适应症和用途

博路定®（恩替卡韦）表示在成人和儿童患者2岁及以上与病毒复制活跃的证据，并在血清转氨酶或持续升高（ALT或AST）组织学上活跃的任何证据治疗慢性乙型肝炎病毒感染疾病。

剂量和给药

行政时机

空腹（饭后至少2小时和下饭前2小时）应使用Baraclude。

成人推荐剂量

在16岁及以上的未使用核苷抑制剂治疗的成人和青少年中，对于慢性乙型肝炎病毒感染，Baraclude的推荐剂量为每天一次0.5 mg。

在接受拉米夫定或已知拉米夫定或替比夫定耐药替代品rtM204I / V，有或没有rtL180M，rtL80I / V或rtV173L的成人和青少年（至少16岁）有乙型肝炎病毒血症史的Baraclude推荐剂量为1每天一次。

对于患有失代偿性肝病的成人，慢性感染乙型肝炎的Baraclude推荐剂量为每天1 mg。

儿科患者推荐剂量

表1描述了Baraclude对2岁或更大且体重至少10 kg的小儿患者的推荐剂量。口服溶液应用于体重不超过30公斤的患者。

肾功能不全

在患有肾功能不全的成年受试者中，随着肌酐清除率的降低，恩替卡韦的表观口服清除率降低[参见临床药理学（12.3） ] 。对于肌酐清除率低于50 mL / min的患者（包括接受血液透析或连续非卧床腹膜透析（CAPD）的患者），建议调整剂量，如表2所示。每天一次的给药方案是优选的。

尽管没有足够的数据建议对肾功能不全的儿科患者进行Baraclude的具体剂量调整，但应考虑减少剂量或延长给药间隔，类似于成人调整。

肝功能不全

肝功能不全的患者无需调整剂量。

治疗时间

对于慢性乙型肝炎病毒感染患者，Baraclude的最佳治疗持续时间以及治疗与长期结局（例如肝硬化和肝细胞癌）之间的关系尚不清楚。

剂量形式和强度

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密闭的0.5 mg薄膜衣片为白色至灰白色，呈三角形，在一侧刻有“ BMS”，在另一侧刻有“ 1611”。

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Baraclude 1 mg薄膜衣片为粉红色，三角形，在一侧凹有“ BMS”，在另一侧凹有“ 1612”。

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封闭的口服溶液，0.05 mg / mL，是一种即用型，橙色，透明，无色至浅黄色的水溶液。 10毫升口服溶液可提供0.5毫克剂量，而20毫升可提供1毫克剂量的恩替卡韦。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

乙型肝炎的严重急性加重

据报道，已停用包括恩替卡韦在内的抗乙型肝炎治疗的患者严重乙型肝炎急性加重[见不良反应（6.1） ] 。停止抗乙型肝炎治疗的患者应通过临床和实验室随访密切监测肝功能至少几个月。如果合适，可能需要开始抗乙型肝炎治疗。

合并感染HIV和HBV的患者

尚未在未同时接受有效HIV治疗的HIV / HBV合并感染患者中评估Baraclude。有限的临床经验表明，如果将Baraclude用于治疗未经治疗的HIV感染患者，则对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药性可能会发展[见微生物学（12.4） ] 。因此，对于未同时接受HAART的HIV / HBV合并感染患者，不建议使用Baraclude治疗。在开始Baraclude治疗之前，应为所有患者提供HIV抗体检测。 Baraclude尚未被研究作为治疗HIV感染的方法，因此不建议用于此用途。

乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，单独使用或与抗逆转录病毒药物联合使用核苷类似物抑制剂（包括Baraclude）时，会发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大并伴有脂肪变性的致命病例。这些病例大多数是女性。肥胖和核苷抑制剂长时间暴露可能是危险因素。对已知有肝病危险因素的任何患者给予核苷类似物抑制剂时应特别小心；但是，也有没有已知危险因素的患者也有报道。

已经报道了使用Baraclude的乳酸性酸中毒，通常与肝脏代偿失调，其他严重的医疗状况或药物暴露有关。代偿失调性肝病的患者发生乳酸性酸中毒的风险可能更高。对于出现乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显的转氨酶升高，可能包括肝肿大和脂肪变性）的临床或实验室检查结果的患者，应暂停使用Baraclude治疗。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

•

停药后肝炎加重[见盒装警告，警告和注意事项（5.1） ] 。

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乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性[见盒装警告，警告和注意事项（5.3） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

