巴非尔坦

Bafiertam的适应症和用法

Bafiertam适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床隔离的综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

Bafiertam剂量和用法

开始使用Bafiertam之前的血液检查

在使用Bafiertam治疗之前，请获取以下信息：

• 全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。
• 血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平[见警告和注意事项（5.4）] 。

剂量信息

Bafiertam的起始剂量为95毫克，每天两次，连续7天。 7天后，应每天口服两次，将剂量增加至维持剂量190 mg（作为两个95 mg胶囊）。对于不耐受维持剂量的个体，可以考虑每天两次将其暂时减少剂量至95 mg。在4周内，应恢复每天两次的建议剂量190 mg。对于无法耐受恢复维持剂量的患者，应考虑停用Bafiertam。在给予Bafiertam剂量前30分钟服用非肠溶的阿司匹林（最高325 mg剂量）可减少潮红的发生率或严重程度[见临床药理学（12.3）] 。

管理说明

吞咽Bafiertam胶囊完整无缺。请勿挤压，咀嚼或将内含物与食物混合。 Bafiertam可以带或不带食物一起服用。

进行Bafiertam起始后的血液测试以评估安全性

如临床指示，在开始使用Bafiertam后6个月，然后每6至12个月，获取完整的血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数[见警告和注意事项（5.3）] 。

如临床指示，在用Bafiertam治疗期间获得血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平[见警告和注意事项（5.4）] 。

剂型和优势

Bafiertam可以作为软明胶缓释胶囊获得，其中包含95 mg的富马酸单甲酯。 95毫克胶囊为白色，不透明，椭圆形，有涂层，并在身体上印有“ 95”黑色墨水。

禁忌症

病人禁用巴菲尔坦

• 对富马酸单甲酯，富马酸二甲酯，富马酸二咪唑或巴菲尔坦的任何赋形剂有超敏反应。反应可能包括过敏反应或血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.1）]。
• 服用富马酸二甲酯或富马酸二咪唑[见药物相互作用（7.1）]。

警告和注意事项

过敏反应和血管性水肿

首次给药后或治疗期间的任何时间，Bafiertam均可引起过敏性反应和血管性水肿。服用富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）的患者的体征和症状包括呼吸困难，荨麻疹以及喉咙和舌头肿胀。如果患者出现过敏性反应或血管水肿的体征和症状，应指导患者停用Bafiertam并立即就医。

进行性多灶性白质脑病

用富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）治疗的MS患者已发生进行性多灶性白质脑病（PML）。 PML是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑部病毒感染，通常仅在免疫功能低下的患者中发生，并通常导致死亡或严重残疾。在参加一项临床试验的同时接受富马酸二甲酯治疗4年的患者中发生了致命的PML病例。在临床试验期间，患者在服用富马酸二甲酯时经历了长时间的淋巴细胞减少（淋巴细胞计数主要<0.5x10 9 / L，持续3.5年） [参见警告和注意事项（5.4）] 。该患者没有发现其他导致全身免疫系统功能受损的全身性疾病，并且此前未接受那他珠单抗治疗，那他珠单抗与PML有已知的关联。患者也没有同时服用任何免疫抑制或免疫调节药物。

在上市后的环境中，如果存在淋巴细胞减少症（<0.9x10 9 / L），服用富马酸二甲酯的患者也会发生PML。尽管淋巴细胞减少症在这些病例中的作用尚不确定，但PML病例主要发生在淋巴细胞计数＜0.8x10 9 / L的患者中，持续时间超过6个月。

在提示PML的第一个症状或体征中，停用Bafiertam并进行适当的诊断评估。与PML相关的典型症状是多种多样的，会持续几天到几周，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。

磁共振成像（MRI）的发现可能在出现临床体征或症状之前就很明显。在没有其他特定于PML的临床体征或症状的情况下，已经报告了根据MRI发现和脑脊液中JCV DNA的检测诊断为PML的病例，这些患者接受了其他与PML相关的MS药物治疗。这些患者中的许多患者随后开始出现PML症状。因此，用MRI监测可能与PML一致的体征可能是有用的，任何可疑的发现都应导致进一步的调查，以便对PML（如果存在）进行早期诊断。据报道，与诊断时具有特征性临床体征和症状的PML患者相比，最初无症状的PML患者中止与PML相关的另一种MS药物治疗后，与PML相关的死亡率和发病率降低。尚不清楚这些差异是由于早期发现和终止MS治疗所致，还是由于这些患者的疾病差异所致。

