西法仙的适应症和用法

为减少耐药菌的产生并保持西法x和其他抗菌药物的有效性，西法x在用于治疗感染时仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

旅行者腹泻

Xifaxan适用于治疗成人和12岁以上儿童患者的无创性大肠杆菌引起的旅行者腹泻（TD）。

使用限制

由于非大肠杆菌的病原体引起的腹泻并发烧，便血或腹泻或腹泻的患者，不应使用西法沙坦[见警告和注意事项（ 5.1 ），临床药理学（ 12.4 ），临床研究（ 14.1 ）]。

肝性脑病

Xifaxan可以降低成人明显肝性脑病（HE）复发的风险。

在西法沙坦治疗HE的试验中，有91％的患者同时使用乳果糖。那些未同时使用乳果糖的患者的治疗效果差异无法评估。

尚未对Xifaxan的MELD（终末期肝病模型）评分大于25的患者进行研究，在对照试验中，只有8.6％的患者的MELD评分超过19。肝功能异常更严重的患者全身暴露增加[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ），在特定人群中使用（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

肠易激综合症腹泻

Xifaxan适用于成人腹泻型肠易激综合症（IBS-D）的治疗。

西法仙剂量与给药

旅行者腹泻的剂量

西法沙生的推荐剂量是1片200毫克片剂，每天口服3次，共3天。

肝性脑病的剂量

推荐的剂量是每天两次口服1粒550 mg。

腹泻型肠易激综合征的剂量

西法沙生的推荐剂量为一粒550毫克片剂，每天口服3次，共14天。经历症状复发的患者可以使用相同的剂量方案最多治疗两次。

行政

喜发仙可与食物同食或不与食物同服[见临床药理学（ 12.3 ）]。

剂型和优势

Xifaxan是一种粉红色的双凸片剂，具有以下优点：

• 200毫克–圆片，一侧刻有“ Sx”。
• 550毫克–一种椭圆形药片，在一侧刻有“ rfx”字样。

禁忌症

对于对利福昔明，任何利福霉素抗微生物剂或西发x中的任何成分过敏的患者，禁用西发x。过敏反应包括剥脱性皮炎，血管神经性水肿和过敏反应[见不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

大肠杆菌引起的旅行者腹泻

对于因大肠杆菌以外的病原体引起的腹泻，发烧和/或便血或腹泻并发的腹泻患者，西法沙坦无效。

如果腹泻症状加重或持续超过24至48小时，则停止使用Xifaxan，并应考虑使用其他抗生素治疗。

对于因空肠弯曲菌引起的旅行者腹泻，西法沙坦无效。喜发仙对痢疾杆菌引起的旅行者腹泻的功效。和沙门氏菌尚未被证明。空肠弯曲杆菌，志贺氏菌或沙门氏菌的患者不应使用Xifaxan。可能被怀疑是致病性病原体[见适应症和用法（ 1.1 ）]。

艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有的抗菌剂（包括西法沙星）都使用艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂治疗会改变结肠的正常菌群，这可能导致艰难梭菌的过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗生素后出现腹泻的患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗生素持续使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗生素治疗以及手术评估。

耐药菌的发展

在没有经过证实的或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下，为患者服用腹泻的处方不大可能给患者带来好处，并增加了产生耐药细菌的风险。

严重（Child-Pugh C级）肝功能不全

严重肝功能不全患者的全身暴露增加。临床试验仅限于MELD得分<25的患者。因此，对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者服用西法沙坦时应格外小心[请参见在特定人群中使用（ 8.7 ），临床研究（ 14.2 ）]。

与P-糖蛋白抑制剂同时使用

P-糖蛋白抑制剂的药物与Xifaxan并用可大大增加利福昔明的全身暴露。当需要同时使用Xifaxan和P-糖蛋白抑制剂（例如环孢素）时，应谨慎行事。在肝功能不全的患者中，新陈代谢减少和可能伴随的P-糖蛋白抑制剂的潜在加和作用可能进一步增加利福昔明的全身暴露[见药物相互作用（ 7.2 ），药代动力学（ 12.3 ）]。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

