Briviact（口服溶液）

Briviact的适应症和用法

Briviact被指定用于治疗4岁及以上患者的部分发作。

由于尚未确定Briviact注射剂在儿科患者中的安全性，因此Briviact注射剂仅适用于成年患者（16岁及以上）用于部分发作性癫痫的治疗。

Briviact剂量和用法

剂量信息

单一疗法或辅助疗法

表1包含了4岁及以上成年人和儿童患者的推荐剂量。在4岁至16岁以下的儿童患者中，推荐的给药方案取决于体重，仅建议口服。开始治疗时，不需要逐步增加剂量。剂量应根据临床反应和耐受性进行调整。

成年患者（16岁及以上）的Briviact注射剂量

当暂时不可行口服给药时，成人患者可使用Briviact注射剂[见剂量和给药方法（2.3） ] 。成人患者应以与Briviact片剂和口服溶液相同的剂量和相同的频率静脉注射Briviact注射液。尚未研究在儿童患者中使用Briviact注射剂的情况。

Briviact注射剂的临床研究经验仅限于连续治疗4天。

Briviact片剂和Briviact口服液的管理说明

Briviact可以通过静脉内或口服给药开始。

Briviact片剂和口服溶液可以随食物或不随食物一起服用。

Briviact平板电脑

Briviact片剂应与液体一起完全吞咽。 Briviact片剂不应被咀嚼或压碎。

Briviact口服液

建议使用经过校准的测量设备，以准确地测量和输送规定的剂量。家用茶匙或汤匙不是适当的测量工具。

使用Briviact口服溶液时，无需稀释。 Briviact口服溶液也可以使用鼻胃管或胃造口管进行给药。

首次打开瓶子5个月后，丢弃所有剩余的未用Briviact口服溶液。

成人速效注射剂的制备和给药说明

Briviact注射剂仅用于静脉内使用。

制备

Briviact注射液可以不经进一步稀释而静脉内给药，也可以与以下所列稀释剂混合。

稀释剂

USP 0.9％氯化钠注射液

乳酸林格注射液

USP 5％葡萄糖注射液

行政

Briviact注射液应在2至15分钟内静脉注射。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。请勿使用带有颗粒物质或变色的产品。 Briviact注射仅用于单剂。

储存和稳定性

稀释后的溶液在室温下不应保存超过4小时，而应在聚氯乙烯（PVC）袋中保存。丢弃Briviact注射瓶中未使用的部分。

终止Briviact

避免突然退出Briviact，以最大程度地降低癫痫发作频率和癫痫持续状态的风险[请参阅警告和注意事项（5.5）和临床研究（14） ]。

肝功能不全患者

对于肝功能损害的所有阶段，成人和体重50公斤或以上的儿科患者的建议起始剂量为每天两次25毫克（每天50毫克），建议最大剂量为每日两次75毫克（每天150毫克）。对于体重11公斤至50公斤以下的肝功能不全的小儿患者，推荐的起始剂量为每天两次0.5毫克/千克（每天1毫克/千克）。体重在20公斤至50公斤以下的肝功能不全儿科患者的最大剂量为每天两次1.5毫克/千克（每天3毫克/千克）。体重在11公斤至20公斤以下的肝功能不全儿科患者的最大剂量为每天两次两次2毫克/千克（每天4毫克/千克） [请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。

与利福平共同给药

将同时使用利福平的患者的Briviact剂量增加至多100％（即，将剂量增加一倍） [请参见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

平板电脑

• 10毫克：白色至灰白色，圆形，薄膜包衣，且在一侧凹陷有“ u10”。
• 25 mg：灰色，椭圆形，薄膜包衣，并且在一侧凹陷有“ u25”。
• 50 mg：黄色，椭圆形，薄膜包衣，并在一侧凹陷有“ u50”。
• 75毫克：紫色，椭圆形，薄膜包衣，并且在一侧凹陷有“ u75”。
• 100 mg：绿灰色，椭圆形，薄膜包衣，并且在一侧凹陷有“ u100”。

