爱必妥

爱必妥的适应症和用法

头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）

爱必妥®表示：

• 联合放射治疗以初步治疗局部或区域性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）。
• 与氟尿嘧啶铂类疗法联合用于复发性局部疾病或转移性SCCHN患者的一线治疗。
• 作为单一药物，用于治疗先前基于铂的治疗失败的复发性或转移性SCCHN患者。

表达EGFR的K-Ras野生型结直肠癌（CRC）

根据FDA批准的试验确定，爱必妥适用于治疗表达K-Ras野生型，表皮生长因子受体（EGFR）的转移性结直肠癌（mCRC） [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）] ：

• 与FOLFIRI（伊立替康，氟尿嘧啶，亚叶酸钙）联合用于一线治疗，
• 依立替康联合难以治疗基于伊立替康的患者，
• 在以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗失败或对伊立替康不耐受的患者中作为单一药物治疗。

使用限制：不建议使用Erbitux来治疗Ras突变型结直肠癌或当Ras突变测试的结果未知时[见警告和注意事项（ 5.7 ）] 。

爱必妥剂量和用法

头颈部鳞状细胞癌的推荐剂量（SCCHN）

结合放射疗法或铂基疗法和氟尿嘧啶

• 建议的初始剂量是在开始放射治疗之前一周或在铂类疗法和氟尿嘧啶以120分钟静脉滴注的第一天给药400 mg / m 2 。
• 建议的后续剂量（所有其他输注）为每周250 mg / m 2 ，在放射治疗期间（6-7周）输注60分钟，或者与铂类疗法联合使用时直至疾病进展或出现不可接受的毒性和氟尿嘧啶。
• 在放射疗法或氟尿嘧啶铂类疗法治疗前1个小时完成Erbitux的给药。

单一疗法

• 推荐的初始剂量为400毫克/米2 （120分钟静脉输注）。
• 推荐的后续剂量（所有其他输注）为每周250 mg / m 2，每60分钟输注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

大肠癌的推荐剂量（CRC）

在开始治疗之前，使用FDA批准的测试确定EGFR表达状态。在开始用爱必妥治疗之前，还要确认不存在Ras突变。有关FDA批准的转移性CRC患者K-Ras突变检测方法的信息，请访问：http://www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/invitrodiagnostics/ucm301431.htm。

• 推荐的初始剂量，无论是单药治疗，还是与伊立替康或FOLFIRI（伊立替康，氟尿嘧啶，亚叶酸钙）联合使用，以120分钟静脉滴注的方式给药为400 mg / m 2 。
• 推荐的后续剂量（单药治疗或与伊立替康或FOLFIRI联合使用）为每周250 mg / m 2，每60分钟输注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
• 在伊立替康或FOLFIRI之前1小时完成Erbitux的管理。

服药前

在认为需要的第一次剂量或后续剂量之前的30–60分钟内，静脉内注射组胺-1（H 1 ）受体拮抗剂作为前药[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

不良反应的剂量调整

如表1所示，减少，延迟或中断Erbitux来管理不良反应。

行政准备

• 请勿以静脉推注或推注方式使用Erbitux。
• 通过输液泵或注射泵进行管理。输注速率不要超过10 mg / min。
• 通过低蛋白结合的0.22微米在线过滤器进行管理。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
• 溶液应为透明无色，并且可能包含少量易于看见的白色，无定形西妥昔单抗颗粒。请勿摇动或稀释。

剂型和优势

注射剂：100毫克/ 50毫升（2毫克/毫升）或200毫克/ 100毫升（2毫克/毫升）的透明无色溶液，装在单剂量小瓶中。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

输液反应

Erbitux会引起严重和致命的输液反应。在整个临床试验中，接受爱必妥的1373名患者中有8.4％发生了任何等级的输液反应。 2.2％的患者发生了严重的（3级和4级）输注反应[请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。体征和症状包括气道阻塞快速发作（支气管痉挛，喘鸣，声音嘶哑），低血压，休克，意识丧失，心肌梗塞和/或心脏骤停。

有tick虫叮咬史，红肉过敏史或存在针对半乳糖-α-1,3-半乳糖（α-gal）的IgE抗体的患者，过敏反应的风险可能会增加。

尽管已使用抗组胺药进行了首次输注，但仍有大约90％的严重输注反应发生。输注反应可能在输注完成期间或数小时后发生。

推荐使用组胺-1（H 1 ）受体拮抗剂作为前药[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。在每次Erbitux输注后，应在至少有1小时的情况下，使用复苏设备和其他用于治疗过敏反应的药物监测患者。需要输液反应治疗的患者，监测1小时以上以确认反应消失。中断输注并在恢复后，根据严重程度以较低的速度恢复输注或永久终止Erbitux [请参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