代偿性肝病

不良反应的评估基于四项研究（AI463014，AI463022，AI463026和AI463027），其中1720名患有慢性乙型肝炎病毒感染和代偿性肝病的受试者接受了Baraclude 0.5 mg /天的双盲治疗（n = 679），禁止1毫克/天（n = 183）或拉米夫定（n = 858）长达2年。在研究AI463022和AI463027中，接受Baraclude治疗的受试者的治疗中位时间为69周，接受拉米夫定治疗的受试者为63周，接受研究AI463026和AI463014接受Baraclude治疗的受试者的治疗时间为73周，接受拉米夫定治疗的受试者为51周。在这些研究中，Baraclude和拉米夫定的安全性相当。

在接受Baraclude治疗的受试者中，任何严重程度（≥3％）的最常见不良反应至少与研究药物可能相关，包括头痛，疲劳，头晕和恶心。在接受拉米夫定治疗的受试者中，最常见的不良反应是头痛，疲劳和头晕。在这四项研究中，接受Baraclude治疗的受试者中有1％的人因不良事件或异常的实验室测试结果而停药，而接受拉米夫定治疗的受试者中则有4％。

表3列出了Baraclude与Lavivudine进行比较的四项临床研究中中等强度的临床不良反应，并被认为至少可能与治疗期间发生的治疗有关。

实验室异常

表4列出了Baraclude的四项临床试验中与拉米夫定相比在治疗过程中报告的选定的紧急治疗中实验室异常发生的频率。

在这些研究中，接受Baraclude治疗的受试者中，治疗中的ALT升高大于正常上限（ULN）的10倍，大于基线的2倍，通常可以通过继续治疗解决。这些恶化中的大多数与在ALT升高之前或同时发生的病毒载量降低≥2 log 10 / mL有关。建议在治疗期间定期监测肝功能。

停药后肝炎加重

肝炎或ALT发作的加剧定义为ALT大于ULN的10倍且大于受试者参考水平的2倍（给药结束时基线或最后一次测量的最小值）。对于所有中止治疗的受试者（无论原因如何），表5列出了每个研究中经历过治疗后ALT发作的受试者的比例。在这些研究中，如果受试者达到了治疗方案定义的治疗方案，则允许部分受试者在52周或之后停止治疗。如果不考虑治疗反应而中止Baraclude，则治疗后的耀斑发生率可能会更高。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

失代偿性肝病

AI463048研究是一项随机，开放标签的研究，在患有慢性HBV感染和肝功能代偿失调的成年受试者中，Baraclude每天1 mg与阿德福韦酯10 mg每天1 mg给药长达48周，定义为Child-Turcotte-Pugh （CTP）得分为7或更高[请参阅临床研究（14.1） ] 。在接受Baraclude的102位受试者中，在第48周内发生的最严重的，无论因果关系如何最严重的紧急治疗不良事件是周围水肿（16％），腹水（15％），发热（14％），肝性脑病（ 10％）和上呼吸道感染（10％）。在第48周中未观察到的表3中未列出的临床不良反应包括血碳酸氢盐减少（2％）和肾衰竭（<1％）。

在接受治疗的前48周内，接受Baraclude治疗的102位受试者（18％）中有18位和接受阿德福韦酯治疗的18/89位（20％）患者死亡。大多数死亡（Baraclude组为11例，阿德福韦酯为16例）是与肝脏相关的原因，例如肝衰竭，肝性脑病，肝肾综合征和上消化道出血。接受Baraclude治疗的患者至第48周的肝细胞癌（HCC）率为6％（6/102），接受阿德福韦酯酯治疗的患者为8％（7/89）。到第48周，由于不良事件，任一治疗组中有5％的受试者中止了治疗。

在第48周中，任一治疗组中的任何受试者均未经历过治疗中的肝耀斑（ALT> 2×基线和> 10×ULN）。接受Baraclude治疗的102名受试者（11％）中有11名（接受治疗的受试者）（11％）（11％）到第48周，与阿德福韦酯合用确认的血清肌酐增加0.5 mg / dL。

HIV / HBV合并感染

在AI463038研究中，HIV / HBV合并感染受试者中Baraclude 1 mg（n = 51）的安全性与盲人治疗24周相似，与安慰剂（n = 17）相似，与非HIV中相似受感染的对象[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