口服液

• 10 mg / mL：略带粘性，澄清，无色至微黄色，覆盆子味的液体。

注射

• 在一个单剂量小瓶中5毫升中含50毫克。它是一种澄清，无色的无菌溶液。

禁忌症

对Brivaracetam或Briviact中的任何非活性成分过敏（发生了支气管痉挛和血管性水肿） [请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

警告和注意事项

自杀行为和观念

包括Briviact在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。因为分析中包括的大多数试验都没有超过24周，所以无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

癫痫患者的自杀想法或行为的相对风险高于精神病或其他疾病患者的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Briviact或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，请考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

神经系统不良反应

轻快会导致嗜睡，疲倦，头晕和协调障碍。应监测患者的这些体征和症状，并建议他们不要驾驶或操作机器，直到他们在Briviact上获得足够的经验以评估其对驾驶或操作机器的能力是否有不利影响。

嗜睡和疲劳

Briviact引起与嗜睡和疲劳相关的不良反应（疲劳，乏力，乏力，失眠，镇静和嗜睡）的剂量依赖性增加[见不良反应（6.1） ] 。在3期控制性辅助性癫痫试验中，有25％的患者接受了至少50毫克/天的Briviact治疗（50％每天20％，100毫克/天26％以及200毫克27％）毫克/天），而接受安慰剂的患者只有14％。在治疗的早期阶段该风险最大，但可以随时发生。

步态和协调性头晕和干扰

轻快会引起与头晕和步态和协调障碍相关的不良反应（头晕，眩晕，平衡障碍，共济失调，眼球震颤，步态障碍和异常协调） [见不良反应（6.1） ]。在3期控制性辅助性癫痫试验中，有16％随机接受Briviact每日至少50 mg /天的患者报道了这些事件，而接受安慰剂的患者为10​​％。在治疗的早期阶段该风险最大，但可以随时发生。

精神病学不良反应

Briviact引起精神病学不良反应。在3期控制性辅助性癫痫试验中，据报道约有13％的接受Briviact（至少50 mg /天）的患者发生了精神方面的不良反应，而接受安慰剂的患者则为8％。精神病事件包括非精神病性症状（烦躁，焦虑，神经质，攻击性，好战，愤怒，激动，躁动，沮丧，沮丧的情绪，流泪，冷漠，情绪改变，情绪波动，影响不稳定性，精神运动亢进，异常行为和适应症）和精神病性症状（精神病性疾病以及幻觉，妄想症，急性精神病和精神病性行为）。接受Briviact治疗的成年患者中，因精神反应而停药的患者总数为1.7％，而接受安慰剂的患者为1.3％。

在开放标签的儿科试验中也观察到了精神方面的不良反应，并且通常与成年人中观察到的相似[见不良反应（6.1）和在特定人群中的使用（8.4） ]。

过敏症：支气管痉挛和血管性水肿

Briviact会引起过敏反应。服用Briviact的患者有支气管痉挛和血管性水肿的报道。如果患者在使用Briviact治疗后出现超敏反应，则应停药。 Briviact禁用于对Brivaracetam或任何非活性成分有过敏反应的患者[见禁忌症（4） ] 。

停用抗癫痫药

与大多数抗癫痫药一样，一般应逐渐停用Briviact，因为这会增加癫痫发作频率和癫痫持续状态的风险[见剂量和给药方法（2.4）和临床研究（14） ] 。但是，如果由于严重的不良事件需要停药，可以考虑快速停药。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 神经系统不良反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 精神病学不良反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏症：支气管痉挛和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 停用抗癫痫药[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在成年癫痫患者中进行的所有对照和非对照试验中，均对2437例患者进行了Briviact辅助治疗。这些患者中，有1929名接受了至少6个月的治疗，1500接受了至少12个月的治疗，1056接受了至少24个月的治疗，758接受了至少36个月的治疗。在部分发作性癫痫患者的3期安慰剂对照研究的汇总分析中，共有1558例患者（使用Briviact治疗的1099例患者和使用安慰剂治疗的459例患者）构成了安全性人群（研究1、2和3） [参见临床研究（14） ] 。表2中显示的不良反应基于该安全人群；在这些研究中，中位治疗时间为12周。在这些研究中，大约51％为男性，74％为白种人，平均年龄为38岁。

