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西多XR
什么是Xigduo XR？
西格多XR缓释片包含达格列净和二甲双胍的组合。达格列净和二甲双胍是口服糖尿病药物，有助于控制血糖水平。 Dapagliflozin的工作原理是帮助肾脏从血液中清除葡萄糖。二甲双胍可降低肝脏中的葡萄糖生成，并导致您的肠吸收更少的葡萄糖。
Xigduo XR与饮食和运动一起使用可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。
Xigduo XR不适用于治疗1型糖尿病。
Xigduo XR还用于降低患有心脏病的2型糖尿病成年人的心脏衰竭而需要住院的风险。
重要信息
如果您患有严重的肾脏疾病或糖尿病性酮症酸中毒，则不应使用Xigduo XR（请致电医生进行治疗）。
如果需要使用注射到静脉中的染料进行任何类型的X射线或CT扫描，则可能需要暂时停止服用Xigduo XR。
您可能会发展乳酸性酸中毒，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您有异常的肌肉疼痛，呼吸困难，胃痛，头晕，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦，请致电医生或获得紧急医疗帮助。
在极少数情况下，这种药物会引起阴茎或阴道严重感染。如果您有生殖器或直肠区域的灼热，瘙痒，异味，分泌物，疼痛，压痛，发红或肿胀，发烧或感觉不适，请立即寻求医疗帮助。
在服药之前
如果您对dapagliflozin（Farxiga）或metformin过敏，或者如果您有以下情况，则不应使用Xigduo XR：
严重肾脏疾病（或正在透析）；要么
代谢性酸中毒或糖尿病性酮症酸中毒（请致电医生进行治疗）。
为确保Xigduo XR对您安全，请告知您的医生是否曾经：
肝脏或肾脏疾病；
低血压;
膀胱感染或排尿问题；
心脏问题，血压低；
胰腺问题，包括手术；要么
如果您低盐饮食。
您可能会发展乳酸性酸中毒，这是血液中乳酸的危险堆积。如果您患有其他疾病，严重感染，慢性酒精中毒或65岁以上，则更有可能发生这种情况。向您的医生询问您的风险。
如果您怀孕，请按照医生的指示使用Xigduo XR 。怀孕期间血糖控制非常重要，每个孕期您的剂量需求可能会有所不同。
如果您怀孕，请立即告诉您的医生。在妊娠的中期或中期，您不应使用达格列净和二甲双胍。
二甲双胍可能会刺激绝经前妇女的排卵，并可能增加意外怀孕的风险。与您的医生谈谈您的风险。
使用Xigduo XR时请勿母乳喂养。
Xigduo XR不允许18岁以下的任何人使用。
我应该如何服用Xigduo XR？
完全按照医生的处方服用Xigduo XR缓释片。遵循处方标签上的所有说明，并阅读所有用药指南或说明表。您的医生可能偶尔会改变您的剂量。
在您开始服用Xigduo XR之前，您的医生可能会进行肾脏功能检查。
随食物一起服用，以防止胃部不适。
吞下整个平板电脑。请勿挤压，咀嚼或弄碎延长释放的平板电脑。
您的血糖可能很低（低血糖） ，感到非常饥饿，头晕，易怒，困惑，焦虑或摇晃。要快速治疗低血糖症，请吃或喝速效糖（果汁，硬糖，饼干，葡萄干或非食用苏打水）。
如果您患有严重的低血糖症，医生可能会开出胰高血糖素注射剂。确保您的家人或密友知道在紧急情况下如何给您注射。
还要注意高血糖（高血糖）的征兆，例如口渴或排尿增加。
血糖水平可能会因压力，疾病，手术，运动，饮酒或不进餐而受到影响。在更改剂量或用药时间表之前，请先咨询医生。
如果您持续呕吐或腹泻，或者出汗比平时更多，请致电医生。服用这种药物很容易脱水，这可能导致血压严重降低或电解质严重失衡。
如果您需要手术或医学检查，请告诉任何治疗您的医生您正在使用Xigduo XR。
该药物只是治疗计划的一部分，该计划还可能包括饮食，运动，体重控制，血糖测试和特殊医疗护理。请严格按照医生的指示进行操作。
您的医生在服用Xigduo XR时可能会额外服用维生素B12。仅服用医生处方的维生素B12。
存放在室温下，远离湿气和热源。
西格多XR剂量信息
西格多XR治疗2型糖尿病的成人剂量：
根据当前治疗方案个性化剂量：
维持剂量：每天口服一次；根据有效性和耐受性逐步滴定
最大剂量：达格列净10 mg-二甲双胍2000 mg /日
评论：
-晚上服用二甲双胍XR的患者应在开始服用此药之前跳过最后一剂；每天早上一次与食物一起服用这种药物。
-当与胰岛素或胰岛素促分泌素合用时，可考虑使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌素以降低低血糖的风险。
用途：两种西格多XR均适合治疗时，可作为饮食和运动的辅助手段来改善2型糖尿病成年人的血糖控制。
如果我错过剂量怎么办？
请尽快服药（与食物一起服用），但如果快到下一次服药的时间了，请跳过漏服的剂量。不要一次服用两剂。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。您的血糖可能严重低下（极度虚弱，恶心，震颤，出汗，精神错乱，说话困难，心跳加快或癫痫发作）。
服用Xigduo XR时应避免什么？
避免喝酒。它可以降低血糖，并可能增加乳酸性酸中毒的风险。
避免从坐着或躺着的姿势站起来太快，否则您可能会感到头晕。
西多多XR副作用
如果您对Xigduo XR有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有生殖器感染（阴茎或阴道）的征兆，请立即就医：生殖器或直肠区域灼热，发痒，有异味，分泌物，疼痛，压痛，发红或肿胀，发烧，不适。这些症状可能会迅速恶化。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
排尿很少或没有;
膀胱感染的迹象-小便时疼痛或烧灼，排尿增加，尿液中的血液，发烧，骨盆或背部疼痛；
脱水症状-头晕，虚弱，头晕（就像您可能晕倒一样）；
酮症酸中毒（血液中酸过多） -恶心，呕吐，胃痛，精神错乱，异常嗜睡或呼吸困难；要么