肝移植受者

在开放式肝移植后开放试验中接受Baraclude的65名受试者中[见特定人群的使用（8.8） ] ，不良事件的发生频率和性质与接受肝移植的患者预期的一致，并且已知Baraclude的安全性。

Baraclude在2岁至18岁以下的儿童受试者中的安全性基于两项针对慢性HBV感染受试者的临床试验（一项2期药代动力学试验[AI463028]和一项3期试验[AI463189]）。这些试验为168例接受Baraclude治疗的HBeAg阳性受试者提供了经验，中位持续时间为72周。在接受Baraclude治疗的儿科受试者中观察到的不良反应与成人Baraclude的临床试验中观察到的不良反应一致。在超过1％的小儿科目中，药物不良反应包括腹痛，皮疹，可口性差（“产品味觉异常”），恶心，腹泻和呕吐。

上市后经验

AI463080研究是一项随机，全局，观察性，开放标签的第4期研究，旨在评估Baraclude（0.5 mg /天或1 mg /天）治疗与其他照护标准HBV核仁相比的长期风险和益处（在患有慢性HBV感染的受试者中使用ide类似物。

共有12,378例患者接受Baraclude（n = 6,216）或其他HBV核苷酸（非恩替卡韦（ETV）]治疗（n = 6,162）。在基线时对患者进行评估，随后每6个月评估一次，长达10年。研究期间评估的主要临床结局事件是整体恶性肿瘤，肝脏相关的HBV疾病进展，HCC，非HCC恶性肿瘤和死亡。研究显示，与其他标准的HBV核苷相比，Baraclude与恶性肿瘤的风险增加没有显着相关性，这是通过整体恶性肿瘤的复合终点或非HCC的单个终点来评估的恶性肿瘤。在Baraclude和非ETV组中，最常报告的恶性肿瘤是HCC，其次是胃肠道恶性肿瘤。数据还显示，与其他HBV核苷酸相比，长期使用Baraclude并不会降低HBV疾病进展的发生率或总体死亡率。主要临床结果事件评估如表6所示。

该研究的局限性包括长期随访期间的人群变化以及非ETV组中更频繁的随机化后治疗变化。此外，该研究不足以证明非HCC恶性肿瘤率存在差异，原因是本底率低于预期。

据报道，Baraclude上市后使用期间出现以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自未知大小的人群，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与Baraclude接触的因果关系。

免疫系统疾病：类过敏反应。

代谢和营养失调：乳酸性酸中毒。

肝胆疾病：转氨酶升高。

皮肤和皮下组织疾病：脱发，皮疹。

药物相互作用

由于恩替卡韦主要通过肾脏消除[请参见临床药理学（12.3） ] ，因此Baraclude与降低肾功能或竞争性肾小管分泌竞争的药物合用可能会增加恩替卡韦或并用药物的血清浓度。恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯联用不会导致明显的药物相互作用。 Baraclude与其他已被肾脏淘汰或已知会影响肾功能的药物并用的效果尚未评估，当Baraclude与此类药物并用时，应严密监测患者的不良事件。

在特定人群中的使用

怀孕

有一个怀孕暴露注册表可以监视在怀孕期间接触Baraclude的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。

APR的前瞻性怀孕数据不足以充分评估出生缺陷，流产或不良的母婴结果的风险。已向APR报告的人数有限，评估了怀孕期间使用恩替卡韦的情况，与参考人群相比，恩替卡韦的暴露次数不足以进行风险评估。在美国大都会亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）的美国参考人群中，主要出生缺陷的估计本底率为2.7％。 APR中未报告流产率。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床认可的怀孕中流产的估计背景风险为15％至20％。

在动物生殖研究中，恩替卡韦在临床相关的暴露量下未观察到不利的发育影响。在最大推荐人剂量（MRHD）为1 mg /天的全身暴露量（AUC）约25倍（大鼠）和200倍（兔子）时，未观察到发育毒性（参见数据）。