带状疱疹和其他严重的机会性感染

富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）曾发生带状疱疹的严重病例，包括弥散性带状疱疹，眼科带状疱疹，带状疱疹脑膜脑炎和带状疱疹脑膜脊髓炎。这些事件可能在治疗期间的任何时间发生。监测使用Bafiertam的患者是否患有带状疱疹的症状和体征。如果出现带状疱疹，应采取适当措施治疗带状疱疹。

富马酸二甲酯还发生了其他严重的机会性感染，包括严重的病毒（单纯疱疹病毒，西尼罗河病毒，巨细胞病毒），真菌（念珠菌和曲霉菌）和细菌（诺卡氏菌，单核细胞增生李斯特菌，结核分枝杆菌）感染。在绝对淋巴细胞计数（ALC）降低的患者以及ALC正常的患者中已报告了这些感染。这些感染影响了大脑，脑膜，脊髓，胃肠道，肺，皮肤，眼睛和耳朵。症状和体征与上述任何感染相符的患者应立即进行诊断评估并接受适当的治疗。

考虑在带状疱疹或其他严重感染的患者中停用Bafiertam治疗，直到感染消失为止[请参阅不良反应（6.2）]。

淋巴细胞减少

Bafiertam可能会减少淋巴细胞计数。在富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）的MS安慰剂对照试验中，富马酸二甲酯治疗的第一年，平均淋巴细胞计数下降了约30％，然后保持稳定。停止服用富马酸二甲酯四周后，平均淋巴细胞计数增加，但未恢复到基线。富马酸二甲酯患者（6％）和安慰剂患者的<1％（6％）淋巴细胞计数<0.5x10 9 / L（正常下限0.91x10 9 / L）。富马酸二甲酯或安慰剂治疗的患者的感染发生率（60％vs 58％）和严重感染（2％vs 2％）相似。没有增加观察患者淋巴细胞计数<0.8x10 9 / L或在对照试验≤0.5x109 / L严重感染发生率，虽然在延伸研究一个患者在延长淋巴细胞减少的设定开发PML（淋巴细胞计数主要<0.5x10 9 / L持续3.5年） [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

在富马酸二甲酯的对照和非对照临床试验中，有2％的患者至少六个月经历了淋巴细胞计数<0.5 x 10 9 / L，并且在该组中，大多数患者在继续治疗的情况下淋巴细胞计数仍<0.5x10 9 / L 。在已有低淋巴细胞计数的患者中，既没有研究Bafiertam也没有研究富马酸二甲酯。

在开始用Bafiertam治疗之前，开始治疗后6个月，然后每6至12个月，并根据临床指示，获取CBC，包括淋巴细胞计数。对于淋巴细胞计数少于0.5 x 10 9 / L且持续时间超过六个月的患者，考虑中断Bafiertam的治疗。鉴于淋巴细胞计数可能会延迟恢复，因此如果Bafiertam因淋巴细胞减少而中断或中断，则继续获取淋巴细胞计数直至恢复。考虑对严重感染的患者停止治疗直至解决。是否应重新启动Bafiertam的决定应根据临床情况而定。

肝损伤

据报道，上市后用富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）治疗的患者有临床上明显的肝损伤病例。开始用富马酸二甲酯治疗后的几天到几个月不等。已观察到肝损伤的体征和症状，包括血清氨基转移酶升高至正常上限的5倍以上和总胆红素升高至正常上限的2倍以上。这些异常在治疗中断后得以解决。有些病例需要住院。没有报道的病例导致肝功能衰竭，肝移植或死亡。然而，由药物引起的肝细胞损伤引起的新的血清氨基转移酶升高与胆红素水平升高的组合是严重肝损伤的重要预测指标，严重肝损伤可能导致某些患者出现急性肝衰竭，肝移植或死亡。

在富马酸二甲酯的对照试验中观察到肝转氨酶升高（最多不超过正常上限的3倍） [见不良反应（6.1）] 。

根据临床指示，在使用Bafiertam治疗之前和治疗期间，获取血清氨基转移酶，碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素水平。如果怀疑Bafiertam引起临床上显着的肝损伤，则停用Bafiertam。

