血的药物合用时，应警告患者出血风险增加[见药物相互作用（7.2） ] 。

躁狂症/低躁狂症的激活

在上市前的临床研究中，用Trintellix治疗的患者中有<0.1％的患者报告有躁狂/低躁狂症状。据报道，在使用其他抗抑郁药治疗的少数患有严重情感障碍的患者中，躁狂症/低躁狂症会激活。与所有抗抑郁药一样，对于患有双相情感障碍，躁狂或轻躁狂病史或家族病史的患者，应谨慎使用Trintellix。

闭角型青光眼

闭角型青光眼：使用许多抗抑郁药（包括Trintellix）后发生的瞳孔扩张可能会在解剖学角度较窄但未进行虹膜切除术的患者中引发闭角发作。

低钠血症

由于血清素能药物治疗导致发生低钠血症。在许多情况下，低钠血症似乎是抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的结果。在上市前的临床研究中，报告了一名用Trintellix治疗的受试者的血清钠含量低于110 mmol / L的病例。血清素能抗抑郁药可能会使老年患者发生低钠血症的风险更大。另外，服用利尿剂或其他方法消耗的患者可能面临更大的风险。有症状的低钠血症患者应停用Trintellix，并采取适当的医学干预措施。低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力不集中，记忆力减退，意识模糊，虚弱和不稳定，这可能导致跌倒。更严重和/或急性的病例包括幻觉，晕厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止和死亡。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应。

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过敏[见禁忌症（4） ]

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临床恶化和自杀风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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异常出血[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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躁狂症/低躁狂症的发作[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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闭角型青光眼[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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低钠血症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

患者暴露

对Trintellix进行了4746例诊断为MDD并参与了上市前临床研究的患者的安全性评估。这些患者中有2616名患者在6至8周内接受了Trintellix的安慰剂对照研究，剂量范围为每天一次5 mg至20 mg，204名患者在24至64周的安慰剂对照的维持性研究中接受了Trintellix的剂量为，剂量为。每天一次5毫克至10毫克。从6到8周的研究患者继续进入12个月的开放标签研究。在开放标签研究中，共有2586例患者接受了至少一剂Trintellix的暴露，1727例患者接受了Trintellix的暴露六个月，885例暴露了至少一年。

不良反应被报告为中止治疗的原因

在6至8周的安慰剂对照研究中，接受Trintellix 5 mg / day，10 mg / day，15 mg / day和20 mg / day并因不良反应而中止治疗的患者发生率分别为5％，6％分别为8％和8％，而安慰剂治疗的患者为4％。恶心是中止的最常见不良反应。

安慰剂对照MDD研究中的常见不良反应

在6至8周的安慰剂对照研究中，用Trintellix治疗的MDD患者中最常见的不良反应（发生率≥5％，且安慰剂的发生率至少两倍）是恶心，便秘和呕吐。

表2显示了在6到8周的安慰剂对照研究中，使用任何Trintellix剂量治疗的MDD患者中≥2％发生的常见不良反应的发生率，与安慰剂治疗的患者相比，发生频率至少高2％。

恶心

恶心是最常见的不良反应，其发生频率与剂量有关（表2） 。通常认为其强度为轻度或中度，中位持续时间为两周。恶心在女性中比男性更普遍。恶心最常见于Trintellix治疗的第一周，治疗1至2天后有15至20％的患者出现恶心。在6至8周的安慰剂对照研究结束时，服用Trintellix 10 mg /天至20 mg /天的患者中约有10％出现恶心。

性功能障碍

性欲，性行为和性满足的困难通常表现为精神疾病的表现，但也可能是药物治疗的后果。除了下面提到的MDD研究的数据外，还对Trintellix进行了前瞻性评估，评估了其在既往SSRI先前治疗后已有TESD的MDD患者和基线时性功能正常的健康成年人中的作用[参见临床研究（14） ] 。

自愿报告的性功能障碍不良反应

在Trintellix的6至8周的MDD对照试验中，自愿报告的与性功能障碍相关的不良反应被记录为个人事件术语。这些事件项已汇总，总发生率如下。在男性患者中，Trintellix 5 mg /天，10 mg /天，15 mg /天，20 mg /天的总发生率分别为3％，4％，4％，5％，而安慰剂组为2％。在女性患者中，Trintellix 5 mg /天，10 mg /天，15 mg /天，20 mg /天的总发生率分别为<1％，1％，<1％，2％，而<1％在安慰剂中。

