CellCept的适应症和用法

在同种异体肾[见临床研究（14.1） ]，心脏[见临床研究（14.2） ]或肝移植[见临床研究（14.3） ]的接受者中，CellCept [霉酚酸酯（MMF）]可用于预防器官排斥。 ]，与其它免疫抑制剂的组合。

CellCept剂量和给药

重要管理说明

在没有免疫抑制治疗经验的医生的监督下，切勿使用CellCept。

CellCept胶囊，片剂和口服混悬液

在没有免疫抑制治疗经验的医生的监督下，CellCept口服剂型（胶囊，片剂或口服混悬剂）不应与麦考酚酸缓释片互换使用，因为在服用CellCept口服剂型和麦考酚酸后吸收率高延迟释放片剂不等效。

不要压碎CellCept片剂，也不要打开或压碎CellCept胶囊。患者应避免CellCept胶囊和口服混悬剂中的粉末吸入或接触皮肤或粘膜。如果发生这种接触，他们必须用肥皂和水彻底清洗接触区域。如果眼睛接触，请用清水冲洗眼睛。

肾脏，心脏或肝脏移植后，应尽快给予CellCept初始口服剂量。建议将CellCept空腹服用。但是，在稳定的移植患者中，必要时可将CellCept与食物一起给药[参见临床药理学（12.3） ]。复溶后，CellCept口服混悬剂不得在给药前与任何液体混合。如果需要，可以通过最小尺寸为8 French（最小内径为1.7 mm）的鼻胃管进行CellCept口服混悬液的给药。

应指导患者记住后尽快服药，除非距下一个预定的服药时间不到2小时；在这种情况下，他们应该在平时继续使用CellCept。

CellCept静脉注射

对于无法口服CellCept的患者，建议使用CellCept静脉注射。移植后24小时内应静脉注射CellCept。静脉注射CellCept最多可使用14天；但是，只要患者可以耐受口服药物，就应立即改用口服CellCept。

使用前必须重新配制CellCept静脉注射液[参见剂量和用法（2.6） ] 。 CellCept静脉注射液与其他静脉输液溶液不兼容，不应与其他静脉内药物或输液混合物通过同一输液导管混合或同时给药。

不得将CellCept静脉注射推注给药。重组后，必须通过不少于2小时的外周静脉或中央静脉缓慢静脉输注CellCept静脉注射，因为快速输注会增加局部不良反应（如静脉炎和血栓形成）的风险[请参阅不良反应（6.1） ] 。

肾脏移植患者的剂量：成人和儿科

大人

成人肾移植患者的推荐剂量为每天两次，每天不少于2小时口服或静脉内输注1 g（每日剂量2 g）。

儿科（3个月以上）

儿科剂量基于身体表面积（BSA）。对于3个月及以上的小儿肾脏移植患者，CellCept口服混悬液的建议剂量为600 mg / m 2 ，每天给药两次（最大每日剂量为2g或10 mL口服混悬液）。 BSA≥1.25 m 2的小儿患者可以按以下方式服用胶囊或片剂：

心脏移植患者的剂量：成人

成人心脏移植患者的CellCept推荐剂量为1.5 g口服或静脉内输注，每天不少于2个小时，每天两次（每日剂量3 g）。

肝移植患者的剂量：成人

成人肝移植患者的CellCept推荐剂量为每天两次口服1.5 g（每日3 g）或在不少于2小时内静脉注射1 g，每天两次（每日2 g）。

剂量调整：肾功能不全，中性粒细胞减少症患者

肾功能不全

肾移植术后移植功能延迟的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。在肾移植严重慢性损伤（GFR <25 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中，CellCept的剂量不应每天两次大于1 g。这些患者应仔细监测[见临床药理学（12.3） ]。

中性粒细胞减少

如果发生中性粒细胞减少症（ANC <1.3×10 3 / µL），应中断或减少CellCept的剂量，进行适当的诊断测试，并对患者进行适当的治疗[请参阅警告和注意事项（5.4）和不良反应（6.1 ]）。

