BiCNU（注射/植入）

BiCNU的适应症和用法

BiCNU®（卡莫司汀用于注射）被表示为姑息疗法作为单一药剂或在下文中建立的联合疗法：

• 脑肿瘤胶质母细胞瘤，脑干神经胶质瘤，髓母细胞瘤，星形细胞瘤，室管膜瘤和转移性脑瘤。
• 多发性骨髓瘤与泼尼松联用。
• 复发或难治性霍奇金淋巴瘤与其他获批药物合用。
• 复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤与其他获批药物合用。

BiCNU剂量和管理

剂量

在以前未治疗的患者中，BiCNU作为单药的推荐剂量为每6周静脉内150至200 mg / m 2 。以单剂量或连续两天分为每日注射，例如75至100 mg / m 2 。当BiCNU与其他骨髓抑制药物一起使用或骨髓储备不足的患者时，请降低剂量。根据既定方案在持续时间内管理BiCNU。用止吐药预服每剂。

根据患者对先前剂量的血液学反应，在初始剂量之后调整剂量。建议使用以下时间表作为剂量调整的指南：

血液毒性可以被延迟和累积。每周监测血液计数。在循环血液成分恢复到可接受的水平之前（血小板高于100 Gi / L，白细胞高于4 Gi / L，绝对中性粒细胞计数高于1 Gi / L），请勿重复BiCNU疗程。课程之间的通常间隔为6周。

在给药前和治疗期间定期评估肾功能。对于肾功能受损的患者，应更频繁地监测毒性。如果肌酐清除率小于10 mL / min，则终止BiCNU。请勿对肾功能受损的患者使用BiCNU。治疗期间应定期监测转氨酶和胆红素。 [参见不良反应（6） ]。

静脉溶液的制备和给药

• 用3 mL提供的无菌稀释剂（脱水酒精注射液，USP）溶解BiCNU。
• 无菌添加27 mL无菌注射用水，USP。
  • 每毫升所得溶液在10％乙醇中含有3.3毫克BiCNU。此类解决方案应避光。
  • 重构的溶液是澄清，无色至微黄色的溶液。
• 复溶后，必须使用USP氯化钠注射液或USP 5％葡萄糖注射液进一步稀释溶液。
  • 使用前检查重构的小瓶是否形成晶体。如果观察到晶体，则可通过在搅拌下将小瓶加热至室温来重新溶解它们。
  • 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
  • 根据建议重新配制后，BiCNU在冷藏（2°-8°C，36°-46°F）的玻璃容器中可稳定保存24小时。使用前检查重构的小瓶是否形成晶体。如果观察到晶体，则可通过在搅拌下将小瓶加热至室温来重新溶解晶体。
  • 按照指示重新配制的小瓶，然后在玻璃或聚丙烯容器中用500 mL氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP进一步稀释至0.2 mg / mL的浓度，应在室温下保存，避光并在8小时。这些溶液在冷藏（2°-8°C，36°-46°F）下24小时也稳定，在室温下避光保存6小时。
• 至少在两个小时内通过缓慢的静脉输注来管理重组溶液。在不到两个小时的时间内服用BiCNU会导致注射部位疼痛和灼伤。在给药过程中监视注射区域。静脉输液的给药速率应不超过1.66 mg / m 2 / min。
• 有关注射剂储存和处理的重要说明，请参见第16.2节。 BiCNU是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
• 冻干剂型不包含防腐剂，不打算用作多剂量通孔。

重组BiCNU与皮肤的意外接触已引起受影响区域的短暂色素沉着。处理装有BiCNU的药瓶时，请戴防渗手套，以最大程度地减少透皮手套接触皮肤的风险。如果BiCNU冻干的材料或溶液接触皮肤或粘膜1，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤或粘膜1 。

剂型和优势

注射用：100 mg卡莫司汀为冻干粉，置于单剂量小瓶中以进行重构，并装满3 mL无菌稀释剂的小瓶（脱水酒精注射液，USP）。

禁忌症

BiCNU禁忌于先前对BiCNU或其成分过敏的患者。

警告和注意事项

骨髓抑制

骨髓毒性是BiCNU的剂量限制性，常见和严重的毒性作用，发生于药物给药后4-6周（血小板减少症发生于给药后约4周，持续1至2周；白细胞减少症发生于给药后5至6周BiCNU的剂量持续1至2周;与血小板减少症和/或白细胞减少症相比，血小板减少症通常比白血球减少症更严重;贫血的发生频率较低且不那么严重）因此，应在给药后至少六周每周监测一次全血细胞计数。 BiCNU的重复剂量不应超过每六周一次。 BiCNU的骨髓毒性是累积性的，因此必须基于先前剂量的最低血球计数来考虑剂量调整[见不良反应（6） ] 。当卡莫司汀与西咪替丁联用时，已报告出更大的骨髓毒性（如白细胞减少症和中性粒细胞减少症） [见药物相互作用（7） ] 。