基线性功能正常的患者性功能障碍的不良反应

由于已知自愿报告的不良性反应的报道不足，部分是由于患者和医生可能不愿讨论这些不良反应，因此，前瞻性地在七个安慰剂中使用了亚利桑那性经验量表（ASEX），这是一种旨在识别性副作用的经过验证的措施。对照试验。 ASEX量表包括与性功能的以下方面有关的五个问题：1）性欲，2）易激起，3）勃起能力（男性）或润滑能力（女性），4）易达到性高潮，以及5）性高潮满意。

进入临床研究的患者中是否存在性功能障碍是基于他们自我报告的ASEX评分。对于基线时无性功能障碍的患者（每个研究中所有治疗组的患者约占总人口的1/3），表3显示了在任何固定剂量组中用Trintellix或安慰剂治疗时发生TESD的患者发生率。医师应例行询问可能的性副作用。

Trintellix治疗突然中断后的不良反应

在临床试验中，已使用中止-紧急征兆和症状（DESS）量表对使用Trintellix 10 mg /天，15 mg /天和20 mg /天的患者进行了中止症状的评估。在突然停用Trintellix 15 mg / day和20 mg / day的第一周，一些患者出现了中止症状，例如头痛，肌肉紧张，情绪波动，愤怒突然发作，头晕和流鼻涕。

实验室测试

在6到8周的安慰剂对照研究中测得的Trintellix与血清化学（钠除外），血液学和尿液分析的实验室测试参数的任何临床重要变化均无关联。 Trintellix的治疗已报道了低钠血症[见警告和注意事项（5.6） ] 。在一项为期六个月的双盲，安慰剂对照阶段的长期研究中，在最初的12周开放标签阶段对Trintellix有反应的患者中，Trintellix和安慰剂治疗的患者。

重量

Trintellix对体重没有显着影响，在6至8周的安慰剂对照研究中，通过基线的平均变化来衡量。在一项为期六个月的双盲，安慰剂对照阶段的长期研究中，在最初的12周开放标签阶段对Trintellix有反应的患者中，Trintellix和安慰剂之间对体重没有显着影响。治疗的患者。

生命体征

如在安慰剂对照研究中测得的，Trintellix对生命体征没有任何临床上显着的影响，包括收缩压和舒张压以及心率。

临床研究中观察到的其他不良反应

以下列表不包括反应：1）已经在以前的表格中或标签上的其他位置列出了这些信息； 2）导致药物成因偏远的原因； 3）太笼统而无用的信息； 4）被认为没有重大意义的反应5）发生率等于或低于安慰剂的发生率。

耳朵和迷宫疾病—眩晕

胃肠道疾病-消化不良

神经系统疾病—消化不良

血管疾病-潮红

上市后经验

在批准使用Trintellix的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病-过敏反应（包括过敏反应和荨麻疹）

代谢性疾病-体重增加

神经系统疾病-癫痫发作

皮肤和皮下组织疾病-皮疹，全身性皮疹

胃肠系统-急性胰腺炎

药物相互作用

CNS活性剂

单胺氧化酶抑制剂

在使用MAOI的患者中，或者最近从MAOI中停用并开始接受血清素能抗抑郁药治疗的患者，或者在开始使用MAOI之前最近中止SSRI或SNRI治疗的患者中，可能会发生不良反应，其中一些是严重的或致命的MAOI [请参阅剂量和用法（2.4） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.2） ] 。

血清素药物

根据Trintellix的作用机理和5-羟色胺毒性的潜力，当Trintellix与其他可能影响血清素能神经递质系统的药物（例如SSRI，SNRI，曲普坦，丁螺环酮，曲马多和色氨酸产品等）并用时，可能会发生5-羟色胺综合征。 ）。如果将Trintellix与其他血清素能药物并用，则应密切监测5-羟色胺综合征的症状。如果出现5-羟色胺综合征，应立即停止使用Trintellix和任何伴随的血清素能药物治疗[见警告和注意事项（5.2） ] 。