药剂师口服混悬剂和静脉制剂的制备说明

处理制剂前的一般制备说明

霉酚酸酯（MMF）已证明对人类有致畸作用。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1 [请参阅警告和注意事项（5.1） ，不良反应（6.2） ，在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ，如何提供/存储和处置（16.1） ]

应注意避免吸入或直接接触干粉或构成的混悬液的皮肤或粘膜，因为MMF已证明对人有致畸作用。建议在重新配制期间以及重新配制后擦拭瓶子/瓶盖的外表面和桌子表面时戴一次性手套。如果发生这种接触，请用肥皂和清水彻底洗手；用水冲洗眼睛。

警告患者，他们和其他人也应避免吸入或皮肤或粘膜与口服混悬剂接触。如果发生这种接触，建议他们用肥皂和水彻底清洗该区域；如果发生眼部接触，请用清水冲洗眼睛。

CellCept口服混悬液

在分配给患者之前，药剂师必须重新配制CellCept口服混悬剂。 CellCept口服混悬剂不得与任何其他药物混合使用。复溶后，口服混悬液含有200 mg / mL MMF。

在进行重构步骤之前，请阅读上面的一般准备说明[请参阅处理制剂之前的一般准备说明]。以下是重建步骤：

1. 轻敲密闭的瓶子几次以松开粉末。
2. 在量筒中测量94毫升水。
3. 向瓶中添加大约一半的用于重构的水，并充分摇晃密闭的瓶约1分钟。
4. 加入剩余的水，并摇晃密闭的瓶子约1分钟。
5. 取下儿童安全帽，将奶瓶适配器推入奶瓶的颈部。
6. 紧紧盖上带有儿​​童安全帽的瓶子。这样可以确保将奶瓶转接器正确地固定在奶瓶中，并确保儿童安全帽的状态。
7. 在瓶标签上写下所组成悬浮液的失效日期。 （组成的悬浮液的保质期为60天。）
8. 免除“使用说明”和口服分配器。提醒患者阅读使用说明中描述的重要处理信息。

将重新配制的悬浮液储存在25°C（77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的范围内移动。可接受在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中存储。不要冻结。组成后60天丢弃所有未使用的部分。

CellCept静脉注射

在继续进行CellCept静脉注射的准备步骤之前，请阅读一般准备说明[请参阅处理制剂之前的一般准备说明]，并注意以下几点：

• CellCept静脉注射剂不含抗菌防腐剂；因此，必须在无菌条件下对产品进行重新配制和稀释。
• 该产品在真空下密封，在整个保质期内应保持真空。如果在添加稀释剂时发现小瓶中没有真空，则不应使用小瓶。

CellCept静脉注射液必须重新配制并进一步稀释。制备的详细描述如下。

输注的给药应在药品重构和稀释后的4小时内开始。将溶液保持在25°C（77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的范围内移动。丢弃重构溶液中未使用的部分。

CellCept注射液不应与同一静脉输注导管与其他静脉内药物或输注混合物混合或同时给药。

剂型和优势

CellCept具有以下剂型和强度：

禁忌症

已经观察到对CellCept的过敏反应。因此，对于对霉酚酸酯（MMF），霉酚酸（MPA）或药物产品的任何成分过敏的患者，禁用CellCept。对聚山梨酯80（TWEEN）过敏的患者禁用CellCept静脉注射。

警告和注意事项

胚胎胎儿毒性

孕期使用MMF会增加早孕的风险，并增加先天畸形的风险，尤其是外耳和其他面部异常（包括唇裂和pa裂）以及远端肢体，心脏，食道，肾脏和肾脏的异常神经系统。必须让有生殖能力的女性意识到这些风险，并就怀孕的预防和计划向其提供咨询。如果可以使用更安全的治疗方法，请避免在怀孕期间使用MMF [请参阅在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ]。

淋巴瘤和其他恶性肿瘤

接受免疫抑制剂（包括CellCept）的患者罹患淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤）的风险增加[见不良反应（6.1） ]。该风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与使用任何特定药物有关。对于皮肤癌风险较高的患者，应穿着防护服并使用具有高保护因子的广谱防晒霜，以限制暴露于阳光和紫外线。