旅行者腹泻

在两项以安慰剂为对照的临床试验中，由320名患者组成的旅行性腹泻患者中评估了每天服用3次200 mg西法沙坦的安全性，其中95％的患者接受了Xifaxan的三，四天治疗。研究的人口平均年龄为31.3（18-79）岁，其中大约3％≥65岁，男性53％，白人84％，西班牙裔11％。

0.4％的患者因不良反应而停药。导致停药的不良反应为味觉丧失，痢疾，体重减轻，厌食，恶心和鼻道刺激。

在两项安慰剂对照试验中，用西法沙坦治疗的患者（n = 320）以≥2％的频率发生的不良反应发生率高于安慰剂（n = 228）：

• 头痛（10％的西法仙，9％的安慰剂）

肝性脑病

下文所述数据反映了348例患者接受Xifaxan的暴露，其中265例暴露6个月，202例暴露一年以上（平均暴露为364天）。在一项为期6个月的安慰剂对照临床试验（n = 140）和一项长期的随访研究中，评估了每天服用两次西法沙坦550 mg降低成年患者明显肝性脑病复发风险的安全性。 n = 280）。研究的人口平均年龄为56岁（21至82岁）；大约20％的患者≥65岁，男性占61％，白人占86％，黑人占4％。该试验中有91％的患者同时服用乳果糖。表1提供了在6个月的试验中发生的最常见的不良反应，发生率≥5％且发生率高于安慰剂组，在接受Xifaxan治疗的受试者中发生率更高。

肠易激综合症腹泻

在3项安慰剂对照研究中评估了Xifaxan治疗IBS-D的安全性，其中952例患者每天3次随机分3次接受XIfaxan 550 mg治疗，共14天。在这3项研究中，96％的患者至少接受了西法沙坦治疗14天。在试验1和2中，624例患者仅接受了14天的治疗。试验3评价了328名患者接受Xifaxan的安全性，这些患者在长达46周的时间内接受了1次开放标签治疗和2次双盲重复治疗，每次治疗14天。研究的合并人群的平均年龄为47岁（范围：18至88岁），其中约11％的患者≥65岁，女性为72％，白人为88％，黑人为9％，黑人为12％西班牙裔

在IBS-D试验1和2中，用西法沙坦治疗的患者发生的不良反应发生率≥2 ％，其发生率高于安慰剂1：

• 恶心（3％西法仙，2％安慰剂）

在双盲治疗阶段，用西法沙坦治疗的患者（n = 328）发生的不良反应的频率> 2％，高于试验3中IBS-D的安慰剂（n = 308）的发生率：

• ALT升高（西氟沙星2％，安慰剂1％）
• 恶心（希法沙坦2％，安慰剂1％）

较少见的不良反应

在TD和IBS-D的临床试验中，只有不到2％的患者报告了以下由身体系统引起的不良反应，在HE的临床试验中，报告了不到5％的患者：

肝胆疾病：梭菌结肠炎

研究：血肌酸磷酸激酶增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛

上市后经验

在批准使用Xifaxan后发现以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此无法估算频率。由于这些反应的严重性，报告的频率或与西发x的因果关系，已选择将这些反应包括在内。

感染和侵扰

艰难梭菌相关性结肠炎的病例已有报道[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

一般

过敏反应包括剥脱性皮炎，皮疹，血管神经性水肿（面部和舌头肿胀和吞咽困难），荨麻疹，潮红，瘙痒和过敏反应。这些事件最早在给药后15分钟内发生。

药物相互作用

喜发仙对其他药物的作用

细胞色素P450酶的底物

根据体外研究，利福昔明在临床使用中不会抑制细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和CYP3A4 [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

一项体外研究提示利福昔明诱导CYP3A4 [见临床药理学（ 12.3 ）] 。但是，在肝功能正常的患者中，预期使用推荐剂量方案的西法沙坦不会诱导CYP3A4。尚不明确的是，对于利福昔明浓度升高的肝功能降低的患者，利福昔明能否对伴随的CYP3A4底物的药代动力学产生显著作用。