乳酸性酸中毒-异常的肌肉疼痛，呼吸困难，胃痛，呕吐，心律不齐，头晕，感到寒冷或感到非常虚弱或疲倦
老年人中更可能发生副作用。
常见的Xigduo XR副作用可能包括：
生殖器感染；
头痛;
恶心，呕吐，腹泻；要么
流鼻涕或鼻塞，喉咙痛。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响西多多XR？
告诉您的医生您所有其他药物的信息，尤其是：
地高辛（洋地黄，Lanoxin）;
利福平
苯妥英
利尿剂或“水丸”；
胰岛素或其他口服糖尿病药物；要么
NSAIDs（非甾体类抗炎药） -阿司匹林，布洛芬（Advil，Motrin），萘普生（Aleve），塞来昔布，双氯芬酸，消炎痛，美洛昔康等。
此列表不完整。其他药物可能与dapagliflozin和metformin相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。此处未列出所有可能的药物相互作用。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：4.01。
注意：本文档包含有关dapagliflozin / metformin的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Xigduo XR。
综上所述
西多多XR的常见副作用包括：乳酸性酸中毒。其他副作用包括：膀胱炎，肾盂肾炎，泌尿道感染，外阴阴道念珠菌病，细菌性阴道病，生殖器念珠菌病，泌尿生殖道感染，鼻咽炎，前列腺炎，尿道炎，阴道感染，外阴炎，外阴阴道炎，恶心和呕吐。有关不良影响的完整列表，请参见下文。
对于消费者
适用于dapagliflozin / metformin：口服片剂延长释放
警告
口服途径（平板电脑，扩展版）
上市后监测期间已报告致命的二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。发病通常是微妙的，并且仅伴有非特异性症状（例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡，腹痛）。危险因素包括同时使用碳酸酐酶抑制剂（例如托吡酯），65岁或更高年龄，手术和其他程序，放射线检查，对比剂，低氧状态，过量饮酒或肝功能不全。如果怀疑，请停止使用并开始血液透析和一般支持措施。
需要立即就医的副作用
达格列净/二甲双胍及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用达格列净/二甲双胍时，如果出现以下任何副作用，请立即与医生联系：
比较普遍;普遍上
- 膀胱疼痛
- 血尿或浑浊
- 白带颜色，数量或气味的变化
- 排尿困难，灼热或疼痛
- 尿频
- 下背部或侧面疼痛
罕见
- 食欲下降
- 腹泻
- 快速，浅呼吸
- 总体感觉不适
- 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀
- 肌肉疼痛或抽筋
- 恶心
- 嗜睡
- 胃部不适
- 异常疲倦或虚弱
发病率未知
- 焦虑
- 模糊的视野
- 发冷
- 黏土色凳子
- 冷汗
- 混乱
- 凉爽，白皙的皮肤
- 黑尿
- 萧条
- 头晕
- 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
- 快速的心跳
- 发热
- 头痛
- 荨麻疹，瘙痒或皮疹
- 嘶哑
- 饥饿加剧
- 刺激
- 关节疼痛，僵硬或肿胀
- 食欲不振
- 意识丧失
- 噩梦
- 肛门和生殖器之间区域的疼痛，压痛，发红或肿胀
- 皮肤发红
- 癫痫发作
- 颤抖
- 言语不清
- 出汗
- 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
- 胸闷
- 吞咽困难
- 难闻的呼吸异味
- 吐血
- 眼睛或皮肤发黄
不需要立即就医的副作用
达格列净/二甲双胍可能会发生一些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 肌肉疼痛
- 咽喉痛
- 鼻塞或流鼻涕
不常见
- 背疼
- 身体疼痛或疼痛
- 排便困难
- 脖子上的腺体肿胀
- 声音变化
对于医疗保健专业人员
适用于dapagliflozin / metformin：口服片剂延长释放
一般
该联合用药报告的最常见不良反应包括女性生殖器霉菌感染，鼻咽炎，尿路感染，腹泻和头痛。 [参考]
新陈代谢
当将这种药物添加到磺酰脲或胰岛素中时，低血糖症的报道更为频繁（最高43％）。在dapagliflozin单药治疗试验中未报告低血糖，在二甲双胍或二肽基肽酶4抑制剂的附加试验中很少报道。
在2013年3月至2014年6月6日期间，美国食品和药物管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中已识别出20例酸中毒报告。所有患者均需要急诊室治疗或住院。这些病例不是典型的酮症酸中毒或糖尿病性酮症酸中毒（DKA），因为它们发生在2型糖尿病患者中，并且血糖水平仅略有升高。被确定为可能导致酸中毒的一些因素包括重大疾病，食物和液体摄入减少以及胰岛素剂量减少。 [参考]
达格列净-二甲双胍：
非常常见（10％或更高）：低血糖症（与磺酰脲或胰岛素一起使用时）
达格列净：
常见（1％至10％）：高磷血症，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高
罕见（0.1％至1％）：体重减轻，口渴
上市后报告：酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，酮症酸中毒或酮症
二甲双胍：
非常罕见（少于0.01％）：乳酸性酸中毒，维生素B12缺乏[参考]
胃肠道
达格列净-二甲双胍：
常见（1％至10％）：腹泻，恶心，便秘
达格列净：
罕见（0.1％至1％）：便秘，口干
二甲双胍：
非常常见（10％或更多）：胃肠道症状，例如恶心，呕吐，腹泻，腹痛和食欲不振，最常见于开始时[参考]