冲洗

Bafiertam可能引起潮红（例如，温暖，发红，瘙痒和/或灼热感）。在富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）的临床试验中，富马酸二甲酯治疗的患者中有40％出现潮红。开始富马酸二甲酯后通常会开始出现潮红症状，并且随着时间的推移通常会改善或缓解。在大多数发生潮红的患者中，其严重程度为轻度或中度。 3％（3％）的患者停止使用富马酸二甲酯冲洗，<1％的严重冲洗症状不会危及生命，但需要住院治疗。富马酸二甲酯的研究表明，给药前30分钟服用非肠溶的阿司匹林（最高325 mg剂量）可以减少潮红的发生率或严重程度[见临床药理学（12.3）] 。在Bafiertam研究中，食物的存在并不影响潮红的发生。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.1）]。
• 进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项（5.2 ） ]。
• 带状疱疹和其他严重的机会性感染[请参阅警告和注意事项（5.3）]。
• 淋巴细胞减少症[见警告和注意事项（5.4）]。
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.5）]。
• 冲洗[请参阅警告和注意事项（5.6）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

使用富马酸二甲酯缓释胶囊（Bafiertam的前药）获得以下各节所述的数据。

富马酸二甲酯在安慰剂对照试验中的不良反应

在两项有效的对照研究中，有1529例患者接受了富马酸二甲酯的治疗，总暴露量为2244人年[见临床研究（14）]。

下表1中列出的不良反应是基于来自每天两次240 mg富马酸二甲酯治疗的769名患者和771名接受安慰剂治疗的患者的安全性信息。富马酸二甲酯最常见的不良反应（发生率比安慰剂高≥10％和≥2％）是潮红，腹痛，腹泻和恶心。

胃肠道

富马酸二甲酯引起的GI事件（例如，恶心，呕吐，腹泻，腹痛和消化不良）。在临床试验中，与安慰剂相比，在富马酸二甲酯治疗的患者中，胃肠道事件的发生率在治疗过程中较高（主要在第一个月内），并且随着时间的推移而降低。由于胃肠道事件，接受富马酸二甲酯治疗的患者中有4％（4％）和接受安慰剂治疗的患者不到1％。富马酸二甲酯治疗的严重胃肠道事件的发生率为1％。

肝转氨酶

在临床试验中，富马酸二甲酯治疗的患者肝转氨酶升高的发生率主要在治疗的前六个月内出现，大多数升高的患者的水平低于正常上限（ULN）的3倍。在少数接受富马酸二甲酯和安慰剂治疗的患者中，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高至ULN的3倍以上，两组之间保持平衡。转氨酶升高≥ULN 3时无升高，而总胆红素升高> ULN 2倍。富马酸二甲酯或安慰剂治疗的患者因肝转氨酶升高而中断治疗的情况<1％。

嗜酸性粒细胞增多

在富马酸二甲酯治疗的前两个月，嗜酸性粒细胞平均数出现短暂增加。

Bafiertam（富马酸单甲酯）在研究中的不良反应

在临床研究中，共有178名健康受试者接受了单剂量的Bafiertam。 Bafiertam的不良反应特征与富马酸二甲酯在安慰剂对照临床试验中的经验一致。不用食物服用Bafiertam可能会减少胃肠道事件的发生。

上市后经验

在富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）批准后使用期间，已确认下列不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在上市后的经验中，据报道存在肝功能异常（转氨酶升高≥ULN 3倍，总胆红素升高> 2倍ULN） [见警告和注意事项（5.5）]。