在3期对照癫痫研究中，使用Briviact治疗的患者中有68％发生了不良事件，使用安慰剂治疗的患者中发生了62％的不良事件。在使用至少50 mg /天且大于安慰剂的Briviact剂量治疗的患者中，最常见的不良反应发生率至少为5％，是嗜睡和镇静（16％），头晕（12％），疲劳（9％） ），以及恶心和呕吐症状（5％）。

随机接受建议剂量分别为50 mg，100 mg和200 mg / day的Briviact随机分组的患者，由于不良事件而导致的停药率分别为5％，8％和7％，而随机分组的患者中分别为4％接受安慰剂。

表3列出了对于Briviact的不良反应，对于至少50 mg /天的Briviact剂量，其发生率比安慰剂高出至少2％。

除嗜睡和镇静作用外，表3所列不良反应没有明显的剂量依赖性增加。

小儿患者（4岁至小于16岁）

在两项4岁至16岁以下小儿患者的开放性，安全性和药代动力学试验中，评估了Briviact的安全性。在对部分发作的小儿患者的研究中，有149位4岁至16岁以下的患者接受了Briviact口服液或片剂，其中107例接受了Briviact的服药期至少为12个月。在4岁至16岁以下的儿童患者的临床研究中报告的不良反应通常与成年患者相似。

血液学异常

Briviact会引起血液学异常。在3期对照辅助性癫痫研究中，总共有1.8％的Briviact治疗的患者和1.1％的安慰剂治疗的患者至少有一项临床上显着减少的白细胞计数（<3.0×10 9 / L）和0.3在接受Briviact治疗的患者中，有％的患者在接受安慰剂治疗的患者中至少有一项具有临床意义的中性粒细胞减少（<1.0×10 9 / L）。

Briviact注射剂的不良反应

成人患者服用Briviact注射剂的不良反应通常与Briviact片剂观察到的不良反应相似。至少有3％的接受Briviact注射液的患者发生了其他不良事件，包括消化不良，欣快情绪，醉酒和输液部位疼痛。

性别比较

性别的不良反应发生率无明显差异。

药物相互作用

利福平

与rifampin并用会降低Briviact的血浆浓度，这可能是由于CYP2C19诱导所致[见临床药理学（12.3） ] 。在接受利福平的同时治疗时，处方者应将Briviact剂量增加至多100％（即剂量的两倍） [见剂量和用法（2.6） ] 。

卡马西平

与卡马西平合用可能会增加对卡马西平环氧化物（卡马西平的活性代谢产物）的暴露。尽管现有数据并未显示出任何安全隐患，但如果在联合使用时出现耐受性问题，应考虑降低卡马西平的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

苯妥英

由于Briviact可以增加苯妥英的血浆浓度，因此，在正在进行的苯妥英治疗中同时添加或停止使用Briviact时，应监测患者的苯妥英水平[见临床药理学（12.3） ] 。

左乙拉西坦

当两种药物合用时，Briviiact对左乙拉西坦没有提供额外的治疗益处[见临床研究（14） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（例如Briviact）的妇女的怀孕结局。通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org/，鼓励怀孕期间服用Briviact的患者加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Briviact有相关的发育风险。在动物研究中，母体血浆暴露量大于临床暴露量时，布里伐西坦产生了发育毒性的证据（兔子胚胎胎儿死亡率增加和胎儿体重降低；生长速度降低，性成熟延迟以及大鼠后代的长期神经行为改变） [见数据] ] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生期间向孕鼠口服给予Brivaracetam（0、150、300或600 mg / kg / day）不会产生任何明显的母体或胚胎毒性。在200 mg / day的最大推荐剂量（MRD）下，所测试的最高剂量与母体血浆暴露（AUC）大约是人体暴露的30倍。