肺毒性

BiCNU致命的肺毒性病例已有报道。据报道，以BiCNU和相关亚硝基脲治疗后9天至43个月，发生以肺部浸润和/或纤维化为特征的肺毒性。 BiCNU的肺毒性与剂量有关。接受大于1400 mg / m 2累积剂量的患者比接受较少剂量的患者有更高的风险。但是，有报道称接受较低总剂量的患者出现肺纤维化。间质纤维化（低剂量）很少发生。此外，据报道，在儿童期和青春期早期接受BiCNU（累计剂量从770到1800 mg / m 2联合颅内放疗治疗颅内肿瘤）的患者，治疗后长达17年会出现延迟发作的肺纤维化。其他危险因素包括肺部疾病的既往史和治疗时间。治疗期间应进行基线肺功能研究以及频繁的肺功能测试。基线低于预计的强制肺活量（FVC）或一氧化碳扩散量（DLCO）的70％的患者尤其危险。

给药反应

在BiCNU的给药过程中可能发生注射部位反应。 BiCNU的快速静脉内输注可能会在2小时内持续引起皮肤强烈潮红和结膜渗出，持续约4小时。尽管真正的血栓形成很少见，但它也与注射部位的灼烧有关。由于存在外溢的可能性，建议在给药过程中密切监测输注部位是否可能渗入。目前尚不清楚外渗反应的具体治疗方法。

致癌性

据报道，长期使用亚硝基脲（如BiCNU）与继发性恶性肿瘤的发展有关。当对实验动物给药时，卡莫斯汀具有致癌性[见非临床毒性（13.1） ] 。亚硝基脲疗法（例如BiCNU）对人类具有致癌作用。 BiCNU治疗的患者应长期监测第二恶性肿瘤的发生。

眼毒性

BiCNU已通过动脉内颈动脉途径给药；该程序是研究性的，并与眼毒性有关。动脉内途径的安全性和有效性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性

当卡莫司汀的剂量低于人体表面积的最大累积人类剂量时，卡莫司汀对大鼠和兔子具有胚胎毒性，对大鼠具有致畸性。孕妇尚无充分且对照良好的研究。告知潜在的风险对胎儿的孕妇[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。建议有生育潜力的女性在使用BiCNU治疗期间和治疗后至少6个月内使用高效避孕。繁殖潜力的提醒期间的男性与BiCNU治疗治疗后至少3个月后使用有效的避孕[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肺毒性[见警告和注意事项（5.2） ]
• 给药反应[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 致癌性[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 眼毒性[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

在临床研究或上市后报告中发现了与使用BiCNU相关的以下不良反应。由于其中一些反应是自愿报告的，来自不确定的人群，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病

心动过速和胸痛。

眼疾

结膜水肿，结膜出血，视力模糊和深度知觉丧失

胃肠道毒性

恶心，呕吐，厌食和腹泻

肝毒性

转氨酶升高，碱性磷酸酶升高，胆红素水平升高

感染和侵扰

机会感染（包括致命后果）。

良性，恶性和非特异性肿瘤（包括囊肿和息肉）

急性白血病，骨髓异常增生。

肾毒性

进行性氮质血症，肾脏缩小，肾功能衰竭

神经系统疾病

头痛，脑病和癫痫发作

肺毒性

肺炎，间质性肺疾病

生殖系统和乳房疾病

男性乳房发育

皮肤和皮下组织疾病

灼热感，色素沉着，肿胀，疼痛，红斑，皮肤坏死，脱发，过敏反应

血管疾病

静脉阻塞性疾病。

药物相互作用

其他药物对BiCNU的影响

西咪替丁：口服西咪替丁与卡莫司汀合用时，已有更大的骨髓抑制作用（如白细胞减少和中性粒细胞减少）。考虑使用西咪替丁的替代药物。

苯巴比妥：苯巴比妥可诱导卡莫司汀的代谢，并可能损害BiCNU的抗肿瘤活性。考虑替代苯巴比妥的药物。

BiCNU对其他药物的影响

苯妥英： BiCNU与苯妥英合用可能会降低苯妥英的血清浓度。考虑使用苯妥英钠替代药物。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据作用机理[参见临床药理学（12.1） ]和动物的发现[参见数据]， BiCNU（注射用卡莫司汀）对孕妇给药可能引起胎儿伤害。孕妇使用BiCNU的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。当卡莫司汀的剂量低于基于人体表面积的最大人类累积剂量时，卡莫司汀在大鼠和兔子中具有胚胎毒性，在大鼠中具有致畸性（胸腹闭合，神经管以及眼睛缺损和胎儿骨骼系统畸形）。在为孕妇开处方BiCNU时，请考虑BiCNU对母亲的益处和风险以及对胎儿的潜在风险。