在上市后的经验中，曾报道过带状疱疹感染和其他严重的机会性感染[见警告和注意事项（5.3）]。

药物相互作用

富马酸二甲酯或富马酸二咪唑

富马酸二甲酯和富马酸二咪唑都被代谢成富马酸单甲酯。因此，目前正在服用富马酸二甲酯或富马酸二甲双咪酯的患者禁忌使用Bafiertam。停用两种药物后的第二天即可开始使用Bafiertam。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用巴非那坦或富马酸二甲酯（巴非那坦的前药）会导致发育风险。在动物中，在妊娠和哺乳期间以临床相关剂量服用富马酸二甲酯（DMF）时，观察到了对后代存活，生长，性成熟和神经行为功能的不利影响[参见数据] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中口服给予DMF的大鼠（0、25、100和250 mg / kg /天），在最高测试剂量下观察到胚胎胎儿毒性（胎儿体重降低和骨化延迟）。该剂量还产生了产妇毒性（体重减轻）的证据。在无效剂量下，主要循环代谢产物富马酸单甲酯（MMF）的血浆暴露（AUC）约为在推荐的MMF人剂量（RHD）（380 mg /天）下人体的暴露量。在整个器官发生过程中，口服DMF（0、25、75和150 mg / kg /天）的兔子，在测试的最高剂量下观察到了胚胎致死性和母体体重的下降。在无影响剂量下，MMF的血浆AUC约为人类在MMF的RHD时的5倍。

在整个器官发生和哺乳期，对大鼠口服DMF（0、25、100和250 mg / kg / day）致死率增加，体重持续降低，性成熟延迟（雄性和雌性幼崽）和睾丸重量减少在测试的最高剂量下。在所有剂量下均观察到神经行为受损。没有确定发育毒性的无效剂量。测试的最低剂量与血浆AUC有关的MMF低于在MMF的RHD时的人。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在DMF或MMF的数据。对母乳喂养婴儿和产奶量的影响尚不清楚。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Bafiertam的临床需求以及药物或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）和Bafiertam的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

Bafiertam说明

苯乙酰胺含有活性成分富马酸单甲酯，它是一种不饱和的单甲酯。它的化学名称为富马酸单甲酯（C 5 H 6 O 4 ）。它具有以下结构：

富马酸单甲酯是白色至类白色粉末，高度溶于水，分子量为130.10。

Bafiertam以软明胶缓释胶囊的形式提供，可口服

95 mg的富马酸单甲酯，由以下非活性成分组成：辛酸甘油酯/癸酸酯；乳酸聚氧40氢化蓖麻油；胶囊壳上印有黑色墨水，含有以下非活性成分：明胶；聚维酮K30。山梨糖醇和山梨糖醇溶液；和二氧化钛。包衣系统包含以下非活性成分：胶体无水二氧化硅，GMCC 1型甘油单酯和甘油二酯，羟丙甲纤维素2910型，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，聚乙二醇（MW = 400），聚乙烯醇部分水解，碳酸氢钠，钠十二烷基硫酸盐，滑石粉，二氧化钛和柠檬酸三乙酯。

Bafiertam-临床药理学

作用机理

富马酸单甲酯（MMF）在多发性硬化症中发挥治疗作用的机制尚不清楚。 MMF已显示在动物和人类体内和体外激活核因子（类胡萝卜素衍生的2）样2（Nrf2）途径。 Nrf2通路参与细胞对氧化应激的反应。 MMF已被鉴定为体外烟酸受体激动剂。

药效学

延长QT间隔的潜力

在健康受试者中接受富马酸二甲酯[Bafiertam的前药]的安慰剂对照的彻底QT研究中，没有证据表明富马酸二甲酯引起QT区间延长的临床意义（即最大的90％置信区间的上限）安慰剂调整的，基线校正的QTc低于10毫秒）。

药代动力学

富马酸单甲酯的药代动力学先前已经在健康受试者和患有多发性硬化的受试者中口服其前药富马酸二甲酯作为缓释胶囊后进行了表征。口服后，富马酸二甲酯通过酯酶进行快速的系统内水解，然后转化为其活性代谢产物富马酸单甲酯（MMF）。在健康受试者中口服富马酸单甲酯缓释胶囊Bafiertam后，获得了富马酸单甲酯的其他药代动力学数据。

吸收性

在禁食条件下口服给予190 mg Bafiertam（两个95 mg富马酸单甲酯缓释胶囊）后，MMF的中值T max为4.03小时；富马酸单甲酯的血浆峰值浓度（C max ）和总暴露量（AUC）与口服240 mg富马酸二甲酯缓释胶囊口服后的生物等效。高脂，高热量的餐食不会显着影响整体富马酸单甲酯血浆暴露（AUC），但会使MMF的C max降低20％，且吸收时间延长。高脂餐使MMF的中值T max从约4.0小时延迟到11小时。