在器官发生期间向怀孕的兔子口服给予Brivaracetam（0、30、60、120或240 mg / kg / day）会导致胚胎胎儿死亡率下降，并且在最高测试剂量下胎儿体重降低，这对母体也是有毒性的。最高无效应剂量（120 mg / kg /天）与孕产妇血浆暴露量约为人在MRD处暴露量的4倍有关。

在整个妊娠和哺乳期给大鼠口服布瓦西坦（0、150、300或600 mg / kg /天）时，在后代观察到后代的生长减少，性成熟延迟（雌性）和长期神经行为改变。最高剂量。最高无效应剂量（300 mg / kg /天）与孕产妇血浆中MRD暴露量的7倍相关。

单次口服（5 mg / kg）剂量的14 C-溴西拉西坦后，证明Brivaracetam可以很容易地在妊娠大鼠中穿过胎盘。从给药后1小时起，胎儿，羊水和胎盘中的放射性水平与母体血液中的放射性水平相似。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在溴氰西坦，对母乳喂养婴儿的影响或药物对牛奶生产的影响的数据。哺乳期大鼠的研究表明，牛乳中的布瓦西坦或代谢物会排泄[见数据] 。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Briviact的临床需求以及Briviact或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

向泌乳的大鼠单次口服（5 mg / kg）剂量的14 C-布雷西拉坦后，放射活性在牛奶中分泌，并迅速达到与血浆中相似的水平。

儿科用

Briviact片剂和口服溶液的安全性和有效性已在4岁至16岁以下的小儿患者中确立。在充分和良好控制的Briviact成年人部分发作性成年人研究，成年和小儿患者的药代动力学数据以及149位4岁至16岁以下小儿患者的安全性数据的充分和良好对照的研究支持下，Brivact在这些年龄段的使用年龄[见剂量和用法（2.1） ，警告和注意事项（5.3） ，不良反应（6.1）和临床药理学（12.3） ] 。

尚未确定Briviact注射剂在儿科患者中的安全性。

尚未确定4岁以下小儿患者的安全性和有效性。

幼兽毒性数据

在幼年大鼠和狗中研究了布立西坦对产后生长发育的潜在不利影响。在新生和幼年发育阶段（大约相当于人类青春期的新生阶段）对大鼠口服（0、150、300或600 mg / kg /天）导致死亡率增加，体重增加减少，雄性延迟在最高剂量下进行性成熟和不良的神经行为，并在所有剂量下均能减少大脑的大小和体重。因此，没有确定无效剂量。在青少年大鼠中测试的最低剂量与血浆暴露量（AUC）相关，在建议的维持剂量下，血浆暴露量（AUC）是儿童和青少年的血浆暴露量（AUC）的2倍左右。在犬中，在新生和幼年发育期口服（0、15、30或100 mg / kg /天）可引起肝脏变化，与成年动物在最高剂量下观察到的相似，但对生长没有不利影响，骨密度或强度，神经系统测试或神经病理学评估。总的无影响剂量（30 mg / kg /天）和对发育参数的不良影响的无影响剂量（100 mg / kg /天）分别与血浆暴露量相等，分别为血浆暴露量的4倍和4倍。儿童和青少年以建议的维持剂量服用。

老人用

在双盲，安慰剂对照的癫痫试验（n = 38）中，年龄不足及65岁及以上的患者人数不足，无法充分评估Briviact在该人群中的有效性。一般而言，老年患者的剂量选择应明智，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[请参见临床药理学（（12.3） ] 。

肾功能不全

肾功能受损的患者无需调整剂量。尚无透析终末期肾脏疾病患者的数据，因此不建议在该患者人群中使用Briviact [请参阅临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

由于Briviact暴露量的增加，建议针对肝功能损害的所有阶段调整剂量[参见剂量和用法（2.5）和临床药理学（12.3） ] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Briviact包含Brivaracetam，并列为Schedule V受控物质。