心血管的
罕见（0.1％至1％）：与血管内容量减少相关的不良反应（脱水，血容量不足，体位性低血压或低血压） [参考]
呼吸道
常见（1％至10％）：鼻咽炎，咳嗽，咽炎[Ref]
皮肤科
达格列净：
上市后报告：皮疹
二甲双胍：
非常罕见（少于0.01％）：荨麻疹，红斑，瘙痒[参考]
内分泌
在基线PTH浓度较高的受试者中，观察到血清甲状旁腺激素（PTH）水平略有升高，而升高幅度更大。肾功能正常或轻度受损的患者的骨矿物质密度在2年内未显示骨丢失。 [参考]
达格列净：
未报告频率：血清甲状旁腺激素水平略有升高[参考]
肿瘤的
在临床试验中，接受达格列净治疗的6045名患者中有10名（0.17％）报告了新诊断的膀胱癌，而接受安慰剂或比较剂的3512名患者中有1名（0.3％）。在排除诊断时接触研究药物少于1年的患者后，没有与安慰剂有关的病例，有4例与这种药物有关的病例。由于病例数少，需要进一步研究。 [参考]
达格列净：
罕见（0.1％至1％）：膀胱癌[Ref]
泌尿生殖
达格列净治疗普遍报道了生殖器真菌感染。在dapagliflozin临床试验中，有0.2％的患者因生殖器感染而中断治疗。女性感染的发生率要高于男性，而且有生殖器真菌感染史的患者比没有感染史的患者更容易感染。
自SGLT2抑制剂获批以来的5年（2013年至2018年），已报告了12例Fournier坏疽。男性和女性的报告几乎相等（男性= 7；女性= 5），年龄在38至78岁之间，开始使用SGLT2抑制剂后的平均发病时间为9.2个月（7天至25个月不等）。报告中包括除ertugliflozin以外的所有SGLT2抑制剂药物。 Ertugliflozin是最近被批准的药物，预计具有相同的风险，但患者使用不足以评估风险。所有患者均入院，均需要手术，均需要手术清创，5例需要进行1次以上手术，1例需要植皮。糖尿病酮症酸中毒，急性肾损伤和败血性休克并发4例，导致住院时间延长，死亡1例。在普通人群中，每年100,000例男性中约有1.6例发生Fournier坏疽，其中50至79岁的男性发病率最高。由于糖尿病是傅尼叶坏疽的危险因素，因此对过去34年的FAERS数据库进行了回顾，仅发现6例（所有男性，中位年龄57岁）患有其他几种抗糖尿病药物。 SGLT2抑制剂的发现似乎在较短的时间内显示出一种关联，涉及男性和女性。 [参考]
常见（1％至10％）：女性生殖器真菌感染（包括外阴阴道真菌感染，阴道感染，生殖器感染，外阴阴道炎，真菌生殖器感染，外阴阴道念珠菌病，外阴脓肿，生殖器念珠菌病和细菌性阴道炎）（包括尿路感染）尿路感染性膀胱炎，肾盂肾炎，尿道炎和前列腺炎），男性生殖器霉菌感染（包括龟头炎，真菌生殖器感染，念珠菌龟头炎，生殖器念珠菌病，龟头皮炎，龟头皮炎感染，生殖器感染，尿道炎，尿痛）
罕见（0.1％至1％）：外阴瘙痒
上市后报告：Fournier的坏疽，尿毒症，肾盂肾炎[参考]
血液学
达格列净：
常见（1％至10）：血细胞比容增加
二甲双胍：
非常罕见（少于0.01％）：维生素B12血清水平降低[参考]
肝的
二甲双胍：
非常罕见（少于0.01％）：肝功能异常，肝功能检查异常，肝炎
上市后报告：胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤[参考]
过敏症
达格列净：
稀有（小于0.1％）：严重的过敏反应，严重的皮肤反应和血管性水肿[参考]
肌肉骨骼
常见（1％至10％）：背痛[Ref]
神经系统
达格列净-二甲双胍：
常见（1％至10％）：头痛，头晕
二甲双胍：
常见（1％至10％）：口味干扰[参考]
肾的
据报道，在上市后的期间使用达格列净治疗急性肾损伤的病例。有些病例需要住院和透析；一些报道是针对小于65岁的患者。 [参考]
达格列净：
罕见（0.1％至1％）：血清肌酐升高，血尿素升高
未报告频率：eGFR下降
上市后报告：急性肾损伤和肾功能受损[参考]
免疫学的
常见（1％至10）：流感[参考]
参考文献
1. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00
2. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00
3.“产品信息。Xigduo XR（dapagliflozin-metFORMIN）。”阿斯特拉-塞内卡制药公司，威明顿，DE。
4. FDA。美国食品和药物管理局“ FDA：SGLT2抑制剂：药物安全通讯-FDA警告药物可能导致血液中酸性物质过多的严重状况。网址：http：//www.fda.gov/safety/medwatch/安全信息/人类医疗产品安全警告/ ucm44699”（2015年5月15日）：
5. FDA“ FDA警告SGLT2糖尿病抑制剂在生殖器区域发生严重感染的罕见情况。可从以下网址获得：URL：https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM618466.pdf。” （[2018年8月29日]）：
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
肾功能不全的患者
XIGDUO XR在患者的估计的肾小球滤过率（eGFR）低于30毫升/分钟/1.73米2 [见禁忌（4），警告和注意事项（5.1，5.4），并使用特殊人群中（8.6）]禁忌。
不需要为XIGDUO XR调整剂量的患者的EGFR大于或等于45毫升/分钟/ 1.73m m 2以下。
在患者中不推荐使用低于45毫升/分钟/ 1.73m m 2的表皮生长因子受体XIGDUO XR。
停止碘化造影剂成像程序
有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者，在进行碘造影成像程序时或之前应停止使用XIGDUO XR；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动XIGDUO XR [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