无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

交配前14天和器官发生期间对怀孕大鼠进行卡马汀的腹膜内（IP）给药，累积剂量≥26 mg / kg（158 mg / m 2 ），约为人最大累积累积剂量1400 mg / m的0.1倍2 ，导致植入前损失，吸收增加（包括完全吸收的垫料），并在存在母体毒性的情况下减少了活产婴儿的数量。

卡莫司汀在器官中的累积剂量的期间≥4毫克/千克（24毫克/米2），最大累积人类大约0.02倍剂量基于一个毫克/米2周的基础IP施用给怀孕的大鼠，导致胎儿体重降低和在存在母体毒性的情况下，各种畸形包括胸腹闭合缺陷，神经管缺陷和眼缺陷，包括小眼症/无眼症以及头骨，胸骨，椎骨和肋骨的骨骼异常，以及骨骼骨化程度降低。在累积剂量观察到胚胎-胎儿死亡≥8毫克/公斤（48毫克/米2），毫克/米2的基础上大约0.03倍的最大累计人类剂量。在50毫克/公斤（300毫克/米2）以mg / m 2的基础上，最大累积人类剂量大约0.2倍，在怀孕的最后季期间导致的累积剂量卡莫司汀对大鼠的静脉内（IV）给药4个月内后代死亡。在器官发生期间对兔子静脉内注射卡莫斯汀会导致母亲自然流产和胎儿生长缺陷，主要是在累积剂量≥13 mg / kg（156 mg / m 2 ）时，约为人体最大累积剂量的0.1倍。 mg / m 2为基础。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中卡莫司汀的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于哺乳婴儿可能会出现严重的不良事件（例如致癌性和骨髓抑制），因此在服用BiCNU时应停止哺乳。

生殖潜力的男性和女性

避孕

建议女性患者在使用BiCNU治疗期间避免怀孕，因为这有胎儿伤害的危险[请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

建议有生育潜力的女性患者在治疗期间和治疗结束后六个月内使用高效避孕方法。

建议具有生殖潜力的女性性伴侣的男性在BiCNU治疗期间以及在BiCNU的最终剂量后至少三个月内使用有效避孕方法[参见非临床毒理学（13.1） ]。

不孕症

根据非临床发现，BiCNU治疗可能会损害男性的生育能力[参见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

尚未确定儿童的安全性和有效性。一项关于在儿童期和青春期早期（1-16岁）接受BiCNU的患者的长期研究报告了治疗后长达17年的延迟发作性肺纤维化。幸存下来的儿童脑肿瘤的17例患者中有8例（47％），包括所有5岁以下最初接受治疗的患者均死于肺纤维化。 [参见不良反应（6.1） ]。

老人用

BiCNU的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

已知BiCNU及其代谢物基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，并应监测肾功能。

过量

过量的主要结果是骨髓消融。尚未针对BiCNU过量建立可靠的解毒剂。

BiCNU说明

在BiCNU活性成分®（卡莫司汀用于注射）是具有化学名称1,3-二（2-氯乙基）-1-亚硝基脲和214.06的分子量的亚硝基脲。药物产品以无菌冻干的淡黄色薄片或凝块形式提供，在酒精和脂质中高度溶解，在水中难溶。根据建议，BiCNU在重构后通过静脉输注给药。

卡莫斯汀的结构式为：

BiCNU可在100毫克单剂量的冻干材料小瓶中使用。将BiCNU的无菌稀释剂与活性药物产品一起包装以用于冻干剂的构成。稀释剂在装有3 mL脱水酒精注射液USP的小瓶中提供。

BiCNU-临床药理学

作用机理

卡莫司汀的作用机理尚未完全了解。虽然卡莫司汀使DNA和RNA烷基化，但它与其他烷基化剂没有交叉抗性。与其他亚硝基脲一样，它也可以通过蛋白质中氨基酸的氨甲酰化作用来抑制几个关键的酶促过程。代谢物可能有助于卡莫斯汀的抗肿瘤活性和毒性。

药效学

疗效或安全性的暴露-反应关系未知。

药代动力学

分配

卡莫斯汀穿过血脑屏障。 CSF中的放射性水平大于或等于血浆中同时测量的放射性水平的50％。

消除

短暂静脉输注后，报告的消除半衰期为15分钟至75分钟。

代谢

卡莫斯汀可通过胞质和微粒体酶（包括NADPH和谷胱甘肽S-转移酶）催化的亚硝化反应而失活。

排泄

总剂量的约60％至70％在96小时内从尿液中排出。消除了大约10％的呼吸CO 2 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

