乙氧烷（注射剂）

Blenoxane说明

Blenoxane®（硫酸博来霉素注射，USP）是从链霉菌属的菌株分离轮枝的细胞毒性糖肽类抗生素的混合物。自由溶于水。

注意：博来霉素的单位等于以前使用的毫克活性。术语“毫克活动”是一个错误的名词，更精确地更改为单位。

Blenoxane-临床药理学

作用机理

尽管尚不清楚Blenoxane作用的确切机理，但现有证据表明主要作用方式是抑制DNA合成，同时有一些证据表明对Blenoxane的抑制作用较小。

众所周知，博来霉素会导致DNA的单链断裂，并在较小程度上引起双链断裂。在体外和体内实验中，博来霉素已显示可导致G2和有丝分裂中的细胞周期停滞。

当在恶性胸腔积液治疗中将其施入胸膜腔时，Blenoxane可作为硬化剂。

药代动力学

肌肉注射（IM），皮下注射（SC），腹膜内注射（IP）或胸膜内注射（IPL）后，博莱霉素迅速吸收，在30至60分钟内达到血浆峰值浓度。与静脉内和推注给药相比，博莱霉素在IM和SC给药后的全身生物利用度分别为100％和70％，在IP和IPL给药后分别为45％。

IM剂量为1至10单位/ m 2后，血浆峰值浓度和AUC均随剂量增加成比例增加。

对一名患有原发性脑生殖细胞肿瘤的患者静脉推注30单位的Blenoxane后，峰值CSF水平为同时获得血浆水平的40％，并在给药后两小时内达到。博来霉素CSF浓度×时间曲线下的面积是博来霉素血浆浓度×时间曲线下的面积的25％。

15单位/ m 2静脉推注剂量后，博莱霉素广泛分布于全身，平均分布体积为17.5 L / m 2 。博来霉素的蛋白质结合尚未被研究。

博来霉素被胞质半胱氨酸蛋白酶，博来霉素水解酶灭活。该酶广泛分布在正常组织中，皮肤和肺除外，都是博来霉素毒性的靶标。通过酶促降解全身性清除药物可能仅对肾功能严重受损的患者重要。

消除的主要途径是通过肾脏。大约65％的静脉注射剂量会在24小时内排泄到尿液中。在肾功能正常的患者中，静脉推注后博来霉素的血浆浓度双指数下降，平均终末半衰期为2小时。全身清除率和肾脏清除率分别平均为51 mL / min / m 2和23 mL / min / m 2 。

与静脉注射后在尿液中发现的相比，在对肾功能正常的患者进行胸膜内给药后，尿液中回收的药物百分比较低（40％）。

特殊人群

尚未评估年龄，性别和种族对Blenoxane药代动力学的影响。

静脉推注后，小于3岁的儿童的全身清除率比成人高，分别为71 mL / min / m 2和51 mL / min / m 2 。超过8岁的儿童具有与成人相当的通行证。

在肾功能正常的儿童中，博来霉素的血浆浓度与成年人一样呈双指数下降。儿童博来霉素的分布量和终末半衰期似乎与成人相当。

肾功能不全明显改变博来霉素的消除。随着肌酐清除率的降低，末端消除半衰期呈指数增长。对于肌酐清除率值小于50 mL / min的患者，建议减少剂量（请参阅注意事项和剂量和用法）。

肝功能不全对Blenoxane药代动力学的影响尚未评估。

药物相互作用

由于博来霉素主要通过肾脏排泄而消除，因此将肾毒性药物与博来霉素一起使用可能会影响其肾脏清除率。具体而言，在2名接受顺铂与博来霉素并用的儿童的报告中，随着顺铂的累积剂量超过300 mg / m 2 ，博来霉素的总体清除率从39 mL / min / m 2降低。博来霉素的终末半衰期也从4.4小时增加到6.0小时。据报道，患有无法识别的顺铂诱导的少尿性肾衰竭的患者存在致命性博来霉素的肺毒性。

临床研究

在一项多中心随机试验中评估了Blenoxane 60单位和四环素（1 g）作为恶性胸腔积液治疗的安全性和有效性。要求患者在细胞学上具有阳性的胸腔积液，良好的表现状态（0,1,2），在进行胸腔穿刺术后肺再扩张，引流速率为100 mL / 24小时或更短，无事先胸膜内治疗，无全身性Blenoxane治疗，无胸部照射，且近期未发生全身治疗改变。 Blenoxane（n = 44）和四环素治疗（n = 41）组的总生存期无差异。在滴注30天内评估的患者中，使用Blenoxane的复发率为36％（10/28），使用四环素的复发率为67％（18/27）（p = 0.023）。两组之间的毒性相似。