•二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例导致死亡，体温过低，低血压和耐药性心律失常。二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的发作通常很轻微，仅伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡和腹痛。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中乳酸水平升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象），乳酸/丙酮酸比增加；和二甲双胍血浆水平通常> 5 mcg / mL [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
•二甲双胍相关性乳酸性酸中毒的危险因素包括肾功能不全，某些药物（例如碳酸酐酶抑制剂，如托吡酯）的同时使用，年龄在65岁以上，进行了对比，手术和其他程序的放射学检查，低氧状态（例如，急性充血性心力衰竭），过量饮酒和肝功能不全。
•在完整的处方信息中提供了降低这些高危人群中与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险和进行管理的步骤[请参阅剂量和给药方法（2.2） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1） ，药物相互作用（7） ，以及在特定人群中的使用（ 8.6，8.7 ）] 。
•如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，请立即停止使用Xigduo XR，并在医院中采取一般的支持措施。建议立即进行血液透析[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
Xigduo XR的适应症和用法
Xigduo XR可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。
Dapagliflozin可以降低患有2型糖尿病和已确定的心血管疾病（CVD）或多种心血管（CV）危险因素的成年人因心力衰竭住院的风险。
使用限制
不建议将Xigduo XR用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
Xigduo XR剂量和用法
启动Xigduo XR之前
- •
- 发起Xigduo XR疗法和之后定期[见警告和注意事项（前评估肾功能5.1 ， 5.4 ）]。
- •
- 患者血容量不足，前Xigduo XR的起始更正此条件[见警告和注意事项（5.2）在特殊人群中使用和（ 8.5 ， 8.6 ）]。
推荐剂量
- •
- 就拿Xigduo XR每日一次，早晨与食物。
- •
- 燕子Xigduo XR片剂整体，不要挤压，切割或咀嚼。有时，西多多XR的非活性成分会以柔软的，水合的团块形式出现在粪便中，这类似于原始的片剂。
- •
- 个性根据患者当前的方案Xigduo XR的起始剂量。
- •
- 为了改善血糖控制的患者不已经服用达格列净，为达格列净推荐的起始剂量为5毫克，每日一次。
- •
- 为了减少住院治疗心脏衰竭的风险，为达格列净的推荐剂量为10毫克，每天一次。
- •
- 对于需要的剂量5毫克达格列和2000mg盐酸二甲双胍缓释，2.5毫克达格列净/ 1000毫克盐酸二甲双胍缓释片的使用两种的患者。
- •
- 给药可以根据有效性和耐受性，同时不超过最大推荐的10毫克达格列和2000mg盐酸二甲双胍的日剂量进行调整。
- •
- 患者服用的晚礼服下二甲双胍XR的开始Xigduo XR之前应该跳过他们最后的剂量。
肾功能不全的患者
Xigduo XR是禁忌在病人低于30毫升/分钟/ 1.73m m 2的估计的肾小球滤过率（eGFR）[参见禁忌（4） ，警告和注意事项（ 5.1 ， 5.4 ），并使用特殊人群中（8.6） ]。
eGFR大于或等于45 mL / min / 1.73 m 2的患者无需调整Xigduo XR的剂量。
eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者不建议使用Xigduo XR。
停止碘化造影剂成像程序
有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者，在碘化造影剂成像过程中或之前停止使用Xigduo XR；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启Xigduo XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
剂型和优势
西格多XR（达格列净和盐酸二甲双胍）缓释片有以下几种：
- •
- 2.5 mg / 1000 mg片剂为浅棕色至棕色，双凸，椭圆形的薄膜衣片，其一侧凹陷有“ 1074”和“ 2.5 / 1000”，反面是平的。
- •
- 5 mg / 500 mg片剂为橙色，双凸，胶囊形和薄膜衣片，其一侧凹陷有“ 1070”和“ 5/500”，而反面则是普通的。
- •
- 5 mg / 1000 mg片剂为粉红色至深粉红色，双凸，椭圆形的薄膜衣片，其一侧凹陷有“ 1071”和“ 5/1000”，反面则是纯色的。
- •
- 10 mg / 500 mg片剂为粉红色，双凸，胶囊状，薄膜衣片，一侧凹陷有“ 1072”和“ 10/500”，反面则是普通的。
- •
- 10 mg / 1000 mg片剂为黄色至深黄色，双凸，椭圆形的薄膜衣片，其一侧凹陷有“ 1073”和“ 10/1000”，反面是平的。
禁忌症
Xigduo XR禁用于以下患者：
- •
- 重度肾损伤（EGFR低于30毫升/分钟/1.73米2），终末期肾脏疾病或对透析患者[见警告和注意事项（5.1） ]。