其他药物对西法仙的影响

体外研究表明，利福昔明是P-糖蛋白，OATP1A2，OATP1B1和OATP1B3的底物。伴随的环孢菌素，一种P-糖蛋白和OATP的抑制剂，显着增加了利福昔明的全身暴露。

环孢菌素

环孢素联合管理，随着XIFAXAN导致了83倍和利福昔明平均C最大值和AUC∞在健康受试者中124倍的增加。这种全身暴露增加的临床意义尚不清楚[见警告和注意事项（ 5.4 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用西法沙坦的数据可告知任何与药物相关的风险。在器官发育过程中向妊娠大鼠和家兔服用利福昔明后，在动物生殖研究中观察到致畸作用，剂量分别为建议的人类每天600 mg至1650 mg的剂量的约0.9至5倍和0.7至33倍。在兔子中，观察到眼，口腔和颌面部，心脏和腰椎畸形。在大鼠和兔子中均观察到眼畸形，其剂量导致孕产妇体重增加减少[参见数据] 。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

数据

动物资料

利福昔明在大鼠中的致畸作用为150至300 mg / kg（约为TD推荐剂量[每天600毫克]的2.5至5倍，是HE推荐剂量[每天1100毫克]的1.3至2.6倍，大约是针对IBS-D的推荐剂量（每天1650 mg）的0.9到1.8倍（根据身体表面积进行调整）。利福昔明对家兔的致畸作用为62.5至1000 mg / kg（约为TD推荐剂量[每天600 mg]的2至33倍，而HE推荐剂量[每天1100 mg]的约1.1至18倍，大约是IBS-D建议剂量的每日剂量的0.7至12倍（每天1650 mg）（根据身体表面积调整）。这些影响包括c裂，吞咽困难，下颌缩短，出血，眼睛部分张开，小眼睛，短颈棘，骨化不完全和胸腰椎增加。

在大鼠中进行的产前和产后发育研究表明，口服利福昔明每日最高300 mg / kg（约为TD推荐剂量[每天600 mg]的5倍）对出生前和产后发育没有任何不利影响的证据，并且大约HE推荐剂量的2.6倍[每天1100毫克]，IBS-D建议剂量的16倍[每天1650毫克]大约是身体表面积的1.8倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在利福昔明，利福昔明对母乳喂养婴儿的影响或利福昔明对产奶量的影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Xifaxan的临床需求以及Xifaxan或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未在年龄小于12岁的TD儿科患者或年龄小于18岁的HE和IBS-D的患者中建立西法沙坦的安全性和有效性。

老人用

喜发仙治疗HE的患者总数中，19％的患者年龄在65岁及以上，2％的患者在75岁及以上。在IBS-D的临床研究中，11％的患者年龄在65岁以上，而2％的患者年龄在75岁以上。这些适应症与年轻受试者之间在安全性或有效性方面均未观察到总体差异。使用Xifaxan进行TD的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

尚未研究利福昔明在肾功能受损患者中的药代动力学。

肝功能不全

以下的XIFAXAN 550毫克每日给药两次，以肝性脑病患者的病史，所述全身性暴露（即，AUCτ）利福昔明的为约10-，14-，和21倍的那些患者更高轻度（Child-Pugh分级与健康志愿者相比，分别为A级），中度（Child-Pugh B级）和重度（Child-Pugh C级）肝损害。由于利福昔明可能局部起作用，因此不建议调整剂量。但是，对严重肝功能不全的患者服用西法沙坦时应谨慎[见警告和注意事项（ 5.4 ），临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14.2 ）] 。

过量

没有关于使用西法沙坦治疗过量的具体信息。在临床研究中，剂量高于建议剂量（TD每天大于600毫克，HE每天大于1100毫克，IBS-D每天大于1650毫克），接受剂量的受试者的不良反应相似高于推荐剂量和安慰剂。如果剂量过大，请停止西法沙坦，对症治疗，并根据需要采取支持措施。