在肾，心脏和肝移植患者的对照临床试验中，接受CellCept（2 g或3 g）和其他免疫抑制剂的患者中，移植后淋巴细胞增生性疾病（PTLD）的发生率为0.4％至1％ [见不良反应（6.1） ] 。大部分PTLD病例似乎与爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）感染有关。在EBV呈阴性的人群中，包括许多幼儿，PTLD的风险似乎最大。在儿科患者中，在临床试验中未观察到除PTLD以外的其他恶性肿瘤[见不良反应（6.1） ]。

严重感染

接受免疫抑制剂（包括CellCept）的患者发生细菌，真菌，原生动物以及新的或重新激活的病毒感染（包括机会感染）的风险增加。风险随着总免疫抑制负荷的增加而增加。这些感染可能导致严重后果，包括住院和死亡[参见不良反应（6.1） ， （6.2） ]。

报告的严重病毒感染包括：

• 多瘤病毒相关性肾病（PVAN），尤其是由于BK病毒感染
• JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML），以及
• 巨细胞病毒（CMV）感染：接受CMV血清反应阳性供体器官的CMV血清阴性移植患者罹患CMV病毒血症和CMV疾病的风险最高。
• 乙型和丙型肝炎感染患者的病毒再激活

考虑减少发生新感染或重新激活病毒感染的患者的免疫抑制，权衡降低免疫抑制对同种异体移植功能的风险。

PVAN，特别是由于BK病毒感染而引起的严重后果，包括肾功能恶化和肾移植物损失[见不良反应（6.2） ]。病人监护可能有助于发现有PVAN危险的病人。

PML有时是致命的，通常表现为偏瘫，冷漠，神志不清，认知缺陷和共济失调[见不良反应（6.2） ] 。对于免疫抑制的患者，医师应在报告神经系统症状的患者的鉴别诊断中考虑PML。

在移植时接受CMV血清反应阳性供者移植物的CMV血清阴性的移植受体中，CMV病毒血症和CMV疾病的风险最高。存在限制CMV疾病的治疗方法，应常规提供。病人监护可能有助于发现有巨细胞病毒病风险的病人。

据报道，感染了HBV或HCV的患者出现病毒再激活。建议监测感染患者的活动性HBV或HCV感染的临床和实验室体征。

血液发育不良：中性粒细胞减少和纯红细胞发育不良（PRCA）

每天接受3g CellCept的移植患者中出现严重的中性粒细胞减少症[绝对中性粒细胞计数（ANC）<0.5×10 3 / µL] [请参阅不良反应（6.1） ]。接受CellCept的患者应监测中性粒细胞减少症。在预防肾脏，心脏和肝脏排斥反应的患者中，中性粒细胞减少症最常见于移植后31至180天。中性粒细胞减少症的发展可能与CellCept本身，伴随用药，病毒感染或这些原因的组合有关。如果发生中性粒细胞减少症（ANC <1.3×10 3 / µL），应中断使用CellCept的剂量或减少剂量，进行适当的诊断测试，并对患者进行适当的治疗[请参见剂量和给药方法（2.5） ]。

应指导接受CellCept的患者立即报告任何感染，意外瘀伤，出血或任何其他骨髓抑制表现的证据。

考虑在第一个月每周进行一次全血细胞计数监测，第二个月和第三个月每月进行两次血液监测，在第一年的剩余时间内每月进行一次血液计数。

已经报道了用CellCept与其他免疫抑制剂联合治疗的患者的纯红细胞发育不全（PRCA）病例。在某些情况下，发现PRCA可以通过降低剂量或停止CellCept治疗来逆转。然而，在移植患者中，降低的免疫抑制可能会使移植物处于危险之中。

胃肠道并发症

在临床试验中观察到胃肠道出血需要住院，溃疡和穿孔。医师应意识到这些严重的不良反应，尤其是在对胃肠道疾病患者使用CellCept时。

次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症（HGPRT）的患者

CellCept是肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂；因此，对于遗传性缺陷的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）患者（如Lesch-Nyhan和Kelley-Seegmiller综合征）应避免使用，因为它可能会导致疾病症状加重，其特征是尿酸过多产生和积累，导致尿酸过多。与痛风相关的症状，例如急性关节炎，痛风石，肾结石或尿石症和肾病（包括肾衰竭）。