Blenoxane的适应症和用法

布洛沙星应被视为姑息治疗。已显示它可作为单一药物或与其他批准的化学治疗药物组合使用来治疗以下肿瘤：

鳞状细胞癌

头和颈部（包括嘴，舌，扁桃体，鼻咽，口咽，窦，pa，嘴唇，颊粘膜，齿龈，会厌，皮肤，喉），阴茎，子宫颈和外阴。在先前接受过头颈癌照射的患者中，对Blenoxane的反应较差。

淋巴瘤

霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤。

睾丸癌

胚胎细胞，绒毛膜癌和畸胎瘤。

也已证明了Blenoxane可用于以下方面的管理：

恶性胸腔积液

布雷诺烷是有效的硬化剂，用于治疗恶性胸腔积液和预防复发性胸腔积液。

禁忌症

已证明对过敏症过敏或特异反应的患者禁忌使用Blenoxane。

警告事项

在治疗期间和之后，必须仔细并经常观察接受Blenoxane的患者。对于肾功能严重受损或肺功能受损的患者，应格外小心。

10％的患者发生肺毒性。由Blenoxane引起的非特异性肺炎约有1％会发展为肺纤维化并死亡。尽管这与年龄和剂量有关，但毒性是无法预测的。建议经常进行X线检查（请参阅“不良反应：肺脏” ）。

据报道，约有1％的患者接受Blenoxane治疗后出现严重的特发反应（类似于过敏反应），包括低血压，精神错乱，发烧，发冷和喘息。由于这些反应通常在第一次或第二次给药后发生，因此在这些给药后必须进行仔细的监测（请参阅不良反应：异质反应）。

很少有肾或肝毒性的报道，首先是肾或肝功能检查的恶化。然而，在开始治疗后的任何时间都可能发生这些毒性。

怀孕使用

给孕妇服用时，Blenoxane会造成胎儿伤害。已经证明它在大鼠中具有致畸性。在妊娠的第6至15天给大鼠腹腔注射1.5 mg / kg /天的剂量（约为单位人/ m 2推荐人类剂量的1.6倍）会引起骨骼畸形，缩短无名动脉和输尿管。在妊娠第6-18天给予1.2 mg / kg /天的IV剂量（约建议的单位剂量/ m 2人剂量的2.4倍）的静脉内，Blenoxane具有流产作用，但不会致畸。

尚未对孕妇进行研究。如果在怀孕期间使用了Blenoxane，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女在使用Blenoxane治疗期间避免怀孕。

预防措施

一般

肌酐清除率值低于50 mL / min的患者应谨慎治疗，在博来霉素给药期间应仔细监测其肾功能。与肾功能正常的患者相比，这些患者可能需要较低剂量的Blenoxane（请参阅临床药理学和用法用量）。

致癌，诱变，生育力受损

布雷诺烷对人的致癌潜力尚不清楚。对F344型雄性大鼠的一项研究表明，亚硝胺诱导肺致癌后再用博来霉素治疗后，结节性增生的发生率增加。在另一项研究中，通过每周0.35 mg / kg的皮下注射向大鼠给药该药物（每周3.82单位/ m 2或在推荐的人类剂量下约30％），尸检结果包括与剂量相关的注射部位纤维肉瘤以及各种肾肿瘤。博莱霉素已被证明是在体外和体内诱变。还没有研究博来霉素对生育力的影响。

怀孕

请参阅警告。

护理母亲

不知道该药物是否从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此建议接受Blenoxane治疗的妇女停止哺乳。

儿科用

尚无Blenoxane在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在临床试验中，年龄超过70岁的患者比年轻患者更常见肺毒性（请参阅“框警告” ，“警告”和“不良反应：肺” ）。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的其他差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

已知博来霉素基本上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

不良反应

肺的

这可能是最严重的副作用，大约有10％的患者会发生这种情况。最常见的表现是肺炎，偶有进展为肺纤维化。约有1％的患者死于肺纤维化。肺毒性与剂量和年龄有关，在70岁以上的患者和接受400单位以上总剂量的患者中更为常见。然而，这种毒性是无法预测的，偶尔在接受低剂量的年轻患者中也能看到。一些已发表的报告表明，将博来霉素与G-CSF（非格司亭）或其他细胞因子联合使用可能会增加肺部毒性的风险。然而，迄今完成的随机临床研究并未显示接受博来霉素和G-CSF治疗的患者发生肺部并发症的风险增加。