- •
- 一个严重的超敏反应到达格列，如过敏反应或血管性水肿，或过敏盐酸二甲双胍的历史[见不良反应（6.1） ]。
- •
- 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。
警告和注意事项
乳酸性酸中毒
二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例，包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。
与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。
如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应在医院中迅速采取一般支持措施，并立即停用西格多XR。
在诊断为Xigduo XR或诊断为乳酸性酸中毒的患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率可达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。
对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止使用Xigduo XR，并将这些症状报告给医疗保健提供者。
对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：
肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。根据患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（2.1，2.3）和临床药理学（12.3） ] ：
- •
- 启动Xigduo XR之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
- •
- Xigduo XR是禁忌在病人与EGFR小于30毫升/分钟/1.73米2 [见禁忌（4） ]。
- •
- 在所有服用Xigduo XR的患者中至少每年获取一次eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。
药物相互作用： Xigduo XR与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物（例如阳离子药物） ） [参见药物相互作用（7） ] 。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。
65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（8.5） ] 。
对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者，在进行碘化造影剂检查时或之前停止Xigduo XR；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定则重新开始Xigduo XR。
手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停用Xigduo XR。
低氧状态：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的一些上市后案例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止使用Xigduo XR。
过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在服用Xigduo XR时不要过量饮酒。
肝功能不全：肝功能不全的患者已发展为二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中，应避免使用Xigduo XR。
低血压
达格列净引起血管内体积收缩。开始达格列净治疗后可能会出现症状性低血压[见不良反应（6.1） ] ，尤其是在肾功能受损的患者（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ），老年患者或使用利尿剂的患者中。
在具有上述一种或多种特征的患者中开始使用Xigduo XR之前，应评估和纠正体积状态。开始治疗后监测低血压的体征和症状。
酮症酸中毒
酮酸中毒的报告，一种严重的危及生命的疾病，需要紧急住院治疗的患者，已经接受了包括dapagliflozin在内的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的1型和2型糖尿病患者[见不良反应（6.1） ] 。据报道，服用达格列净的患者发生致命的酮症酸中毒。西格多XR不适用于1型糖尿病患者的治疗[参见适应症和用法（1） ] 。
表现为严重代谢性酸中毒的Xigduo XR治疗的患者，无论血糖水平如何，都应评估酮酸中毒，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Xigduo XR相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停止使用Xigduo XR，对患者进行评估，并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。
在许多售后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即认识到酮酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常低于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些但不是全部情况下，易引起酮症酸中毒的因素，例如胰岛素剂量减少，急性发热性疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酒精发现虐待。