免疫接种

在用CellCept治疗期间，应避免使用减毒活疫苗（例如，鼻内流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，卡介苗，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗），并应建议患者应接种疫苗效果较差。建议患者在寻求任何免疫接种之前与医生讨论。

快速静脉给药的局部反应

切勿通过快速或推注静脉内注射的方式来施用CellCept静脉内溶液，因为快速输注会增加局部不良反应（如静脉炎和血栓形成）的风险[见不良反应（6.1） ] 。

苯丙酮尿症患者的风险

苯丙氨酸对苯丙酮尿症（PKU）患者可能有害。 CellCept口服混悬液含有阿斯巴甜，这是苯丙氨酸的来源（0.56 mg苯丙氨酸/ mL悬浮液）。在对患有PKU的患者开出CellCept口服混悬液处方之前，请考虑来自所有来源（包括CellCept）的苯丙氨酸的每日总含量。

献血

在治疗期间以及终止CellCept后至少6周内，患者不应献血，因为他们的血液或血液制品可能会用于有生殖能力的女性或孕妇。

精液捐赠

根据动物数据，男性在治疗期间和终止CellCept后的90天内不应捐献精液[请参见在特定人群中使用（8.3） ] 。

药物对麦考酚酸浓度的影响

与CellCept并用时，多种药物可能会改变全身MPA暴露。因此，在对免疫抑制疗法进行任何更改之前或之后，或在添加或停用伴随用药时，测定血浆中MPA的浓度可能适用于确保MPA浓度保持稳定。

驱动或操作机械的能力的潜在损害

CellCept可能会影响驱动和使用机器的能力。如果在用CellCept治疗期间经历嗜睡，神志不清，头晕，震颤或低血压的患者，应避免驾驶或使用机器[见不良反应（6.1） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 淋巴瘤和其他恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项5.2） ]
• 严重感染[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 血液发育不良：中性粒细胞减少，纯红细胞发育不良[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 胃肠道并发症[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在预防急性器官排斥的关键临床试验中，估计总共有1557例患者接受了CellCept。其中，三项肾脏研究包括991项，一项肝脏研究包括277项，一项心脏研究包括289项。所有研究组的患者也接受了环孢素和皮质类固醇激素。

下面的数据说明主要导出从五个随机，骁悉的活性对照双盲12个月的临床试验中从头肾（3）心脏（1）和肝脏（1）移植患者[见临床研究（14.1 ， 14.2和14.3 ） ] 。

CellCept口服

在预防肾脏，心脏和肝脏移植患者排斥反应的五项随机，比较，双盲试验中确定了CellCept不良反应的发生率（两项主动和一项安慰剂对照试验，一项主动对照试验和一种活性对照试验中，分别地）[见临床研究（14.1 ， 14.2和14.3） 。

三个为期12个月的从头进行的肾脏研究比较了两种剂量水平的口服CellCept（每日两次1g，每天两次1.5g）与硫唑嘌呤（2个研究）或安慰剂（1个研究），与环孢霉素（Sandimmune® ）和皮质类固醇激素，以防止急性排斥反应发作。一项研究还包括抗胸腺细胞球蛋白（ATGAM®）诱导疗法。

在为期12个月的从头心脏移植研究中，患者每天两次接受CellCept 1.5 g（n = 289）或硫唑嘌呤1.5至3 mg / kg / day（n = 289）联合环孢霉素（Sandimmune®或Neoral） ®）和糖皮质激素作为维持性免疫抑制疗法。

在为期12个月的从头肝移植研究中，患者接受静脉注射CellCept 1 g连续两次（最多14天），然后口服CellCept 1.5 g每天两次，或口服硫唑嘌呤1至2 mg / kg /天，然后接受硫唑嘌呤1至2口服2 mg / kg /天，与环孢素（Neoral®）和皮质类固醇合用作为维持性免疫抑制疗法。招募的患者总数为565。

大约53％的肾脏移植患者，65％的心脏移植患者和48％的肝移植患者接受了1年以上的治疗。下面介绍了CellCept治疗组中≥20％的患者报告的不良反应。将三项肾脏移植研究的安全性数据汇总在一起。