由于缺乏临床综合症的特异性，因此很难鉴定出由Blenoxane（硫酸博来霉素注射液，USP）引起的肺毒性患者。与Blenoxane肺毒性有关的最早症状是呼吸困难。最早的迹象是罚款。

放射学上，Blenoxane诱发的肺炎产生非特异性的斑片混浊，通常在下肺野。肺功能检查中最常见的变化是总肺容量减少和肺活量减少。但是，这些变化不能预测肺纤维化的发展。

由Blenoxane毒性引起的微观组织变化包括支气管鳞状上皮化生，反应性巨噬细胞，非典型肺泡上皮细胞，纤维性水肿和间质纤维化。急性期可能涉及毛细血管变化，随后纤维状渗出进入肺泡，产生类似于透明膜形成的变化，并发展为类似于Hamman-Rich综合征的弥漫性间质纤维化。这些微观发现是非特异性的。例如，在放射性肺炎和肺囊性肺炎中也有类似的变化。

为了监测肺毒性的发作，应每1至2周拍摄一次胸部X线照片（请参阅“警告” ）。如果发现肺部改变，应停止治疗，直到可以确定它们是否与药物有关。最近的研究表明，在用Blenoxane治疗期间顺序测量一氧化碳（DL CO ）的肺扩散能力可能是亚临床肺毒性的指标。如果要用于检测肺毒性，建议每月监测DL CO ，因此，当DL CO降至预处理值的30％至35％以下时，应停药。

由于博来霉素对肺组织的致敏性，接受博来霉素的患者在手术中给氧时，发生肺毒性的风险更大。虽然长期暴露于非常高的氧气浓度是造成肺部损伤的已知原因，但博莱霉素给药后，通常以安全的较低浓度发生肺部损伤即可。建议的预防措施是：

1. 在手术和术后期间，将FIO 2维持在接近室内空气（25％）的浓度。
2. 仔细监测液体的置换，更多地关注胶体的给药而不是晶体。

在Blenoxane输注期间，鲜有提示胸膜腹膜炎的急性胸痛综合征突然发作。尽管必须对每位患者进行单独评估，但似乎没有禁忌继续服用Blenoxane的病史。

极少报道可能与胸膜内给予Blenoxane有关的肺部不良反应。

特异反应

据报道，在约有1％的患者接受过Blenoxane（硫酸博来霉素注射液，USP）治疗后，发生了特异反应，类似于临床上的过敏反应。反应可能会立即发生，也可能会延迟几个小时，并且通常会在第一次或第二次给药后发生（请参阅警告）。它包括低血压，精神错乱，发烧，发冷和喘息。对症治疗包括容量增加，加压药，抗组胺药和糖皮质激素。

皮膜和粘液膜

这些是最常见的副作用，据报道约有50％的患者接受了治疗。这些包括红斑，皮疹，条纹，囊泡，色素沉着和皮肤压痛。角化过度，指甲改变，脱发，瘙痒和口腔炎也有报道。由于这些毒性，有必要在2％的接受治疗的患者中停止使用Blenoxane治疗。

据报道，类似硬皮病的皮肤变化是上市后监测的一部分。

皮肤毒性反应是一种相对较晚的表现，通常在服用150至200单位的Blenoxane后，在治疗的第二周和第三周出现，并且似乎与累积剂量有关。

胸膜内使用Blenoxane有时会引起局部疼痛。低血压可能需要对症治疗的报道很少。在这些重症患者中，极少有人报道过与Blenoxane胸膜固定术相关的死亡。

其他

很少有报道称将培洛ane与其他抗肿瘤药合用会产生血管毒性。这些事件在临床上是异质的，可能包括心肌梗塞，脑血管意外，血栓性微血管病（HUS）或脑动脉炎。已经提出了用于这些血管并发症的各种机制。也有雷诺现象的发生在用Blenoxane与长春花碱联合或不联合顺铂，或在少数情况下，Blenoxane作为单药联合治疗的患者中发生。目前尚不清楚在这些情况下雷诺现象的起因是疾病，潜在的血管受损，勃乐烷，长春碱，低镁血症或这些因素中的任何一种。