在开始使用Xigduo XR之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酒精滥用。
对于接受计划手术的患者，考虑在手术前至少3天暂时停用Xigduo XR [请参见临床药理学（ 12.2，12.3 ） ] 。
考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知易患酮症酸中毒的其他临床情况下（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食）暂时停止使用Xigduo XR。重新启动Xigduo XR之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。
对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止Xigduo XR并在出现体征和症状时立即就医。
5.4急性肾损伤
Dapagliflozin会引起血管内体积收缩[请参阅警告和注意事项（5.1） ] ，并可能导致急性肾损伤。上市后已有接受达格列净治疗的患者出现急性肾损伤的报道，其中一些需要住院和透析。
达格列净治疗开始后，还可观察到血清肌酐增加和估计GFR降低。老年患者和肾功能受损的患者可能更容易受到这些变化的影响。在开始dapagliflozin之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，充血性心力衰竭和伴随用药（利尿剂，ACEI，ARB，NSAID）。考虑减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或液体流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的情况下暂时停用达格列净；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，应立即停用达格列净，并开始治疗。
在开始使用Xigduo XR之前应先评估肾功能，此后应定期进行监测。当eGFR小于45 mL / min / 1.73 m 2时，不建议使用Xigduo XR。 eXFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Xigduo XR [参见剂量和给药方法（2.3） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）以及在特定人群中使用（8.6） ] 。
尿毒症和肾盂肾炎
上市后有严重尿路感染的报告，包括尿毒症和肾盂肾炎，需要接受接受包括达格列净在内的SGLT2抑制剂的患者进行住院治疗。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时进行治疗[见不良反应（6.2） ] 。
低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用
已知胰岛素和胰岛素促泌剂（例如磺酰脲）会引起低血糖症。西格多XR与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用可能会增加发生低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，与西格多XR组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或促胰岛素促分泌剂，以降低发生低血糖症的风险[见药物相互作用（7.6） ] 。
会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）
在接受SGLT2抑制剂（包括达帕格列净）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已发现会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报告，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。男性和女性均有报道。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。
Xigduo XR治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，伴有发热或不适，应评估坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停止使用Xigduo XR，密切监测血糖水平，并为血糖控制提供适当的替代疗法。
维生素B12浓度
在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而无临床表现。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在Xigduo XR上，应每年测量血液学参数并每隔2至3年测量维生素B 12并处理任何异常情况[参见不良反应（6.1） ] 。
生殖器真菌感染
达格列净增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。
不良反应
以下和标签中其他地方描述了以下重要的不良反应：
- •
- 乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.1） ]
- •
- 低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
- •
- 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
- •