其他CNS活性剂

与每日多次服用Trintellix并用后，对稳态锂暴露未观察到临床相关影响。多次剂量的Trintellix不会影响地西epa的药代动力学或药效学（复合认知评分）。临床研究表明，Trantellix（单剂量20或40 mg）并没有增加酒精（单剂量0.6 g / kg）对精神和运动技能的损害。 Trintellix和安非他酮之间潜在药代动力学相互作用的详细信息可以在第7.3节中找到。

干扰止血的药物（例如，NSAID，阿司匹林和华法林）

血小板释放的血清素在止血中起重要作用。病例控制和队列设计的流行病学研究表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的精神药物与上消化道出血的发生之间存在关联。这些研究还表明，同时使用NSAID或阿司匹林可能会增强出血的风险。当SSRI和SNRI与华法林合用时，抗凝作用发生了改变，包括出血增加。

稳定剂量的华法林（每天1至10毫克）与多次每日剂量的Trintellix并用后，对于R-和S-，INR，凝血酶原值或总华法林（蛋白结合加游离药物）的药代动力学均未观察到明显影响。华法林[见药物相互作用（7.4） ] 。阿司匹林150 mg /天与每日多次剂量的Trintellix共同给药对血小板聚集或阿司匹林和水杨酸的药代动力学没有明显的抑制作用[见药物相互作用（7.4） ] 。当开始或停止使用Trintellix时，应仔细监测接受其他干扰止血药物的患者[参见警告和注意事项（5.3） ] 。

其他药物可能会影响Trintellix

并用强效CYP2D6抑制剂（例如，安非他酮，氟西汀，帕罗西汀，奎尼丁）时，将Trintellix剂量减半。当同时使用强效CYP诱导剂（例如，利福平，卡马西平，苯妥英钠）时，考虑增加Trintellix剂量。不建议最大剂量超过原始剂量的三倍[请参阅剂量和用法（ 2.5，2.6） ]（图1） 。

图1.其他药物对伏氧西汀PK的影响

Trintellix影响其他药物的潜力

当Trintellix与CYP1A2（例如度洛西汀，咖啡因），CYP2A6，CYP2B6（例如安非他酮），CYP2C8（例如瑞格列奈），CYP2C9（例如S-华法林）的底物共同给药时，无需为喜剧药调整剂量），CYP2C19（例如地西epa），CYP2D6（例如文拉法辛，右美沙芬），CYP3A4 / 5（例如布地奈德，咪达唑仑），P-gp（例如地高辛），BCRP（例如甲氨蝶呤），OATP1B1 / 3（例如，瑞舒伐他汀）和OCT2（例如二甲双胍）。此外，无需调整锂，阿司匹林和华法林的剂量。

根据体外数据，伏替西汀及其代谢产物不太可能抑制以下CYP酶和转运蛋白：CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP-P3A4 / 5 ，MATE1，MATE2-K，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，OCT1和OCT2。因此，与这些CYP酶或转运蛋白代谢/转运的药物之间没有临床相关的相互作用。

此外，在体外培养的人类肝细胞研究中，伏替西汀不诱导CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4 / 5。长期服用Trintellix不太可能诱导被这些CYP亚型代谢的药物的代谢。此外，在一系列临床药物相互作用研究中，将Trintellix与CYP2B6（例如安非他酮），CYP2C9（例如华法林）和CYP2C19（例如地西epa）的底物共同给药对这些底物的药代动力学没有临床意义的影响。 （图2） 。

由于伏替西汀与血浆蛋白高度结合，因此将Trintellix与另一种与蛋白质高度结合的药物并用可能会增加另一种药物的游离浓度。然而，在一项与Trintellix（10 mg /天）和warfarin（1 mg /天至10 mg /天）并用的临床研究中，这种蛋白高度结合的药物未观察到INR的显着变化[见药物相互作用（7.2 ） ] 。