滥用

在一项潜在的潜在人类滥用研究中，将单剂量的Briviact在治疗剂量和治疗剂量上与阿普唑仑（C-IV）（1.5 mg和3 mg）进行了比较。推荐单剂量（50 mg）的速效比阿普唑仑引起的镇静和欣快感减少；然而，在其他治疗手段上，治疗上单剂量（200 mg和1000 mg）的Briviact与阿普唑仑相似。

依存关系

在安慰剂对照的辅助治疗研究的综述中，没有证据表明存在潜在的身体依赖性或布里维特戒断综合征[见警告和注意事项（5.5） ]。

过量

过量使用Briviact的人体临床经验有限。据报道，服用1400毫克Briviact单剂量（最高推荐单剂量的14倍）的患者出现嗜睡和头晕。服用Briviact过量会发生以下不良反应：眩晕，平衡失调，疲劳，恶心，复视，焦虑和心动过缓。通常，与Briviact过量相关的不良反应与已知的不良反应一致。

没有针对Briviact过量服用的特定解毒剂。如果发生药物过量，应使用标准的医学规范来管理药物过量。应确保足够的呼吸道，充氧和通风；建议监测心律，心律和生命体征。应联系经过认证的毒物控制中心，以获取有关Briviact过量用药管理的最新信息。目前尚无关于使用血液透析去除布立西坦的数据，但是由于尿液中排泄的布立西坦少于10％，因此血液透析不会提高Briviact清除率。

简要说明

Briviact（brivaracetam）的化学名称为（2S）-2-[（4R）-2-氧代-4-丙基四氢-1 H-吡咯-1-基]丁酰胺。其分子式为C 11 H 20 N 2 O 2 ，分子量为212.29。化学结构为：

布立西坦是白色至类白色结晶性粉末。它非常溶于水，缓冲液（pH 1.2、4.5和7.4），乙醇，甲醇和冰醋酸。可自由溶于乙腈和丙酮，可溶于甲苯。在正己烷中微溶。

平板电脑

Briviact片剂用于口服给药，包含以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，betadex（β-环糊精），无水乳糖，硬脂酸镁和以下指定的薄膜包衣剂：

10毫克片剂：聚乙烯醇，滑石粉，聚乙二醇3350，二氧化钛

25毫克和100毫克片剂：聚乙烯醇，滑石粉，聚乙二醇3350，二氧化钛，黄色氧化铁，黑色氧化铁

50毫克片剂：聚乙烯醇，滑石粉，聚乙二醇3350，二氧化钛，黄色氧化铁，红色氧化铁

75毫克片剂：聚乙烯醇，滑石粉，聚乙二醇3350，二氧化钛，黄色氧化铁，红色氧化铁，黑色氧化铁

口服液

Briviact口服溶液每毫升含有10 mg的Brivaracetam。非活性成分是柠檬酸钠，无水柠檬酸，对羟基苯甲酸甲酯，羧甲基纤维素钠，三氯蔗糖，山梨糖醇溶液，甘油，树莓味和纯净水。

注射

Briviact注射液为无色透明液体，以无菌，无防腐剂的溶液形式提供。 Briviact注射液每毫升含10 mg布立西坦，用于静脉内给药。一小瓶包含50毫克的布列西坦原料药。它包含以下非活性成分：乙酸钠（三水合物），冰醋酸（pH调节至5.5），氯化钠和注射用水。

Briviact-临床药理学

作用机理

Briviact发挥其抗惊厥活性的确切机制尚不清楚。布立西坦对大脑中的突触小泡蛋白2A（SV2A）具有很高的选择性亲和力，这可能有助于抗惊厥作用。

药效学

与酒精的相互作用

在针对健康受试者的药代动力学和药效学相互作用研究中，将Briviact（单剂量200 mg [比推荐的最高单剂量高2倍]）和乙醇（持续静脉滴注以达到60 mg / 100的血液酒精浓度）共同给药在5个小时内达到5毫升）会增加酒精对精神运动功能，注意力和记忆力的影响。 Briviact和乙醇的并用导致相声波峰速度，平稳追踪，自适应跟踪性能和视觉模拟量表（VAS）警觉性比基线大幅度降低，并且与摇摆相比，人体摇摆和步态反应时间与基线相比大幅度增加单独使用Briviact或仅使用乙醇。当与乙醇合用时，Breviact的即时单词回忆分数通常较低。