Xifaxan说明

Xifaxan片剂含有利福昔明，一种非利福平半合成的非系统性抗生素，衍生自利福霉素SV。利福昔明是利福平的结构类似物。利福昔明的化学名称为（2 S ，16 Z ，18 E ，20 S ，21 S ，22 R ，23 R ，24 R ，25 S ，26 S ，27 S ，28 E ）-5,6,21， 23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-（环氧戊基-[1,11,13]三亚氨基）苯并呋喃[4,5- e]吡啶并[1,2-á]-苯并咪唑-1,15（2 H ）-二酮，25-乙酸盐。经验式为C 43 H 51 N 3 O 11 ，其分子量为785.9。化学结构如下：

口服的Xifaxan片剂被薄膜包衣，并包含200 mg或550 mg rifaximin。

非活性成分：

每200毫克片剂含有胶体二氧化硅，乙二胺四乙酸二钠，棕榈硬脂酸甘油酯，羟丙甲纤维素，微晶纤维素，丙二醇，氧化铁红，羟乙酸淀粉钠，滑石粉和二氧化钛。

每片550毫克的片剂含有胶体二氧化硅，棕榈硬脂酸甘油酯，微晶纤维素，聚乙二醇/宏醇，聚乙烯醇，氧化铁红，羟乙酸淀粉钠，滑石粉和二氧化钛。

Xifaxan-临床药理学

作用机理

利福昔明是一种抗菌药物[参见临床药理学（ 12.4 ）]。

药代动力学

吸收性

在健康受试者中，单次服用和多次服用550毫克西发仙后，达到利福昔明血浆峰值浓度的平均时间约为一个小时，平均C max范围为2.4至4 ng / mL。

旅行者腹泻

在为期三天的疗程的第1天和第3天，对13名接受志贺菌病攻击的受试者评估了Xifaxan（200毫克，每日3次）的全身吸收。利福昔明的血浆浓度和暴露水平低且变化多端。重复给药3天（9剂）后，无利福昔明蓄积的迹象。连续3和9剂后第1天的血浆利福昔明峰值浓度在第1天为0.81至3.4 ng / mL，第3天为0.68至2.26 ng / mL。类似地，第0天的AUC最后估计值为6.95±5.15 ng•h / mL第3天分别为1和7.83±4.94 ng•h / mL。由于口服后全身暴露量有限，西法沙生不适合治疗全身细菌感染[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

肝性脑病

利福昔明平均暴露（AUCτ）患者HE的历史为约12倍，在健康受试者中观察到的高。在有HE史的患者中，Child-Pugh C类肝功能不全患者的平均AUC比Child-Pugh A类肝功能不全患者高2倍[见警告和注意事项（ 5.4 ）和在特定人群中的使用（ 8.7 ）]。

肠易激综合症腹泻

每天3次，每天550 mg西法沙坦治疗肠易激惹性腹泻综合征（IBS-D）患者，共14天，中值T max为1小时，平均C max和AUC通常与健康受试者相当。在多次给药后，IBS-D患者的AUC tau比第1天高1.65倍（表2）。

健康受试者的食物效应

在健康受试者中服用西法沙fa之前30分钟进食高脂膳食，使平均血药浓度峰值时间从0.75延迟到1.5小时，并使利福昔明的全身暴露（AUC）增加2倍，但对C max的影响不明显。

分配

利福昔明与人血浆蛋白适度结合。在体内，使用Xifaxan时，健康受试者的平均蛋白质结合率为67.5％，肝功能不全患者的平均蛋白质结合率为62％。

消除

在健康受试者中，利福昔明在稳态下的平均半衰期为5.6小时，而IBS-D患者为6小时。

代谢：

在体外研究中，rifaximin主要由CYP3A4代谢。利福昔明占血浆放射性的18％，表明吸收的利福昔明经历了广泛的代谢。

排泄：

在一项质量平衡研究中，向健康志愿者口服400 mg 14 C-利福昔明后，总回收率达到96.94％，其中粪便中回收的放射性96.62％主要是未改变的药物，尿液中回收了0.32％代谢产物，其中0.03％为未改变的药物。