图2.伏氧西汀对其他药物PK的影响

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕期使用Trintellix的人类数据有限，无法告知任何与药物相关的风险。但是，在妊娠晚期，有关于考虑接触SSRI和SNRI（包括Trintellix）的新生儿的临床考虑因素[请参阅临床注意事项] 。在器官发生期间，分别给怀孕的大鼠和兔子服用伏罗西汀的剂量分别≥最大推荐人剂量（MRHD）的15倍和10倍，导致胎儿体重下降和骨化延迟。在分别为MRHD的77倍和58倍的剂量下，未见任何畸形。在妊娠和哺乳期间给孕鼠服用伏地西汀，口服剂量是MRHD的20倍以上，导致活体幼仔数量减少，出生后早期幼仔死亡率增加。断奶时幼仔体重的降低是MRHD的58倍，而身体发育延迟是MRHD的≥20倍。在MRHD的5倍时看不到这些效果[请参见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

一项前瞻性，纵向研究追踪了201名有严重抑郁症史的孕妇，这些孕妇有幸福感并在怀孕开始时服用了抗抑郁药。与继续使用抗抑郁药的妇女相比，在怀孕期间停用抗抑郁药的妇女更容易出现严重抑郁症的复发。在妊娠和产后停药或改用抗抑郁药治疗时，请考虑未治疗的抑郁症的风险。

胎儿/新生儿不良反应

妊娠晚期暴露于血清素抗抑郁药（包括Trintellix）可能导致新生儿并发症的风险增加，需要长期住院，呼吸支持和管饲和/或新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）。监测妊娠晚期接触Trintellix的新生儿的PPHN和停药综合征[参见数据] 。

数据

人数据

孕晚期

晚期妊娠暴露于SSRI或SNRI的新生儿出现并发症，需要长期住院，呼吸支持和管饲。这些发现基于上市后的报告。此类并发症可能在分娩后立即出现。报告的临床发现包括呼吸窘迫，紫，呼吸暂停，癫痫发作，温度不稳，进食困难，呕吐，低血糖，肌张力低下，肌张力亢进，反射亢进，震颤，抖动，烦躁不安和不断哭泣。这些特征与SSRI和SNRI的直接毒性作用或药物停药综合症相一致。在某些情况下，临床表现与5-羟色胺综合征一致[见警告和注意事项（5.2） ] 。

妊娠晚期暴露于SSRIs可能会增加新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的风险。 PPHN在普通人群中每1,000例活产中就有1-2例发生，并与大量的新生儿发病率和死亡率相关。在一项回顾性病例对照研究中，对377名婴儿出生为PPHN的妇女和836名婴儿出生为健康的妇女的研究发现，妊娠20周后接触SSRI的婴儿患PPHN的风险大约是婴儿的PPHN的六倍。怀孕期间未曾接受过抗抑郁药治疗。对1997年至2005年在瑞典出生的831,324名婴儿的研究发现，PPHN风险比为2.4（95％CI 1.2-4.3）与患者报告的母亲在“早孕期”使用SSRI有关，PPHN风险比为3.6（95 ％CI 1.2-8.3）与患者报告的母亲在“早孕期使用SSRIs”和产前SSRI处方在“晚孕期”相结合。

动物资料

在怀孕的大鼠和兔子中，在器官发生期间分别以高达160和60 mg / kg / day的口服剂量给予vortioxetine时，未观察到畸形。这些剂量分别是在大鼠和兔子中以mg / m 2为基础的最大推荐人类剂量（MRHD）20 mg的77倍和58倍。 Developmental delay, seen as decreased fetal body weight and delayed ossification, occurred in rats and rabbits at doses equal to and greater than 30 and 10 mg/kg (15 and 10 times the MRHD, respectively) in the presence of maternal toxicity (decreased food consumption and decreased body weight gain). When vortioxetine was administered to pregnant rats at oral doses of 40 and 120 mg/kg (20 and 58 times the MRHD, respectively) throughout pregnancy and lactation, the number of live-born pups was decreased and early postnatal pup mortality was increased. Additionally, pup weights were decreased at birth to weaning at 120 mg/kg and development (specifically eye opening) was slightly delayed at 40 and 120 mg/kg. These effects were not seen at 10 mg/kg (5 times the MRHD).

哺乳期

风险摘要

There is no information regarding the presence of vortioxetine in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Vortioxetine is present in rat milk [see Data ] . The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Trintellix and any potential adverse effects on the breastfed child from Trintellix or from the underlying maternal condition.

数据

动物资料

Administration of [ 14 C]-vortioxetine to lactating rats at an oral dose of 20 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg on a mg/m 2 basis, resulted in drug-related material in milk secretion. Milk to plasma ratio in lactating rats was 1, 1.2, 0.5, and 0.5 at 2, 6, 24, and 72 hours post dose.