心脏电生理学

在最大推荐剂量的4倍剂量下，Briviact不会将QT间隔延长至临床相关程度。

药代动力学

Briviact片剂，口服溶液和注射剂可以互换使用。在批准的剂量下，布立西坦具有线性和时间依赖性的药代动力学。

当用于治疗部分发作性癫痫的单一疗法或辅助疗法时，布列西坦的药代动力学相似。

吸收性

溴西拉坦具有高渗透性，口服后迅速，几乎完全吸收。药代动力学的剂量比例为10到600毫克（此范围超出了“剂量和用法” [参见剂量和用法（2.1） ]中所述的最小和最大单次剂量水平）。不吃食物的药片的中值T max为1小时（范围为0.25至3小时）。与高脂膳食并用减慢了吸收，但吸收程度保持不变。具体而言，当将50 mg片剂与高脂膳食一起服用时，C max （剂量间隔期间的最大溴西西坦血浆浓度，剂量指标）降低37％，T max延迟3小时，但AUC（面积）在布立西坦血浆浓度与时间的关系曲线下，暴露指标基本上没有变化（降低了5％）。

分配

盐酸布立西坦与血浆蛋白的结合弱（≤20％）。分配量为0.5 L / kg，接近人体总水量。布瓦西坦迅速且均匀地分布在大多数组织中。

消除

代谢

布立西坦主要通过酰胺部分的水解而代谢以形成相应的羧酸代谢物，其次是通过在丙基侧链上的羟基化来代谢以形成羟基代谢物。水解反应由肝和肝外酰胺酶介导。羟化途径主要由CYP2C19介导。在具有CYP2C19遗传变异的人类受试者中，具有一个或两个突变等位基因的个体中，羟基代谢物的产生分别降低2倍或10倍，而布立西坦本身的血药水平分别升高22％或42％ 。 CYP2C19弱代谢者和使用CYP2C19抑制剂的患者可能需要降低剂量。通过水解羟基代谢物上的酰胺部分或羧酸代谢物上的丙基侧链羟基化（主要是通过CYP2C9）产生了另一种羟基酸代谢物。 3种代谢产物均无药理活性。

排泄

布立西坦主要通过代谢和尿液排出而消除。摄入后72小时内，超过95％的剂量（包括代谢产物）在尿液中排泄。粪便排泄量不到剂量的1％。少于10％的剂量不经尿液排泄。剂量的百分之三十四是作为尿中的羧酸代谢物排泄的。最终血浆半衰期（t 1/2 ）约为9小时。

特定人群

年龄

儿科患者：在59岁的4岁至16岁以下的儿科患者中进行了开放标签，单臂，多中心，药代动力学研究，评估期为3周，并使用Briviact口服液进行了固定的3步滴定。 。在这些患者中，血浆浓度显示与剂量成比例。以体重为基础的给药方案对于4岁至16岁以下的小儿患者达到布立西坦暴露量是必要的，这与在以有效剂量的Briviact治疗的成人中观察到的相似[见剂量和给药方法（2.2） ]。估计的血浆清除率为1.61 L / h； 2.18升/小时体重分别为20公斤，30公斤和50公斤的小儿患者为3.19升/小时。 In comparison, plasma clearance was estimated at 3.58 L/h in adult patients (70 kg body weight).

Geriatric Population : In a study in elderly subjects (65 to 79 years old; creatinine clearance 53 to 98 mL/min/1.73 m 2 ) receiving Briviact 200 mg twice daily (2 times the highest recommended dosage), the plasma half-life of brivaracetam was 7.9 hours and 9.3 hours in the 65 to 75 and >75 years groups, respectively. The steady-state plasma clearance of brivaracetam was slightly lower (0.76 mL/min/kg) than in young healthy controls (0.83 mL/min/kg).