卡莫司汀在大鼠和小鼠中具有致癌性，在接近临床使用剂量的情况下，肿瘤发生率显着增加。亚硝基脲疗法确实对人类具有致癌作用[见不良反应（6.1） ] 。

在多个体外和体内遗传毒理学研究中，卡莫司汀具有致突变性和致死性。

用卡莫司汀以≥36 mg / kg（216 mg / m 2 ）的累积剂量治疗的雄性大鼠（以mg / m 2为基础，约为最大人类最大累积剂量的0.15倍），与未经治疗的雌性大鼠交配时，其生殖潜能下降（例如， ，减少了植入，增加了吸收率并减少了存活的胎儿）。

参考资料

1.“ OSHA危险药物”。 OSHA 。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

供应方式

BiCNU®（卡莫司汀注射液）。每个包装包括一个装有100 mg卡莫司汀的小瓶和一个装有3 mL无菌稀释剂的小瓶。

NDC 23155-261-41

储存和处理

将产品和稀释剂存放在冰箱（2°-8°C，36°-46°F）中。

稳定性

将未开瓶的干燥药物存放在冰箱中（2°-8°C，36°-46°F）。将稀释瓶存放在冰箱（2°-8°C，36°-46°F）中。推荐的未开封BiCNU小瓶存储可提供长达3年的稳定产品。

与容器的兼容性/不兼容性

静脉内溶液在聚氯乙烯容器中不稳定。请勿使用PVC容器。

仅从玻璃瓶或聚丙烯容器中管理BiCNU解决方案。确保使用的聚丙烯容器不含PVC和DEHP。

重要的提示

BiCNU的熔点较低（30.5°-32.0°C或86.9°-89.6°F）。药物暴露于此温度或更高的温度会导致药物液化并在小瓶上形成油膜。这是分解的迹象，应丢弃小瓶。如果收到此产品时存在充分冷藏的问题，请立即检查每个纸箱中的小瓶。将小瓶放在强光下进行检查。 BiCNU将以极少量的干薄片或干凝结物出现。如果很明显，则BiCNU适合使用，应立即冷藏。

病人咨询信息

骨髓抑制[见警告和注意事项（5.1） ]。

BiCNU的严重且频繁的毒性反应会延迟骨髓抑制，通常在给药后4至6周发生。因此，应建议患者至少6周每周进行一次血液计数监测。 BiCNU的骨髓毒性是累积性的。

肺毒性[参见警告和注意事项（5.2） ]。

建议患者就以下任何情况立即联系医疗保健专业人员：呼吸急促，尤其是在运动中，干燥，剧烈咳嗽，快速，浅呼吸，逐渐无意减肥，疲倦，关节和肌肉酸痛，棍打（扩大和四舍五入） ）的手指或脚尖。

癫痫发作[见不良反应（6） ]

告知患者他们可能会感到不适，并建议他们在这种情况下立即就医。

怀孕[请参阅警告和注意事项（5.6）及其在特定人群中的使用（ 8.1和8.3 ）]

建议孕妇和具有生殖潜力的女性，怀孕期间暴露于BiCNU会导致胎儿伤害。建议女性患者在已知或怀疑怀孕的情况下联系其医疗保健提供者。建议有生育能力的妇女避免怀孕。建议有生育潜力的女性在治疗过程中使用有效的避孕方法。

泌乳[见特定人群使用（8.2） ]

建议女性患者在服用BiCNU时停止护理。

由制造：

Emcure Pharmaceuticals Ltd.，

印度浦那辛贾瓦迪。

制造用于：

Heritage Pharmaceuticals Inc.

东不伦瑞克，新泽西州08816，

1.866.901。药物（3784）

修订版：09/18

包装标签。主要显示板-稀释剂标签

NDC 23155- 262 -31

仅Rx

USP脱水酒精注射

3毫升

无菌稀释剂BiCNU®

（注射用卡莫司汀）

包装标签。主要显示面板-样品瓶标签

NDC 23155- 589 -31

BiCNU®

（注射用卡莫司汀）

每瓶100毫克

重建后用于静脉输液

立即冷藏

单剂量小瓶-丢弃未使用的部分

包装标签，主要显示面板-纸箱

NDC 23155- 261 -41

仅Rx

BiCNU®

（注射用卡莫司汀）

每瓶100毫克

每个纸箱包含： 1瓶用于注射100 mg的BiCNU（卡莫司汀），1瓶用于BiCNU的无菌稀释剂3 mL

重建后用于静脉输液

立即冷藏

单剂量小瓶–丢弃未使用的部分