动物资料

在器官形成过程中（妊娠第6至15天），对怀孕的大鼠（每天每公斤2、20和200毫克）和兔子（每天每公斤1、4和16毫克）口服恩替卡韦。 6到18 [兔子]）。在大鼠中，全身暴露（AUC）观察到胚胎胎儿毒性，包括植入后损失，吸收，尾巴和椎骨畸形，骨骼变化（包括骨化减少（椎骨，胸骨和指骨）和多余的椎骨和肋骨），以及较低的胎儿体重），是人类MRHD的3100倍。在该剂量水平也观察到母体毒性。在兔，胚胎-胎仔毒性包括植入后的损失，再吸收和骨骼变异，包括减少骨化（舌骨）和增加的第13肋发生率，物在全身暴露（AUC）883倍那些在MRHD人中观察到。当孕妇在MRHD处接受人类暴露（AUC）的28（大鼠）和212（兔子）口服恩替卡韦时，没有胚胎胎儿毒性的迹象。在一项产前/产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期/产后第20天，对孕鼠口服恩替卡韦，剂量为每天0.3、3和30 mg / kg，对怀孕的大鼠没有不良影响。评估的最高剂量导致MRHD的暴露量（AUC）大于人类暴露量的94倍。

哺乳期

尚不知道Baraclude是否存在于人母乳中，影响人乳生成或对母乳喂养婴儿有影响。当给哺乳期大鼠服用时，牛奶中存在恩替卡韦（参见数据）。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Baraclude的临床需求以及Baraclude或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

在哺乳第7天，口服恩替卡韦10 mg / kg后，将恩替卡韦排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。牛奶中的恩替卡韦含量约为母体血浆中25％（基于AUC）。

儿科用

在两项对2岁及以上患有HBeAg阳性慢性HBV感染和代偿性肝病的儿科受试者的临床试验中，对Baraclude进行了评估。 Baraclude在2岁及以上接受HBeAg阳性慢性HBV感染且接受过补偿的肝脏疾病的2岁及以上未接受过核苷抑制剂治疗和接受拉米夫定治疗的儿科受试者中的暴露量为0.015 mg / kg（每天最多0.5 mg）或0.03研究AI463028中分别评估了mg / kg（每天最多一次1mg）。在研究AI463189中确认了所选剂量在未接受过治疗的儿科患者中的安全性和有效性，这是一项随机，安慰剂对照的治疗试验[请参阅适应症和用法（1） ，剂量和给药方法（2.3） ，不良反应（6.1） ，临床[药理学（12.3）和临床研究（14.2） ] 。

关于拉米夫定经验丰富的儿科患者使用Baraclude的可用数据有限；只有在潜在利益证明对孩子的潜在风险合理的情况下，才应在这些患者中使用隔离术。由于某些儿科患者可能需要对慢性活动性乙型肝炎进行长期甚至终生的治疗，因此应考虑Baraclude对未来治疗方案的影响[见微生物学（12.4） ] 。

小于2岁的患者尚未确定Baraclude的疗效和安全性。由于很少需要在该年龄段治疗HBV，因此尚未评估在该年龄段使用Baraclude的情况。

老人用

Baraclude的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。恩替卡韦基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用[见剂量和给药方法（2.4） ] 。

种族/民族

恩替卡韦药代动力学没有明显的种族差异。在HBeAg阳性或阴性，未使用核苷抑制剂，黑人/非裔美国人（n = 40）和西班牙裔（n = 6）患有慢性HBV感染的受试者。在该试验中，76％的受试者为男性，平均年龄为42岁，57％为HBeAg阳性，平均基线HBV DNA为7.0 log 10 IU / mL，平均基线ALT为162 U / L。在治疗的第48周，46名受试者中的32名（70％）的HBV DNA <50 IU / mL（约300拷贝/ mL），46名受试者中的31名（67％）的ALT正常化（≤1×ULN），以及12名26名（46％）HBeAg阳性受试者中有HBe血清转化。安全性数据与在大型对照临床试验中观察到的相似。

由于入学率低，在美国西班牙裔人口中尚未建立安全性和有效性。

肾功能不全

对于肌酐清除率低于50 mL / min的患者，包括进行血液透析或CAPD的患者，建议调整Baraclude的剂量[见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。

肝移植受者

Baraclude的安全性和有效性在一项针对65名接受了慢性HBV感染并发症的肝移植手术的受试者的开放式试验中进行了评估。合格的受试者在移植时的HBV DNA低于172 IU / mL（约1000拷贝/ mL），除常规的移植后管理（包括乙型肝炎免疫球蛋白）外，每天还接受Baraclude 1 mg治疗。试验人群中男性为82％，白种人为39％，亚洲为37％，平均年龄为49岁。移植时89％的受试者患有HBeAg阴性疾病。