分配

从对富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）的研究中可以看出，健康受试者中MMF的表观分布量在53至73 L之间变化。 MMF的人血浆蛋白结合率为27-45％，与浓度无关。

消除

代谢

在人类中，MMF的代谢通过三羧酸（TCA）循环发生，而没有细胞色素P450（CYP450）系统的参与。 MMF，富马酸和柠檬酸以及葡萄糖是血浆中MMF的主要代谢产物。

排泄

根据富马酸二甲酯（Bafiertam的前药）的研究，呼出CO 2是消除烟气的主要途径，约占富马酸二甲酯剂量的60％。肾脏和粪便的清除是消除MMF的次要途径，分别占富马酸二甲酯剂量的16％和1％。尿液中存在痕量未改变的MMF。

MMF的血浆半衰期约为0.5小时，在禁食条件下口服190 mg Bafiertam（两个95 mg富马酸单甲酯缓释胶囊）后，大多数个体在24小时内没有循环MMF存在。多剂量富马酸二甲酯不会发生MMF的积累。

特定人群

体重，性别和年龄差异无需调整剂量。

尚无肝或肾功能不全受试者的研究。但是，两种情况都不会影响血浆对MMF的暴露，因此无需调整剂量。

药物相互作用研究

在体外CYP抑制和诱导研究或P-糖蛋白研究中未发现与富马酸二甲酯或MMF有潜在的药物相互作用。单剂量干扰素β-1a或醋酸格拉替雷不会改变MMF的药代动力学。当在富马酸二甲酯之前约30分钟给药时，阿司匹林不会改变MMF的药代动力学。

口服避孕药

Bafiertam，富马酸二甲酯的前药与口服避孕药（诺瑞斯汀和乙炔雌二醇）的联合用药不会引起口服避孕药的任何相关影响。没有与含有其他孕激素的口服避孕药进行相互作用的研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

富马酸二甲酯（DMF）的致癌性研究在小鼠和大鼠中进行。在小鼠中，口服DMF（0、25、75、200和400 mg / kg /天）长达两年，导致非腺胃（前胃癌）和肾肿瘤的增加：鳞状上皮癌和乳头状瘤雄性和雌性中的前药浓度为200和400 mg / kg /天；男性和女性的前胃平滑肌肉瘤400 mg / kg /天；男性每天200和400 mg / kg /天的肾小管腺瘤和癌变；女性的肾小管和肾小管腺瘤为400 mg / kg /天。与小鼠肿瘤无关的最高剂量的血浆MMF暴露量（AUC）（75 mg / kg /天）与人体推荐的MMF推荐剂量（RHD）（380 mg /天）相似。

在大鼠中，DMF（0、25、50、100和150 mg / kg /天）的口服给药长达两年，导致在雄性和雌性中测试的所有剂量的鳞状细胞癌和前庭乳头状瘤均增加，以及睾丸间质（Leydig）细胞腺瘤的剂量分别为100和150 mg / kg / day。在最低测试剂量下，血浆MMF AUC低于人类在MMD的RHD下的剂量。

诱变

富马酸单甲酯（MMF）在体外细菌反向突变（Ames）分析中没有致突变性。在没有代谢激活的情况下，MMF在人外周血淋巴细胞的体外染色体畸变分析中具有致死性。在大鼠体内微核试验中，DMF并非致死菌。

生育能力受损

在雄性大鼠中，交配前和整个交配期口服DMF（0、75、250和375 mg / kg / day）对生育能力没有影响；然而，在中剂量和高剂量时，观察到非运动精子的增加。对精子产生不利影响的无效剂量类似于人体表面积（mg / m 2 ）推荐的DMF人剂量（RHD）（480 mg /天）。 MMF（380毫克/天）与DMF（480毫克/天）生物等效。

在雌性大鼠中，在交配之前和之中以及继续妊娠第7天之前口服DMF（0、20、100和250 mg / kg / day）会导致发情周期的中断，并在测试的最高剂量下增加胚胎致死率。与不良反应无关的最高剂量（100 mg / kg /天）是基于mg / m 2的DMF的RHD的两倍。 MMF（380毫克/天）与DMF（480毫克/天）生物等效。