另一项研究提示了利福昔明的胆汁排泄，其中在胃肠道黏膜完整的患者进行胆囊切除术后胆汁中检测到了利福昔明。

特定人群

肝功能不全

与健康受试者相比，肝功能不全患者的利福昔明的全身暴露明显升高。

每天两次给予西法沙坦550 mg后，评估了利福昔明在有HE病史的患者中的药代动力学。药代动力学参数分别具有高可变性和利福昔明平均暴露（AUCτ）患者HE的历史相关联物更高相比，那些在健康受试者。与健康受试者相比，Child-Pugh A，B和C级Child-Pugh肝功能不全患者的平均AUCτ分别高10倍，14倍和21倍（表3）。

肾功能不全

尚未研究利福昔明在肾功能受损患者中的药代动力学。

药物相互作用研究

其他药物对利福昔明的作用

一项体外研究表明，rifaximin是CYP3A4的底物。

体外利福昔明是P-糖蛋白，OATP1A2，OATP1B1和OATP1B3的底物。利福昔明不是OATP2B1的底物。

环孢菌素

在体外，在存在P-糖蛋白抑制剂维拉帕米的情况下，利福昔明的流出比降低了50％以上。在一项临床药物相互作用研究中，利福昔明的平均C max增加了83倍，从0.48 ng / mL增至40.0 ng / mL。平均AUC∞增加124倍，从2.54到314纳克●H /毫升以下的XIFAXAN 550毫克的单一剂量的与单个600毫克剂量的环孢菌素，P-糖蛋白的抑制剂联合给药[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

环孢霉素也是OATP，乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的抑制剂和CYP3A4的弱抑制剂。环孢菌素对每种转运蛋白的抑制作用与利福昔明暴露增加的相对贡献尚不清楚。

利福昔明对其他药物的作用

在体外药物相互作用研究中，对于CYP亚型1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6和2E1，利福昔明的IC 50值> 50微摩尔（〜60 mcg）。利福昔明对CYP3A4的体外IC 50值为25微摩尔。根据体外研究，未预期通过利福昔明抑制1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4产生临床上显着的药物相互作用。

在体外研究中观察到利福昔明对P-糖蛋白转运的抑制作用。体内未评估利福昔明对P-gp转运蛋白的作用。

在体外研究中，3微摩尔的利福昔明抑制OATP1B1通过OATP1B1吸收雌二醇葡糖醛酸苷和OATP1B3通过OATP1B3吸收70％，而OATP1A2抑制硫酸雌酮的摄取则抑制40％。利福昔明在临床相关浓度下对这些转运蛋白的抑制潜力尚不清楚。

咪达唑仑

在体外研究中，利福昔明显示以0.2微摩尔浓度诱导CYP3A4。在健康受试者的两项临床药物相互作用研究中，当利福昔明以200 mg和550 mg的剂量每天3次，每天7次给药7天时，未观察到以咪达唑仑为底物的CYP3A4酶的显着诱导。

在健康受试者中，评估了每8小时口服3天和7天的200 mg Xifaxan对单剂量2 mg静脉使用咪达唑仑或6 mg口服咪达唑仑的药代动力学的影响。单独使用咪达唑仑或与西法沙生合用时，在静脉内或口服咪达唑仑或其主要代谢产物1'-羟基咪达唑仑的全身暴露或消除方面，未观察到显着差异。因此，对于一天200次，每天3次的给药方案，未显示出Xifaxan对肠道或肝脏CYP3A4活性有显着影响。

在健康受试者中，每天3次，每天7次和14天，每天3次服用550毫克的西法沙坦口服后，每次口服2 mg咪达唑仑时，与使用咪达唑仑相比，咪达唑仑的平均AUC分别降低了3.8％和8.8％。单独。在使用咪达唑仑之前7-14天服用Xifaxan时，咪达唑仑的平均C max降低4％至5％。这种相互作用的程度被认为在临床上没有意义。

含炔雌醇和诺孕酯的口服避孕药

口服避孕药研究采用开放式交叉设计对28位健康女性受试者进行了研究，以确定每天3次，每天3次口服200mg西法沙坦是否连续3天（旅行者腹泻的给药方案）是否改变了单剂量安非他命的药代动力学。口服避孕药含0.07毫克炔雌醇和0.5毫克孕孕激素。结果表明，单发乙炔雌二醇和诺孕酯的药代动力学没有改变。