65名受试者中有4名接受了Baraclude 4周或更短的治疗（2例死亡，1例再移植和1例违反方案），并且被认为无法评估。在接受Baraclude 4周以上治疗的61位受试者中，有60位在移植后接受了乙型肝炎免疫球蛋白。 53名受试者（占所有65名受试者的82％）完成了试验，并在移植后72周或之后进行了HBV DNA测量。所有53名受试者的HBV DNA <50 IU / mL（约300拷贝/ mL）。八名可评估受试者在72周时没有可用的HBV DNA数据，包括3名在研究完成前死亡的受试者。接受Baraclude（加乙型肝炎免疫球蛋白）时，没有受试者的HBV DNA值≥50IU / mL。所有61名可评估的受试者在移植后均丢失了HBsAg。这些受试者中有2名复发了可测量的HBsAg，而没有HBV病毒血症复发。该试验的目的不是确定与单独使用乙肝免疫球蛋白相比，在乙肝免疫球蛋白中添加Baraclude能否降低可测量的HBV DNA移植后受试者的比例。

如果确定接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂（例如环孢素或他克莫司）的肝移植接受者需要进行Baraclude治疗，则在Baraclude治疗之前和期间必须仔细监测肾功能[参见剂量和剂量。给药（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

患者中恩替卡韦用药过量的经验有限。接受单次Entecavir剂量最高40 mg或多次剂量最高20 mg /天，最多14天的健康受试者，其不良事件没有增加或没有发生。如果发生用药过量，必须对患者进行毒性监测，并在必要时应用标准的支持治疗。

服用1 mg恩替卡韦单剂量后，经过4小时的血液透析疗程可去除大约13％的恩替卡韦剂量。

描述

博路定®是恩替卡韦的商品名，鸟苷核苷类似物，对HBV选择性活性。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1,9-二氢-9-[（ 1S，3R，4S ）-4-羟基-3-（羟甲基）-2-亚甲基环戊基] -6 H-嘌呤-6-一水合物。其分子式为C 12 H 15 N 5 O 3 ∙H 2 O，对应分子量为295.3。恩替卡韦具有以下结构式：

恩替卡韦是白色至类白色粉末。它微溶于水（2.4 mg / mL），在25°C±0.5°C下，水中饱和溶液的pH值为7.9。

Baraclude薄膜衣片可以口服，浓度为0.5 mg和1 mg恩替卡韦。单独的0.5 mg和1 mg薄膜衣片包含以下非活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，交聚维酮，聚维酮和硬脂酸镁。片剂包衣包含二氧化钛，羟丙甲纤维素，聚乙二醇400，聚山梨酯80（仅0.5 mg片剂）和氧化铁红（仅1 mg片剂）。 Baraclude口服溶液可以以每毫升0.05 mg恩替卡韦的即用型溶液形式口服。 Baraclude口服溶液包含以下非活性成分：麦芽糖醇，柠檬酸钠，柠檬酸，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯和橙色香精。

临床药理学

作用机理

恩替卡韦是一种抗乙型肝炎病毒的抗病毒药[见微生物学（12.4） ] 。

药代动力学

在健康受试者和慢性乙型肝炎病毒感染受试者中评估了恩替卡韦的单剂量和多剂量药代动力学。

在健康受试者中口服后，恩替卡韦的血浆峰值浓度出现在0.5到1.5小时之间。每天从0.1到1 mg的多次剂量服药后，稳态时的C max和浓度-时间曲线（AUC）下的面积与剂量成比例增加。每天一次给药6至10天后达到稳态，积累约2倍。对于0.5 mg口服剂量，稳态时的C max为4.2 ng / mL，谷血浆浓度（C trough ）为0.3 ng / mL。对于1 mg口服剂量，C max为8.2 ng / mL，C谷为0.5 ng / mL。

在健康受试者中，片剂的生物利用度相对于口服溶液为100％。口服溶液和片剂可以互换使用。

食物对口服吸收的影响：口服0.5 mg恩替卡韦与标准高脂餐（945 kcal，54.6 g脂肪）或便餐（379 kcal，8.2 g脂肪）会导致吸收延迟（1.0– 1.5 hours fed vs. 0.75 hours fasted), a decrease in C max of 44%–46%, and a decrease in AUC of 18%–20% [see Dosage and Administration (2) ] .

Based on the pharmacokinetic profile of entecavir after oral dosing, the estimated apparent volume of distribution is in excess of total bo