- 急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
- •
- 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
- •
- 与已知会引起低血糖的药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
- •
- 会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.7） ]
- •
- 维生素B 12浓度[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
- •
- 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
达格列净和盐酸二甲双胍预先评估的一组患者数据来自8项dapagliflozin与metformin立即或延长释放共同给药的安慰剂对照短期研究，用于评估安全性。该库包括多项附加研究（单独使用二甲双胍，以及与二肽基肽酶-4 [DPP4]抑制剂和二甲双胍或胰岛素和二甲双胍联合使用； 2项初始与二甲双胍联合研究；以及2项针对CVD和2型糖尿病患者的研究接受常规治疗（以二甲双胍为背景治疗）的人。对于包括使用或不使用二甲双胍的背景治疗的研究，只有接受二甲双胍治疗的患者才纳入8组研究的安慰剂对照库。在这8项研究中，每天983例患者接受10毫克达格列净和二甲双胍治疗，1185例接受安慰剂和二甲双胍治疗。这8项研究提供的平均暴露时间为23周。人口的平均年龄是57岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十四（54％）是男性； 88％的白人，6％的亚裔和3％的黑人或非裔美国人。基线时，该人群平均患有糖尿病8年，平均血红蛋白A1c（HbA1c）为8.4％，90％的患者肾功能正常或轻度受损，10％的患者中度受损。
接受达格列净10 mg和二甲双胍治疗的患者进行的8项研究，短期，安慰剂对照库不良事件的总发生率为60.3％，而安慰剂和二甲双胍组为58.2％。接受达格列净10 mg和二甲双胍治疗的患者因不良事件而停止治疗的比例为4％，而安慰剂和二甲双胍组为3.3％。至少有3名接受达格列净10 mg和二甲双胍治疗的患者中，最常报告的导致停药的事件是肾功能不全（0.7％），血肌酐升高（0.2％），肾肌酐清除率降低（0.2％）和尿路感染（0.2％）。
表1显示了与达格列净和二甲双胍使用相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在达格列净和二甲双胍上比在安慰剂上更常见，并且至少有2％的达格列净5毫克或达格列净10毫克治疗的患者发生。
| 不良反应 | 患者百分比 | ||
|---|---|---|---|
| 8个安慰剂对照研究的集合 | |||
| 安慰剂和二甲双胍 N = 1185 | 达格列净 5毫克和二甲双胍 N = 410 | 达格列净 10毫克和二甲双胍 N = 983 | |
| |||
女性生殖器霉菌感染* | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
鼻咽炎 | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
尿路感染† | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
腹泻 | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
头痛 | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
男性生殖器霉菌感染‡ | 0 | 4.3 | 3.6 |
流感 | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
恶心 | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
背疼 | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
头晕 | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
咳嗽 | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
便秘 | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
血脂异常 | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
咽炎 | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
排尿增加§ | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
排尿不适 | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
在安慰剂对照的二甲双胍缓释单药试验中，据报道> 5％的二甲双胍治疗的患者出现腹泻和恶心/呕吐，并且比安慰剂治疗的患者更常见（腹泻的患者分别为9.6％和2.6％，6.5％和1.5 ％（恶心/呕吐）。腹泻导致接受二甲双胍缓释治疗的患者中有0.6％停用研究药物。
Dapagliflozin 5和10 mg血糖控制的12项安慰剂对照研究达格列净
表2中的数据来自12到24周的12个安慰剂对照研究。在4项研究中，dapagliflozin被用作单一疗法，在8项研究中，dapagliflozin被用作背景抗糖尿病药物的附加药物或与二甲双胍联合治疗[见临床研究（14.1） ] 。