心肺骤停

爱必妥可引起心肺骤停。在邦纳公司接受放射治疗和爱必妥治疗的208例患者中，有2％发生心肺骤停或猝死。 3名有冠心病病史的患者在家中死亡，其中心肌梗死为推测的死亡原因。其中一名患者出现心律不齐，另一名患有充血性心力衰竭。最后一剂爱必妥后27、32和43天死亡。最后一剂爱必妥的一天后死亡，一位无冠心病病史的患者死亡。

在EXTREME中，接受西妥昔单抗产品联合铂类治疗和氟尿嘧啶治疗的219名患者中有3％发生致命性心脏病和/或猝死。

对于有冠心病，充血性心力衰竭或心律不齐史的SCCHN患者，应仔细考虑将Erbitux与放射疗法或含氟尿嘧啶的铂类疗法配合使用。在爱必妥期间和之后监测血清电解质，包括血清镁，钾和钙[参见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

肺毒性

爱必妥可引起间质性肺疾病（ILD）。在临床试验中，接受Erbitux的1570例患者中，<0.5％发生了ILD，包括1例死亡。

监测患者的肺毒性征兆和症状。中断或永久中断Erbitux可使肺部症状急性发作或加重。确认确认的ILD永久中止Erbitux [参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

皮肤毒性

erbitux可引起皮肤毒性，包括痤疮样皮疹，皮肤干燥和裂痕，甲沟炎，感染性后遗症（例如金黄色葡萄球菌败血症，脓肿形成，蜂窝组织炎，睑缘炎，结膜炎，角膜炎/溃疡性角膜炎，视力下降，和肥大症。

在整个临床试验中，接受爱必妥治疗的1373名患者中有82％出现痤疮样皮疹。 9.7％的患者出现严重的（3或4级）痤疮样皮疹[见不良反应（ 6.1 ）]。痤疮样皮疹通常在治疗的前两周内发展；在大多数患者中，停用Erbitux后皮疹持续了超过28天。

在接受爱必妥的患者中，观察到具有生命危险的致命性大疱性粘膜皮肤疾病，出现水泡，糜烂和皮肤脱落。尚无法确定这些粘膜皮肤不良反应是否与EGFR抑制直接相关或与特发性免疫相关效应（例如，史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死溶解）有关。

监测接受爱必妥的患者的皮肤毒性和感染性后遗症。指导患者在爱必妥治疗期间限制日晒。根据痤疮样皮疹或皮肤粘膜疾病的严重程度，停药，降低剂量或永久中止Erbitux [参见剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

与辐射和顺铂联合使用相关的风险

在一项对照研究中，将940例局部晚期SCCHN患者按1：1比例随机分配接受Erbitux联合放射治疗和顺铂或单独接受放射治疗和顺铂。与单独使用放射线和顺铂相比，添加爱必妥可导致3级和4级粘膜炎，放射回忆综合征，痤疮样皮疹，心脏事件和电解质紊乱的发生率增加。据报道，在Erbitux联合治疗组中有4％的患者发生了致命的不良反应，而在对照组中则有3％。在爱必妥组，发生心肌缺血的比例为2％，而对照组为0.9％。该研究的主要功效结果是无进展生存期（PFS）。在放射线和顺铂中添加Erbitux并不能改善PFS。 Erbitux不适用于放疗和顺铂联合治疗SCCHN。

低镁血症和伴随的电解质异常

爱必妥可引起低镁血症。在CA225-025研究中，接受Erbitux治疗的365名患者中有55％发生了低镁血症，另外两项针对结直肠癌（CRC）或头颈癌的患者进行了两项临床试验，其中6％至17％的患者为3级和4级。

在EXTREME中，西妥昔单抗产品与铂类疗法联合给药，将西妥昔单抗加到顺铂和氟尿嘧啶中可导致任何级别的低镁血症（14％）和3或4级低镁血症（7％）发生率增加。接受西妥昔单抗，卡铂和氟尿嘧啶治疗的患者中有4％发生了任何级别的低镁血症。没有患者经历过3或4级低镁血症[见不良反应（ 6.1 ）]。

引发爱必妥后数日至数月可能发生低镁血症和伴随的电解质异常。在治疗期间每周监测患者的低镁血症，低钙血症和低钾血症，并在爱必妥完成后至少监测8周。必要时补充电解质。

Ras-突变型mCRC患者的肿瘤进展增加，死亡率增加或获益不足

Erbitux不适用于治疗在K-Ras或N的第2外显子（第12和13号密码子），第3外显子（第59和61号密码子）和第4外显子（第117和146号密码子）中具有体细胞突变的CRC患者。 -Ras，此后称为“ Ras”，或者当Ras状态未知时。