在39名健康女性受试者中进行了一项开放性口服避孕药研究，以确定每天7次每天口服550毫克Xifaxan口服，是否改变了单剂量含有0.025 mg乙炔雌二醇（EE）的口服避孕药的药代动力学。 0.25 mg孕激素（NGM）。西法沙坦治疗7天后，EE和NGM的平均C max分别比单独口服避孕药低25％和13％。 NGM活性代谢产物的平均AUC值降低了7％至约11％，而在利福昔明的存在下，EE的AUC并未改变。在利福昔明存在下，C max和AUC降低的临床相关性尚不清楚。

微生物学

作用机理

利福昔明是利福平的半合成衍生物，其作用是与细菌DNA依赖性RNA聚合酶的β亚基结合，从而阻止转录步骤之一。这导致细菌蛋白质合成的抑制，因此抑制细菌的生长。

耐药性和交叉耐药性

对利福昔明的抗药性主要是由rpoB基因突变引起的。这改变了DNA依赖性RNA聚合酶上的结合位点，并降低了利福昔明的结合亲和力，从而降低了功效。尚未观察到利福昔明与其他类型的抗菌剂之间的交叉耐药性。

抗菌活性

如适应症和用法（ 1.1 ）部分所述，利福昔明在体外和传染性腹泻的临床研究中均显示对下列病原体具有活性：

大肠杆菌（产肠毒素和肠聚合菌）。

药敏试验

根据临床和实验室标准协会（CLSI）进行了体外药敏试验。 1,2,3然而，药敏测试与临床结果之间的相关性尚未确定。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在心脏恶性神经鞘瘤，男性的Crl均显著增加：CD®（SD），每日接受利福昔明通过口服强饲两年在150〜250毫克/千克大鼠（剂量相当于2.4至4倍的200毫克的推荐剂量TD每天3次，相当于HE每日两次550 mg推荐剂量的1.3到2.2倍（根据相对身体表面积比较）。以150至2000 mg / kg每天口服利福昔明持续26周的Tg.rasH2小鼠的肿瘤没有增加（相当于TD每日推荐剂量的1.2至16倍，相当于推荐每日剂量的0.7至9倍HE的每日剂量（根据相对身体表面积的比较）。

利福昔明在细菌反向突变测定，染色体畸变测定，大鼠骨髓微核测定，大鼠肝细胞计划外DNA合成测定或CHO / HGPRT突变测定中没有遗传毒性。服用rifaximin最高300 mg / kg的剂量（每天TD的临床剂量600毫克的5倍，和1100 mg / kg的临床剂量的2.6倍）对雄性或雌性大鼠的生育力没有影响。 HE的一天，并根据身体表面积进行调整）。

临床研究

旅行者腹泻

在两项针对旅行者腹泻的成年受试者的随机，多中心，双盲，安慰剂对照研究中，评估了每天200次，连续3天，每天3次口服Xifaxan的疗效。在墨西哥，危地马拉和肯尼亚的临床场所进行了一项研究（研究1）。另一项研究是在墨西哥，危地马拉，秘鲁和印度进行的（研究2）。在治疗前和治疗结束后1至3天收集粪便标本，以鉴定肠道病原体。两项研究中的主要病原体均为大肠杆菌。

通过恢复正常，形成的粪便和症状缓解的时间评估西法沙坦的临床疗效。主要功效终点是上次未形成大便的时间（TLUS），定义为上次未形成大便的时间，然后宣布临床治愈。表4显示了研究1的中位数TLUS和达到治疗意图（ITT）人群的临床治愈率的患者。西法沙坦治疗组的腹泻持续时间明显短于安慰剂组。与安慰剂组相比，使用西法沙坦治疗的患者被归类为临床治愈方法。

表1列出了基线时具有任何病原体的患者和基线时具有大肠杆菌的患者亚组的研究1的微生物根除率（定义为治疗72小时后粪便培养物中没有基线病原体）。大肠埃希氏菌是唯一具有足够数量以允许在治疗组之间进行比较的病原体。