这些数据反映了2338名患者接受达格列净的暴露，平均暴露时间为21周。患者每天一次接受安慰剂（N = 1393），达格列净5 mg（N = 1145）或dapagliflozin 10 mg（N = 1193）。人口的平均年龄为55岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十（50％）是男性；白人占81％，亚裔占14％，黑人或非裔美国人占3％。基线时，该人群平均患有糖尿病6年，平均HbA1c为8.3％，已经确定患有糖尿病的微血管并发症为21％。基线肾功能正常或轻度受损的患者为92％，中度受损的患者为8％（eGFR平均为86 mL / min / 1.73 m 2 ）。
表2显示了与达格列净使用相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在达格列净上比在安慰剂上更常见，并且至少有2％的达格列净5毫克或达格列净10毫克治疗的患者发生。
| 不良反应 | 患者百分比 | ||
|---|---|---|---|
| 12个安慰剂对照研究的集合 | |||
| 安慰剂 N = 1393 | 达格列净 5毫克 N = 1145 | 达格列净 10毫克 N = 1193 | |
| |||
女性生殖器霉菌感染* | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
鼻咽炎 | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
尿路感染† | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
背疼 | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
排尿增加‡ | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
男性生殖器霉菌感染§ | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
恶心 | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
流感 | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
血脂异常 | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
便秘 | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
排尿不适 | 0.7 | 1.6 | 2.1 |
四肢疼痛 | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
Dapagliflozin 10 mg也已在较大的安慰剂对照研究库中进行了评估。该库合并了13项安慰剂对照研究，包括3项单一疗法研究，9项抗糖尿病背景研究的附加药物以及与二甲双胍研究的初始组合。在这13项研究中，每天2 360名患者接受10 mg达格列净治疗，平均暴露时间为22周。人口的平均年龄是59岁，4％的年龄大于75岁。人口中有58％（58％）是男性；白人占84％，亚裔占9％，黑人或非裔美国人占3％。基线时，该人群平均患有糖尿病9年，平均HbA1c为8.2％，并且30％患有微血管疾病。基线肾功能正常或轻度受损的患者为88％，中度受损的患者为11％（平均eGFR 82 mL / min / 1.73 m 2 ）。
血容量不足达格列净引起渗透性利尿，这可能导致血管内容量减少。表3列出了12个研究和13个研究的短期安慰剂对照药库和DECLARE研究的与体质消耗相关的不良反应（包括脱水，血容量不足，体位性低血压或低血压的报道） [表3 ] [警告和注意事项（5.2） ] 。
| |||||||
12个安慰剂对照研究的集合 | 13个安慰剂对照研究的集合 | DECLARE研究 | |||||
安慰剂 | 达格列净 5毫克 | 达格列净 10毫克 | 安慰剂 | 达格列净 10毫克 | 安慰剂 | 达格列净 10毫克 | |
总人口 氮（％） | N = 1393 5 （0.4％） | N = 1145 7 （0.6％） | N = 1193 9 （0.8％） | N = 2295 17 （0.7％） | N = 2360 27 （1.1％） | N = 8569 207 （2.4％） | N = 8574 213 （2.5％） |
患者亚组n（％） | |||||||
循环利尿剂患者 | n = 55 1个 （1.8％） | n = 40 0 | n = 31 3 （9.7％） | n = 267 4 （1.5％） | n = 236 6 （2.5％） | n = 934 57 （6.1％） | n = 866 57 （6.6％） |
eGFR≥30和<60 mL / min / 1.73 m 2的中度肾功能不全患者 | n = 107 2 （1.9％） | n = 107 1个 （0.9％） | n = 89 1个 （1.1％） | n = 268 4 （1.5％） | n = 265 5 （1.9％） | n = 658 30 （4.6％） | n = 604 35 （5.8％） |
≥65岁的患者 | n = 276 1个 （0.4％） | n = 216 1个 （0.5％） | n = 204 3 （1.5％） | n = 711 6 （0.8％） | n = 665 11 （1.7％） | n = 3950 121 （3.1％） | n = 3948 117 （3.0％） |
表4显示了研究引起的低血糖发生频率[见临床研究（14.1） ]。当将dapagliflozin添加到磺酰脲或胰岛素中时，低血糖发生率更高[见警告和注意事项（5.6） ] 。
| 安慰剂 | 达格列净 5毫克 | 达格列净 10毫克 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
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