Sex

There were no differences observed in the pharmacokinetics of brivaracetam between male and female subjects.

Race/Ethnicity

A population pharmacokinetic analysis comparing Caucasian and non-Caucasian patients showed no significant pharmacokinetic difference.

肾功能不全

A study in adult subjects with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min/1.73m 2 and not requiring dialysis) revealed that the plasma AUC of brivaracetam was moderately increased (21%) relative to healthy controls, while the AUCs of the acid, hydroxy, and hydroxyacid metabolites were increased 3-fold, 4-fold, and 21-fold, respectively. The renal clearance of these inactive metabolites was decreased 10-fold. Brivaracetam has not been studied in patients undergoing hemodialysis [see Use in Specific Populations (8.6) ] .

肝功能不全

A pharmacokinetic study in adult subjects with hepatic cirrhosis, Child-Pugh grades A, B, and C, showed 50%, 57%, and 59% increases in brivaracetam exposure, respectively, compared to matched healthy controls. The effect of hepatic impairment on brivaracetam pharmacokinetics in pediatric patients is expected to be comparable to the effect observed in adults [see Dosage and Administration (2.5) and Use in Specific Populations (8.7) ].

药物相互作用研究

In Vitro Assessment of Drug Interactions

Drug-Metabolizing Enzyme Inhibition

Brivaracetam did not inhibit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, or 3A4. Brivaracetam weakly inhibited CYP2C19 and would not be expected to cause significant inhibition of CYP2C19 in humans. Brivaracetam was an inhibitor of epoxide hydrolase, (IC 50 = 8.2 μM), suggesting that brivaracetam can inhibit the enzyme in vivo .

Drug-Metabolizing Enzyme Induction

Brivaracetam at concentrations up to 10 μM caused little or no change of mRNA expression of CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4, and epoxide hydrolase. It is unlikely that brivaracetam will induce these enzymes in vivo .

运输者

Brivaracetam was not a substrate of P-gp, MRP1, or MRP2. Brivaracetam did not inhibit or weakly inhibit BCRP, BSEP, MATE1, MATE2/K, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, or P-gp, suggesting that brivaracetam is unlikely to inhibit these transporters in vivo .

In Vivo Assessment of Drug Interactions

Drug Interaction Studies with Antiepileptic Drugs (AEDs)

Potential interactions between Briviact (25 mg twice daily to 100 mg twice daily) and other AEDs were investigated in a pooled analysis of plasma drug concentrations from all Phase 2 and 3 studies and in a population exposure-response analysis of placebo-controlled, Phase 3 studies in adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures. None of the interactions require changes in the dose of Briviact. Interactions with carbamazepine and phenytoin can be clinically important [see Drug Interactions (7.2) and (7.3) ] . The interactions are summarized in Table 4.

Drug Interaction Studies with Other Drugs

Effect of Other Drugs on Briviact

Co-administration with CYP inhibitors or transporter inhibitors is unlikely to significantly affect brivaracetam exposure.

Co-administration with rifampin decreases brivaracetam plasma concentrations by 45%, an effect that is probably the result of CYP2C19 induction [see Dosage and Administration (2.6) and Drug Interactions (7.1) ].