在DMF的亚慢性和慢性口腔毒性研究中以及在评估下列药物组合的慢性口腔毒性研究中，在小鼠，大鼠和狗中以临床相关剂量观察到睾丸毒性（生殖器上皮变性，萎缩，精子过多和/或增生）。大鼠体内有四种富马酸酯（包括DMF）。

动物毒理学和/或药理学

在小鼠，大鼠，狗和猴子中反复口服富马酸二甲酯（DMF）后观察到肾脏毒性。在所有物种中均观察到提示肾小管上皮损伤的肾小管上皮再生。在服药长达两年的大鼠中观察到肾小管增生。在狗和猴子中，以高于5 mg / kg /天的剂量观察到皮质萎缩和间质纤维化。在猴子中，测试的最高剂量（75 mg / kg /天）与单细胞坏死以及多灶性和弥漫性间质纤维化有关，表明肾脏组织和功能不可逆转地丧失。在狗和猴子中，5 mg / kg /天的剂量与血浆MMF的暴露量小于或相似，与推荐的MMF人剂量（RHD）（380 mg /天）的人相比。

在以75 mg / kg / day以上的剂量口服DMF长达两年后，在小鼠中观察到了与剂量相关的视网膜变性发生率和严重性增加，该剂量与血浆MMF暴露（AUC）相关，与人类处于MMF的RHD（380毫克/天）。

临床研究

Bafiertam的功效是基于健康受试者的生物利用度研究，比较了口服富马酸二甲酯缓释胶囊与Bafiertam缓释胶囊的效果[参见临床药理学（12.3）]。

以下描述的临床研究是使用富马酸二甲酯进行的。

两项研究（研究1和2）证明了富马酸二甲酯的有效性和安全性，该研究评估了复发性多发性硬化症（RRMS）患者每天服用两次或三次富马酸二甲酯。在最初的7天中，富马酸二甲酯的起始剂量为每天120毫克两次或三次，然后增加至一天两次或三天240毫克。两项研究均包括在试验前一年中至少经历过1次复发或进行了脑磁共振成像（MRI）扫描的患者，这些患者在随机分配的6周内显示出至少一个g增强（Gd +）病变。还评估了扩展残疾状况量表（EDSS），患者的评分范围为0到5。在基线，每3个月和疑似复发时进行神经系统评估。在基线，第6个月以及第1年和第2年对一组患者进行MRI评价（研究1为44％，研究2为48％）。

研究1：RRMS中的安慰剂对照试验

研究1是一项针对1234名RRMS患者的为期2年的随机，双盲，安慰剂对照研究。主要终点是2年时复发的患者比例。在2年时的其他终点包括新的或新扩大的T2高强度病变的数量，新的T1低水平病变的数量，Gd +病变的数量，年复发率（ARR）以及确定残疾进展的时间。确认的残疾进展定义为持续12周比基线EDSS至少增加1分（基线EDSS为0的患者增加1.5分）。

患者被随机分为每天两次接受富马酸二甲酯240 mg（n = 410），每天两次接受富马酸二甲酯240 mg（n = 416）或安慰剂（n = 408）长达2年。中位年龄为39岁，自诊断以来的中位时间为4年，基线时EDSS得分的中位数为2。所有治疗组的研究药物中位时间为96周。每个治疗组完成96周研究药物治疗的患者百分比分别为：每天两次富马酸二甲酯240 mg的患者69％，每天两次富马酸二甲酯240 mg的患者69％，以及分配了65％的患者安慰剂组。

富马酸二甲酯对上述所有终点均具有统计学上的显着影响，每日两次240毫克的富马酸二甲酯比每日两次240 mg的富马酸二甲酯没有其他益处。表2和图1显示了这项研究的结果（240 mg，每天两次，对比安慰剂）。

图1：确认残疾进展为12周的时间（研究1）

研究2：RRMS中的安慰剂对照试验

研究2是一项为期2年的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，其中还包括RRMS患者的开放标签比较组。主要终点是2年的年复发率。 Additional endpoints at 2 years included the number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions, number of T1 hypointense lesions, number of Gd+ lesions, proportion of patients relapsed, and time to confirmed disability progression as defined in Study 1.

