Cerebyx

Cerebyx的适应症和用法

Cerebyx适用于治疗全身性强直-阵挛性癫痫持续状态，以及预防和治疗神经外科手术中发生的癫痫发作。 Cerebyx也可以在短期内代替口服苯妥英钠。仅当无法口服苯妥英钠时才应使用Cerebyx [请参阅剂量和用法（2.4）和警告和注意事项（5.2） ] 。

Cerebyx剂量和用法

重要的管理说明，避免加药错误

服用Cerebyx时要小心，因为有给药错误的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

苯妥英钠当量（PE）

Cerebyx的剂量，浓度和输注速率应始终表示为苯妥英钠当量（PE）。在磷苯妥英钠和苯妥英钠剂量之间转换时，无需执行基于分子量的调整。 Cerebyx应始终按苯妥英钠当量单位（PE）处方和分配。苯妥英钠的量和浓度始终以苯妥英钠当量的毫克数（mg PE）表示。

浓度50 mg PE / mL

不要将Cerebyx的浓度与药瓶中的药物总量混淆。

当小瓶的浓度（50 mg PE / mL）被误解为小瓶的总含量为50 mg PE时，会发生包括致命的过量在内的错误。由于每个小瓶实际上总共含有100 mg PE（2 mL小瓶）或500 mg PE（10 mL小瓶），因此这些错误导致了Cerebyx剂量过量2倍或10倍。在准备给药剂量时，请确保从小瓶中取出适量的Cerebyx。注意这些细节可能会阻止某些Cerebyx用药错误的发生。

制备

在静脉内输注之前，将Cerebyx稀释于5％葡萄糖或0.9％盐水溶液中以进行注射，其浓度范围为1.5至25 mg PE / mL。任何溶液中Cerebyx的最大浓度应为25 mg PE / mL。当Cerebyx静脉输注时，Cerebyx需要稀释，并且只能以不超过150 mg PE / min的速度给药。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

仅用于单剂量。开封后，所有未使用的产品均应丢弃。

癫痫持续状态

• 由于存在低血压和心律不齐的风险，成人静脉输注Cerebyx的速率应不超过150 mg PE / min，而成人应不超过2 mg PE / kg / min（或150 mg PE / min，以较慢者为准）。儿科患者[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。连续监测心电图，血压和呼吸功能至关重要，在Cerebyx输注结束后约10至20分钟，应在出现最大血清苯妥英浓度的整个过程中观察患者。
• 由于苯妥英钠的完全抗癫痫作用，无论是作为Cerebyx或肠胃外的苯妥英钠，都不是立即产生的，因此通常需要采取其他措施，包括同时静脉注射苯二氮卓类药物，以控制癫痫持续状态。
• 负荷剂量后应维持Cerebyx或苯妥英钠的维持剂量[见剂量和给药方法（2.4） ] 。
• 如果使用Cerebyx不能终止癫痫发作，则应考虑使用其他抗惊厥药和其他适当措施。

成人和小儿癫痫持续剂量：

即使在无法进行静脉输液时，IM途径已经给了Cerebyx负荷剂量用于其他适应症，但通常不应该将IM Cerebyx用于癫痫持续状态的治疗，因为苯妥英钠的治疗浓度可能不及IV给药那样快。

小儿患者通常不宜肌内注射Cerebyx。当不可能进行静脉输液时，IM途径可以给予Cerebyx负荷剂量。

非紧急加料和维护配料

• 由于存在低血压和心律不齐的风险，成人静脉注射Cerebyx的给药速率应不超过150 mg PE / min。对于小儿患者的负荷剂量，该剂量不应超过2 mg PE / kg / min（或150 mg PE / min，以较慢者为准）。对于小儿患者的维持剂量，该速率不应超过1-2 mg PE / kg / min（或100 mg PE / min，以较慢者为准）。必须连续监测心电图，血压和呼吸功能，并且应在出现最高血清苯妥英浓度的整个过程中（在Cerebyx输注结束后约10至20分钟）观察患者。
• 在初始维持剂量后，应通过监测血清苯妥英钠的浓度来个体化随后的维持剂量，以达到苯妥英钠的目标治疗浓度[见剂量和用法（2.5）和警告和注意事项（5.18） ]。