Oral Contraceptives

Co-administration of Briviact 200 mg twice daily (twice the recommended maximum daily dosage) with an oral contraceptive containing ethinylestradiol (0.03 mg) and levonorgestrel (0.15 mg) reduced estrogen and progestin AUCs by 27% and 23%, respectively, without impact on suppression of ovulation. However, co-administration of Briviact 50 mg twice daily with an oral contraceptive containing ethinylestradiol (0.03 mg) and levonorgestrel (0.15 mg) did not significantly influence the pharmacokinetics of either substance. The interaction is not expected to be of clinical significance.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

In a carcinogenicity study in mice, oral administration of brivaracetam (0, 400, 550, or 700 mg/kg/day) for 104 weeks increased the incidence of liver tumors (hepatocellular adenoma and carcinoma) in male mice at the two highest doses tested. At the dose (400 mg/kg) not associated with an increase in liver tumors, plasma exposures (AUC) were approximately equal to those in humans at the maximum recommended dose (MRD) of 200 mg/day. Oral administration (0, 150, 230, 450, or 700 mg/kg/day) to rats for 104 weeks resulted in an increased incidence of thymus tumors (benign thymoma) in female rats at the highest dose tested. At the highest dose not associated with an increase in thymus tumors, plasma exposures were approximately 9 times those in humans at the MRD.

诱变

Brivaracetam was negative for genotoxicity in in vitro (Ames, mouse lymphoma, and CHO chromosomal aberration) and in vivo (rat bone marrow micronucleus) assays.

生育能力受损

Oral administration of brivaracetam (0, 100, 200, or 400 mg/kg/day) to male and female rats prior to and throughout mating and early gestation produced no adverse effects on fertility. The highest dose tested was associated with plasma exposures approximately 6 (males) and 13 (females) times those in humans at the MRD.

临床研究

The effectiveness of Briviact in partial-onset seizures with or without secondary generalization was established in 3 fixed-dose, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter studies (Studies 1, 2, and 3), which included 1550 patients. Patients enrolled had partial-onset seizures that were not adequately controlled with 1 to 2 concomitant antiepileptic drugs (AEDs). In each of these studies, 72% to 86% of patients were taking 2 or more concomitant AEDs with or without vagal nerve stimulation. The median baseline seizure frequency across the 3 studies was 9 seizures per 28 days. Patients had a mean duration of epilepsy of approximately 23 years.

All trials had an 8-week baseline period, during which patients were required to have at least 8 partial-onset seizures. The baseline period was followed by a 12-week treatment period. There was no titration period in these studies. Study 1 compared doses of Briviact 50 mg/day and 100 mg/day with placebo. Study 2 compared a dose of Briviact 50 mg/day with placebo. Study 3 compared doses of Briviact 100 mg/day and 200 mg/day with placebo. Briviact was administered in equally divided twice daily doses. Upon termination of Briviact treatment, patients were down-titrated over a 1-, 2-, and 4-week duration for patients receiving 25, 50, and 100 mg twice daily Briviact, respectively.

The primary efficacy outcome in Study 1 and Study 2 was the percent reduction in 7-day partial-onset seizure frequency over placebo, while the primary outcome for Study 3 was the percent reduction in 28-day partial-onset seizure frequency over placebo. The criteria for statistical significance for all 3 studies was p<0.05. Table 5 presents the primary efficacy outcome of the percent change in seizure frequency over placebo, based upon each study's protocol-defined 7- and 28-day seizure frequency efficacy outcome.

Figure 1 presents the percentage of patients by category of reduction from baseline in partial-onset seizure frequency per 28 days for all pooled patients in the 3 pivotal studies. Patients in whom the seizure frequency increased are shown at left as "worse." Patients with an improvement in percent reduction from baseline partial-onset seizure frequency are shown in the 4 right-most categories.

Figure 1: Proportion of Patients by Category of Seizure Response for Briviact and Placebo Across all Three Double-Blind Trials

Treatment with Levetiracetam

In Studies 1 and 2, which evaluated Briviact dosages of 50 mg and 100 mg daily, approximately 20% of the patients were on concomitant levetiracetam. Although the numbers of patients were limited, Briviact provided no added benefit when it was added to levetiracetam.

Although patients on concomitant levetiracetam were excluded from Study 3, which evaluated 100 and 200 mg daily, approximately 54% of patients in this study had prior exposure to levetiracetam.

供应/存储和处理方式

供应方式

Briviact Tablets

• 10 mg are white to off-white, round, film-coated, and debossed with "u10" on one side.它们的提供方式如下：