在三项从头开始的肾脏研究中，接受2 g /天CellCept的患者的安全性总体上比接受3 g /天CellCept的患者更好。

在肾，心脏和肝移植患者的对照临床试验中，接受CellCept（每天2 g或3 g）与其他免疫抑制剂的患者中有0.4％至1％发生了移植后淋巴增生性疾病（PTLD，假性淋巴瘤），至少随访了1次年[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。非黑色素瘤皮肤癌发生在1.6％至4.2％的患者中，其他类型的恶性肿瘤在0.7％至2.1％的患者中发生。与1年数据相比，肾和心脏移植患者的3年安全性数据未显示出恶性肿瘤发生任何意外变化。在儿科患者中，移植后12个月观察到PTLD占1.35％（2/148）。

包括白细胞减少症，贫血，血小板减少症和全血细胞减少症在内的Cytopenias是与霉酚酸酯相关的已知风险，可能导致或导致感染和出血的发生[见警告和注意事项（5.3） ] 。每天接受3g CellCept的肾移植患者，高达2％的心脏移植患者和高达3.6％的肝移植患者中出现严重的中性粒细胞减少症（ANC <0.5×10 3 / µL） [请参阅警告和注意事项（5.4）和剂量和给药方式（2.5） ]。

接受CellCept并接受其他免疫抑制剂的患者中最常见的机会性感染是粘膜皮肤念珠菌，CMV病毒血症/综合症和单纯疱疹。具有CMV病毒血症/综合征的患者比例为13.5％。在预防肾，心脏或肝脏排斥反应的对照研究中，接受CellCept（2 g或3 g）的患者中，约2％的肾脏和心脏患者以及5％的肝脏患者发生致命的感染/败血症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

报告的最严重的胃肠道疾病是溃疡和出血，这是与CellCept相关的已知风险。在关键的临床试验中，通常报告口，食道，胃，十二指肠和肠溃疡常并发出血，并伴有呕血，黑便和出血性胃炎和结肠炎，而最常见的胃肠道疾病是腹泻，恶心和呕吐对与CellCept相关的腹泻的患者进行内窥镜检查发现，肠绒毛萎缩的病例不多[见警告和注意事项（5.5） ] 。

据报道，在接受CellCept联合环孢霉素和皮质类固醇治疗的肾脏，心脏和肝脏移植患者中，以下不良反应的发生率为3％至<20％。

儿科研究

通常，在100例3个月至18岁的小儿患者中，每天用两次600 mg / m 2的CellCept口服混悬液（每天两次，最多1 g）预防肾脏同种异体移植排斥反应的不良事件的类型和发生频率。类似于在成人患者中每天两次以1 g剂量服用CellCept胶囊的成年患者中观察到的情况，除了腹痛，发烧，感染，疼痛，败血症，腹泻，呕吐，咽炎，呼吸道感染，高血压，白细胞减少症和贫血，这在儿科患者中所占比例更高。

老年医学

老年患者（≥65岁），特别是那些接受CellCept联合免疫抑制方案治疗的患者，与某些患者相比，某些感染（包括巨细胞病毒[CMV]组织浸润性疾病）和胃肠道出血和肺水肿的风险增加年龄较小的人[请参阅警告和注意事项（5.3）和不良反应（6.1） ]。

CellCept静脉注射

通过单次，双盲，对照比较研究确定CellCept静脉注射的安全性，该研究比较了移植后即刻（最初5天施用）在肾脏移植患者中静脉和口服CellCept每天2 g /天的安全性）。通过比较归因于CellCept Intravenous外周静脉输注的不良反应与静脉安慰剂组中观察到的不良反应，评估CellCept静脉对静脉的潜在刺激作用。安慰剂组的患者通过口服途径接受了有效药物治疗。

可归因于外周静脉输注的不良反应为静脉炎和血栓形成，在接受CellCept静脉治疗的患者中均达到4％。

上市后经验

在CellCept的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

• 胚胎胎儿毒性：先天性畸形和自然流产，主要在孕早期，有b