成人和儿童非紧急情况下的装载和维护剂量：

由于静脉注射Cerebyx具有心脏和局部毒性的风险，因此应尽可能使用口服苯妥英钠。小儿患者通常不宜肌内注射Cerebyx。

实验室测试和监测水平

实验室测试：

通常选择Cerebyx（或苯妥英）剂量以达到治疗性血清总苯妥英浓度为10至20 mcg / mL（未结合苯妥英浓度为1至2 mcg / mL）。继Cerebyx管理，建议苯妥英钠浓度不被监视，直到转化为苯妥英钠基本完成。这种情况发生在静脉输注结束后约2小时内和肌肉注射（IM）后4小时内。到完全转化之前，常用免疫分析技术，例如统一为TDx®/ TDxFLx™（荧光偏振），并且发射®2000（酶倍增），可因为与磷苯妥英的交叉反应性显著高估血清苯妥英的浓度。该误差取决于血清苯妥英钠和磷苯妥英钠浓度（受Cerebyx剂量，给药途径和速率以及相对于给药的采样时间影响）和分析方法。色谱分析方法可在存在磷苯妥英的情况下准确定量生物液中苯妥英的浓度。在完全转化之前，应在含有EDTA作为抗凝剂的试管中收集用于苯妥英钠监测的血样，以最大程度地减少磷苯妥英钠向苯妥英钠的离体转化。但是，即使采用特定的测定方法，在磷苯妥英钠转化完成之前测得的苯妥英钠浓度也不能反映最终达到的苯妥英钠浓度。

监控级别：

低谷水平提供有关临床有效血清水平范围的信息，并在患者下一次预定剂量之前获得。峰值水平指示个体出现剂量相关副作用的阈值，并在预期峰值浓度时获得。血清总苯妥英钠浓度在10到20 mcg / mL之间（未结合苯妥英钠浓度为1到2 mcg / mL）时，没有临床毒性迹象的治疗效果更常见，尽管某些轻度的强直性阵挛性（严重）癫痫病例可能通过降低苯妥英钠的血清水平来控制。在患有肾或肝病的患者或患有低白蛋白血症的患者中，未结合苯妥英钠浓度的监测可能更为重要[见剂量和给药方法（2.7） ] 。

肠胃外替代口服苯妥英钠

当不可能使用口服苯妥英钠治疗时，可以以相同的每日总苯妥英钠当量（PE）剂量代替Cerebyx取代口服苯妥英钠。地兰汀胶囊通过口服途径具有约90％的生物利用度。苯妥英钠衍生自Cerebyx，通过IM和IV途径均可100％生物利用。因此，当用IM或IV Cerebyx代替口服苯妥英钠治疗时，血清苯妥英钠浓度可能会适度增加。成人静脉注射Cerebyx的速率应不大于150 mg PE / min，儿科患者的IV Cerebyx的给药速率应不大于2 mg PE / kg / min（或150 mg PE / min，以较慢者为准）。在对照试验中，IM Cerebyx以1或2个注射部位的单日剂量给药。一些患者可能需要更频繁地给药。小儿患者通常不宜肌内注射Cerebyx。

肾或肝功能不全或低白蛋白血症患者的剂量

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英（Cerebyx的活性代谢产物）比例增加，因此应根据这些患者的未结合分数监测苯妥英血清水平。对患有肾和/或肝病的患者或患有低白蛋白血症的患者静脉注射Cerebyx后，可以增加磷苯妥英对苯妥英的清除率，而苯妥英清除率没有类似的增加。这有可能增加不良事件的发生频率和严重性[见警告和注意事项（5.13） ] 。