发烧，发冷和呕吐经常被报告为副作用。厌食和体重减轻很常见，在终止使用这种药物后可能会持续很长时间。很少有肿瘤部位疼痛，静脉炎和其他局部反应的报道。

据报道，恶意软件是上市后监视的一部分。

苯恶烷的剂量和给药

由于可能会发生类过敏反应，因此淋巴瘤患者的前两剂应以2个单位或更少的剂量治疗。如果没有发生急性反应，则可以遵循常规的剂量表。

建议使用以下剂量表：

鳞状细胞癌，非霍奇金淋巴瘤，睾丸癌—每周两次或每周两次，静脉内或肌肉内或皮下注射0.25至0.50单位/ kg（10至20单位/ m 2 ）。

霍奇金氏病—每周两次或每周两次，静脉内或肌肉内或皮下注射0.25至0.50单位/千克（10至20单位/ m 2 ）。达到50％反应后，应静脉或肌注维持剂量，每天1单位，或每周5单位。

当总剂量超过400单位时，Blenoxane的肺毒性似乎与剂量有关，并且显着增加。总剂量超过400单位时应格外谨慎。

注意：当将Blenoxane（硫酸博来霉素注射液，USP）与其他抗肿瘤药联合使用时，低剂量可能会产生肺毒性。

霍奇金氏病和睾丸肿瘤的改善很快，并在2周内注意到。如果此时没有看到改善，则改善的可能性很小。鳞状细胞癌的反应较慢，有时需要长达3周的时间才能发现任何改善。

恶性胸腔积液—以单剂量推注胸膜内注射给药60单位（请参阅“给药：胸膜内” ）。

用于肾功能不全的患者

对于肌酐清除率（CrCL）值小于50 mL / min的患者，建议减少以下剂量：

可以使用Cockcroft和Gault公式根据各个患者的血清肌酐（Scr）值估算CrCL：

行政

可以通过肌内，静脉内，皮下或胸膜内途径给予Blenoxane。

为了最大程度地减少皮肤接触的风险，在处理装有可乐诺注射液的小瓶时，请始终戴上防渗手套。这包括临床环境，药房，储藏室和家庭保健环境中的所有处理活动，包括在拆箱和检查，在设施内运输以及剂量准备和给药期间。

Blenoxane 15单位小瓶应用1至5 mL注射用无菌水，USP注射用氯化钠，0.9％USP或USP注射用无菌抑菌水重构。 Blenoxane 30单位小瓶应用2至10 mL的上述稀释剂重新配制。

将15单位或30单位的小瓶中的物质分别溶于5 mL或10 mL的注射用氯化钠0.9％USP中，并在10分钟内缓慢给药。

将60单位的Blenoxane溶于50-100 mL注射用氯化钠，0.9％USP中，并在引流过量的胸膜液并确认肺完全扩张后通过胸腔造瘘管给药。文献表明，成功的胸膜固定术部分取决于在灌注硬化剂之前胸膜液的完全排出和胸膜内负压的重建。因此，在滴注Blenoxane前，应尽量减少从胸管引流的量。尽管没有确凿的证据支持这一观点，但普遍认为在硬化前的24小时内，胸腔引流应少于100 mL。但是，在需要硬化治疗的临床情况下，当排泄量在100-300 mL之间时，可适当滴加Blenoxane。滴注Blenoxane后，将胸腔造口术管夹紧。在接下来的四个小时中，患者多次从仰卧位移动到左侧和右侧位置。然后取下夹具并重新建立吸力。硬化后胸管保持在原位的时间由临床情况决定。

通常不需要局部麻醉或全身麻醉镇痛的胸膜内注射。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

乙二恶烷如何提供

Blenoxane®（硫酸博来霉素注射，USP）是可用的，如下所示：

NDC 0015-3010-20，每瓶15单位，注射用硫酸博来霉素，USP。
NDC 0015-3063-01，每瓶30单位，注射用硫酸博来霉素，USP。

稳定性

无菌粉末在2°C（36°F）至8°C（46°F）的冷藏温度下均稳定，并且在到期后不得使用。

不可将Blenoxane复溶或用D 5 W或其他含葡萄糖的稀释剂稀释。当在D 5 W中重构并通过HPLC分析时，Blenoxane表现出A 2和B 2效力的损失，当将Blenoxane重构为0.9％的注射用氯化钠USP时，这不会发生。

溴恶烷在室温下在氯化钠中稳定24小时。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-8没有普遍同意指南中建议的所有步骤都是必要或适当的。

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2006年8月修订