尽管Xifaxan具有与安慰剂相似的微生物活性，但与安慰剂相比，它显示出腹泻持续时间的临床显着减少和更高的临床治愈率。因此，应根据对治疗的临床反应而非微生物反应来管理患者。

研究2的结果支持研究1的结果。此外，该研究提供的证据表明，在基线时用Xifaxan治疗并发烧和/或有便血的受试者的TLUS延长。这些受试者的临床治愈率低于基线时没有发热或便血的受试者。大便发烧和/或带血（痢疾样腹泻综合征）的许多患者在基线大便中均具有侵入性病原体，主要是空肠弯曲菌。

Also in this study, the majority of the subjects treated with Xifaxan who had Campylobacter jejuni isolated as a sole pathogen at baseline failed treatment and the resulting clinical cure rate for these patients was 23.5% (4/17). In addition to not being different from placebo, the microbiologic eradication rates for subjects with Campylobacter jejuni isolated at baseline were much lower than the eradication rates seen for Escherichia coli .

In an unrelated open-label, pharmacokinetic study of oral Xifaxan 200 mg taken every 8 hours for 3 days, 15 adult subjects were challenged with Shigella flexneri 2a, of whom 13 developed diarrhea or dysentery and were treated with Xifaxan. Although this open-label challenge trial was not adequate to assess the effectiveness of Xifaxan in the treatment of shigellosis, the following observations were noted: eight subjects received rescue treatment with ciprofloxacin either because of lack of response to Xifaxan treatment within 24 hours (2), or because they developed severe dysentery (5), or because of recurrence of Shigella flexneri in the stool (1); five of the 13 subjects received ciprofloxacin although they did not have evidence of severe disease or relapse.

Hepatic Encephalopathy

The efficacy of Xifaxan 550 mg taken orally two times a day was evaluated in a randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-center 6-month trial of adult subjects from the US, Canada and Russia who were defined as being in remission (Conn score of 0 or 1) from hepatic encephalopathy (HE). Eligible subjects had ≥2 episodes of HE associated with chronic liver disease in the previous 6 months.

A total of 299 subjects were randomized to receive either Xifaxan (n=140) or placebo (n=159) in this study. Patients had a mean age of 56 years (range, 21-82 years), 81% <65 years of age, 61% were male and 86% White. At baseline, 67% of patients had a Conn score of 0 and 68% had an asterixis grade of 0. Patients had MELD scores of either < 10 (27%) or 11 to 18 (64%) at baseline. No patients were enrolled with a MELD score of >25. Nine percent of the patients were Child-Pugh Class C. Lactulose was concomitantly used by 91% of the patients in each treatment arm of the study. Per the study protocol, patients were withdrawn from the study after experiencing a breakthrough HE episode. Other reasons for early study discontinuation included: adverse reactions (Xifaxan 6%; placebo 4%), patient request to withdraw (Xifaxan 4%; placebo 6%) and other (Xifaxan 7%; placebo 5%).

The primary endpoint was the time to first breakthrough overt HE episode. A breakthrough overt HE episode was defined as a marked deterioration in neurological function and an increase of Conn score to Grade ≥2. In patients with a baseline Conn score of 0, a breakthrough overt HE episode was defined as an increase in Conn score of 1 and asterixis grade of 1.

Breakthrough overt HE episodes were experienced by 31 of 140 subjects (22%) in the Xifaxan group and by 73 of 159 subjects (46%) in the placebo group during the 6-month treatment period. Comparison of Kaplan-Meier estimates of event-free curves showed Xifaxan significantly reduced the risk of HE breakthrough by 58% during the 6-month treatment period. Presented below in Figure 1 is the Kaplan-Meier event-free curve for all subjects (n=299) in the study.

Figure 1: Kaplan-Meier Event-Free Curves1 in HE Study (Time to First Breakthrough-HE Episode up to 6 Months of Treatment, Day 170) (ITT Population)

Note: Open diamonds and open triangles represent censored subjects.

1 Event-free refers to non-occurrence of breakthrough HE.

When the results were evaluated by the following demographic and baseline characteristics, the treatment effec