进行了包括CRYSTAL在内的数项随机临床试验的Ras突变和野生型种群的回顾性子集分析，以研究Ras突变在抗EGFR定向单克隆抗体的临床作用中的作用。在具有Ras突变的患者中使用西妥昔单抗在治疗相关毒性方面无临床益处。在启动爱必妥之前，先确认肿瘤标本中的Ras突变状态[参见适应症和用法（ 1.2 ）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物数据及其作用机理，对孕妇服用爱必妥可造成胎儿伤害。目前尚无孕妇爱必妥暴露的数据。在一项动物繁殖研究中，在器官发生期间每周一次向怀孕的食蟹猴静脉注射西妥昔单抗，导致胚胎致死率和流产发生率增加。动物模型中EGFR的破坏或耗竭会导致胚胎胎儿发育受损，包括对胎盘，肺，心脏，皮肤和神经发育的影响。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教女性治疗过程中使用有效的避孕用爱必妥和爱必妥的最后剂量后2个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 输液反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 心肺骤停[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• 肺毒性[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
• 皮肤毒性[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。
• 低镁血症和电解质异常[参见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

《警告和注意事项》中描述的数据反映了参加临床试验并以推荐剂量接受治疗的1373名SCCHN或CRC患者的Erbitux暴露，中位数为7至14周[参见临床研究（ 14 ）] 。

Erbitux临床试验中最常见的不良反应（发生率≥25％）包括皮肤不良反应（包括皮疹，瘙痒和指甲改变），头痛，腹泻和感染。

头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）

结合放射治疗

在邦纳公司中评估了爱必妥联合放疗与单独放疗相比的安全性。下述数据反映了420例局部或区域晚期SCCHN患者的Erbitux暴露情况。以推荐剂量（初始剂量400 mg / m 2 ，然后每周250 mg / m 2 ）施用Erbitux。患者接受了8次输注的中位数（范围从1到11） [请参阅临床研究（ 14.1 ）] 。

表2提供了邦纳不良反应的发生频率和严重程度。

与单独的放射治疗相比，接受Erbitux联合放射治疗的患者晚期放射毒性（任何等级）的总发生率更高。下列部位受到影响：唾液腺（65％对56％），喉部（52％对36％），皮下组织（49％对45％），粘膜（48％对39％），食道（44％对39％） 35％），皮肤（42％比33％）。在单独的放射治疗和有放射治疗组的爱必妥之间，3级或4级晚期放射毒性的发生率相似。

结合铂类疗法和氟尿嘧啶

在EXTREME中评估了西妥昔单抗产品与铂基治疗和氟尿嘧啶或铂基治疗和氟尿嘧啶联合使用的安全性。下述数据反映了434位复发性局部区域疾病或转移性SCCHN患者接受西妥昔单抗产品的暴露。由于爱必妥比西妥昔单抗产品的暴露量高约22％，因此以下提供的数据可能低估了爱必妥针对该适应症所预期的不良反应的发生率和严重性；然而，推荐剂量的耐受性得到了爱必妥进一步研究的安全性数据的支持[见临床药理学（ 12.3 ）] 。西妥昔单抗以初始剂量400 mg / m 2的剂量静脉内给药，然后每周250 mg / m 2 。患者接受了17次输注的中位数（范围从1到89） [请参阅临床研究（ 14.1 ）] 。

表3提供了EXTREME中不良反应的发生频率和严重程度。

对于心脏疾病，EXTREME的两个治疗组中约9％的患者经历了心脏事件。这些事件多数发生在接受顺铂和氟尿嘧啶并伴或不伴西妥昔单抗的患者中。分别在接受或不接受西妥昔单抗的情况下接受顺铂和氟尿嘧啶治疗的患者的心脏疾病分别为11％和12％，接受或不接受西妥昔单抗的接受卡铂和氟尿嘧啶治疗的患者分别为6％和4％。在两组中，含顺铂和氟尿嘧啶的亚组的心血管事件发生率均较高。西妥昔单抗联合铂类药物和氟尿嘧啶治疗的患者中有3％的患者因心血管事件或猝死而死亡，铂类药物和氟尿嘧啶单独治疗的患者中有2％的患者有心血管疾病或猝死。

K-Ras野生型，表达EGFR的转移性结直肠癌（mCRC）

与FOLFIRI结合

在CRYSTAL中评估了西妥昔单抗产品与FOLFIRI或单独使用FOLFIRI联合使用的安全性。下文所述数据反映了667名表达EGFR的K-Ras野生型mCRC患者接受西妥昔单抗产品的暴露情况。与该产品相比，爱必妥的暴露量约高22％；但是，CRYSTAL的安全性数据在不良反应的发生率和严重性方面与在此适应症中所见的Erbitux一致。西妥昔单抗以初始剂量400 mg / m 2静脉内给药，随后每周250 mg / m 2 。患者接受了24次输注的中位数（范围从1到224） [请参阅临床研究（ 14.2 ）] 。

严重的不良反应包括肺栓塞，据报道，接受西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗的患者为4.4％，而仅接受FOLFIRI治疗的患者为3.4％。

表4提供了CRYSTAL中不良反应的发生频率和严重程度。