儿科用

Clinical studies on the use of Trintellix in pediatric patients have not been conducted; therefore, the safety and effectiveness of Trintellix in the pediatric population have not been established.

老人用

No dose adjustment is recommended on the basis of age (Figure 3) . Results from a single-dose pharmacokinetic study in elderly (>65 years old) vs young (24 to 45 years old) subjects demonstrated that the pharmacokinetics were generally similar between the two age groups.

Of the 2616 subjects in clinical studies of Trintellix, 11% (286) were 65 and over, which included subjects from a placebo-controlled study specifically in elderly patients [see Clinical Studies (14) ] .在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻患者的反应差异。

Serotonergic antidepressants have been associated with cases of clinically significant hyponatremia in elderly patients, who may be at greater risk for this adverse event [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

Use in Other Patient Populations

No dose adjustment of Trintellix on the basis of race, gender, ethnicity, or renal function (from mild renal impairment to end-stage renal disease) is necessary. In addition, the same dose can be administered in patients with mild to severe hepatic impairment (Figure 3) [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Figure 3. Impact of Intrinsic Factors on Vortioxetine PK

Drug Abuse and Dependence

Trintellix is not a controlled substance.

过量

Human Experience

There is limited clinical trial experience regarding human overdosage with Trintellix. In premarketing clinical studies, cases of overdose were limited to patients who accidentally or intentionally consumed up to a maximum dose of 40 mg of Trintellix. The maximum single dose tested was 75 mg in men. Ingestion of Trintellix in the dose range of 40 to 75 mg was associated with increased rates of nausea, dizziness, diarrhea, abdominal discomfort, generalized pruritus, somnolence, and flushing.

There have been postmarketing reports of overdoses of Trintellix. The most frequently reported symptoms with overdoses up to 80 mg (four times the maximum recommended daily dose) were nausea and vomiting. With overdoses greater than 80 mg, a case of serotonin syndrome in combination with another serotonergic drug, and a case of seizure, have been reported.

药物过量管理

No specific antidotes for Trintellix are known. In managing overdosage, consider the possibility of multiple drug involvement. In case of overdose, call Poison Control Center at 1-800-222-1222 for latest recommendations.

Trintellix Description

Trintellix is an immediate-release tablet for oral administration that contains the beta (β) polymorph of vortioxetine hydrobromide (HBr), an antidepressant. Vortioxetine HBr is known chemically as 1-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine, hydrobromide. The empirical formula is C 18 H 22 N 2 S, HBr with a molecular weight of 379.36 g/mol.结构式为：

Vortioxetine HBr is a white to very slightly beige powder that is slightly soluble in water.

Each Trintellix tablet contains 6.355 mg, 12.71 mg or 25.42 mg of vortioxetine HBr equivalent to 5 mg, 10 mg, or 20 mg of vortioxetine, respectively. The inactive ingredients in Trintellix tablets include mannitol, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium starch glycolate, magnesium stearate and film coating which consists of hypromellose, titanium dioxide, polyethylene glycol 400, iron oxide red (5 mg and 20 mg) and iron oxide yellow (10 mg).

Trintellix - Clinical Pharmacology

作用机理

The mechanism of the antidepressant effect of vortioxetine is not fully understood, but is thought to be related to its enhancement of serotonergic activity in the CNS through inhibition of the reuptake of serotonin (5-HT). It also has several other activities including 5-HT3 receptor antagonism and 5-HT1A receptor agonism. The contribution of these activities to vortioxetine's antidepressant effect has not been established.

药效学

Vortioxetine binds with high affinity to the human serotonin transporter (Ki=1.6 nM), but not to the norepinephrine (Ki=113 nM) or dopamine (Ki>1000 nM) transporters. Vortioxetine potently and selectively inhibits reuptake of serotonin (IC50=5.4 nM). Vortioxetine binds to 5-HT3 (Ki=3.7 nM), 5-HT1A (Ki=15 nM), 5-HT7 (Ki=19 nM), 5-HT1D (Ki=54 nM), and 5-HT1B (Ki=33 nM), receptors and is a 5-HT3, 5-HT1D, and 5-HT7 receptor antago