Patients were randomized to receive dimethyl fumarate 240 mg twice a day (n=359), dimethyl fumarate 240 mg three times a day (n=345), an open-label comparator (n=350), or placebo (n=363) for up to 2 years. The median age was 37 years, median time since diagnosis was 3 years, and median EDSS score at baseline was 2.5. The median time on study drug for all treatment arms was 96 weeks. The percentages of patients who completed 96 weeks on study drug per treatment group were 70% for patients assigned to dimethyl fumarate 240 mg twice a day, 72% for patients assigned to dimethyl fumarate 240 mg three times a day, and 64% for patients assigned to placebo groups.

Dimethyl fumarate had a statistically significant effect on the relapse and MRI endpoints described above. There was no statistically significant effect on disability progression. The dimethyl fumarate 240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the dimethyl fumarate 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 3.

供应/存储和处理方式

供应方式

Bafiertam is available as soft gelatin delayed-release capsules containing 95 mg of monomethyl fumarate. The 95 mg capsules are white, opaque, oval, and coated with “95” printed in black ink on the body. Bafiertam is available as follows:

95 mg capsules: bottle of 120 capsules (NDC 69387-001-01).

储存和处理

Unopened Bottle

Store unopened bottles in refrigerator at 2°C to 8°C (35°F to 46°F). Do not freeze.Under these conditions, Bafiertam is stable until the expiration date indicated on the package.

Opened Bottle

Opened bottles bottles may be store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions between 15°C and 30°C (59°F and 86°F) permitted [see USP Controlled Room Temperature]. Protect the capsules from light. Store in original container. Under these conditions, Bafiertam is stable for 3 months.

Capsules may become deformed if kept at high temperatures.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information).

剂量

Inform patients that they will be provided one strength of Bafiertam when starting treatment: take one capsule for the 7 day starter dose and two capsules for the maintenance dose, both to be taken twice daily. Inform patients to swallow Bafiertam capsules whole and intact. Inform patients to not crush, chew, or mix capsule contents with food. Inform patients that Bafiertam can be taken with or without food [see Dosage and Administration (2.2, 2.3)].

过敏反应和血管性水肿

Advise patients to discontinue Bafiertam and seek medical care if they develop signs and symptoms of anaphylaxis or angioedema [see Warnings and Precautions (5.1)].

Progressive Multifocal Leukoencephalopathy

Inform patients that progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) has occurred in patients who received dimethyl fumarate (the prodrug of monomethyl fumarate). Inform the patient that PML is characterized by a progression of deficits and usually leads to death or severe disability over weeks or months. Instruct the patient of the importance of contacting their healthcare provider if they develop any symptoms suggestive of PML. Inform the patient that typical symptoms associated with PML are diverse, progress over days to weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of limbs, disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to confusion and personality changes [see Warnings and Precautions (5.2)] .

Herpes Zoster and Other Serious Opportunistic Infections

Inform patients that herpes zoster and other serious opportunistic infections have occurred in patients who received dimethyl fumarate. Instruct the patient of the importance of contacting their healthcare provider if they develop any signs or symptoms associated with herpes zoster or other serious opportunistic infections [see Warnings and Precautions (5.3)].

Lymphocyte Counts

Inform patients that Bafiertam may decrease lymphocyte counts. A blood test should be obtained before they start therapy

注意：本文档包含有关富马酸单甲酯的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Bafiertam品牌。

适用于富马酸单甲酯：口服延迟释放胶囊

血液学

常见（1％至10％）：淋巴细胞减少症^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏反应，血管性水肿^[参考]

免疫学的

未报告频率：带状疱疹，传播性带状疱疹，眼带状疱疹，带状疱疹脑膜脑炎，带状疱疹脑膜脊髓炎，单纯疱疹病毒，西尼罗河病毒，巨细胞病毒，念珠菌，曲霉，诺卡氏菌，单核细胞增生李斯特菌，结核分枝杆菌^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：存在白蛋白尿^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：天冬氨酸转氨酶升高

未报告频率：肝损伤^[参考]

神经系统

未报告频率：进行性多灶性白质脑病（PML） ^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：冲洗（40％） ^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒，皮疹，红斑^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹痛（18％），腹泻（14％），恶心（12％）

常见（1％至10％）：呕吐，消化不良^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。