老人用药

老年患者苯妥英（Cerebyx的活性代谢产物）的清除率略有降低，并且可能需要降低剂量或降低剂量[见临床药理学（12.3） ]。

怀孕期间服用

由于苯妥英的药代动力学改变，苯妥英（Cerebyx的活性代谢产物）血清浓度可能会降低[见临床药理学（12.3） ] 。怀孕期间应定期测量血清苯妥英钠浓度，并应根据需要调整Cerebyx剂量。可能会指示产后恢复原始剂量[参见在特定人群中使用（8.1） ]。由于怀孕期间蛋白质结合的潜在变化，苯妥英血清水平的监测应基于未结合的分数。

剂型和优势

Cerebyx注射液是一种澄清，无色至浅黄色的溶液，每毫升含50 mg苯妥英钠当量（PE），存在于：

• 10 mL单剂量注射小瓶，每个小瓶包含500 mg苯妥英钠当量
• 2 mL单剂量注射小瓶，每个小瓶包含100 mg苯妥英钠当量

禁忌症

Cerebyx禁用于以下患者：

• 对Cerebyx或其非活性成分或苯妥英钠或其他乙内酰脲类药物过敏的历史[请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。反应包括血管性水肿。
• 窦性心动过缓，窦房传导阻滞，二，三度房室传导阻滞或Adams-Stokes综合征是由于肠胃外苯妥英钠或Cerebyx对心室自主性的影响。
• 由Cerebyx或phenytoin引起的先前的急性肝毒性病史[请参阅警告和注意事项（5.8） ] 。
• 与delavirdine并用，因为可能会失去病毒学应答，并可能对delavirdine或对非核苷类逆转录酶抑制剂产生抗药性。

警告和注意事项

计量错误

苯妥英钠当量（PE）

不要将PE中的药物用量与小瓶中的药物浓度混淆。

Cerebyx的剂量始终以苯妥英钠当量（mg PE）的毫克表示。 1 mg PE相当于1 mg苯妥英钠。

因此，在用Cerebyx代替苯妥英钠时，请勿对建议剂量进行任何调整，反之亦然。例如，如果患者正在接受1000毫克的Cerebyx PE，则相当于1000毫克的苯妥英钠。

浓度50 mg PE / mL

与Cerebyx相关的用药错误导致患者接受了错误剂量的磷苯妥英钠。 Cerebyx在2 mL的小瓶中出售，该小瓶中总共包含100 mg PE，而10 mL的小瓶中总共包含500 mg PE。每个小瓶的浓度为50 mg PE / mL。当小瓶的浓度（50 mg PE / mL）被误解为小瓶的总含量为50 mg PE时，会发生错误。这些错误导致过量服用Cerebyx两倍或十倍，因为每个小瓶实际上总共含有100 mg PE或500 mg PE。在某些情况下，十倍过量与致命结局有关。为了最大程度地减少混乱，Cerebyx的处方剂量应始终以苯妥英当量（mg PE）的毫克数表示[参见剂量和用法（2.1） ] 。此外，在订购和存储Cerebyx时，请考虑显示总药物含量（即100 mg PE / 2 mL或500 mg PE / 10 mL），而不是显示计算机系统中的浓度，预先打印的订单和自动分配柜数据库，以帮助确保可以清楚地确定总药物含量。在准备给药药物时，应小心确保从小瓶中取出适量的Cerebyx。注意这些细节可能会阻止某些Cerebyx用药错误的发生。

快速输注相关的心血管风险

快速静脉注射Cerebyx会增加不良心血管反应的风险，包括严重的低血压和心律不齐。心脏心律失常包括心动过缓，心脏传导阻滞，QT间隔延长，室性心动过速和室颤，导致心律失常，心脏骤停和死亡。严重并发症最常见于危重患者，老年患者以及低血压和严重心肌功能不全的患者。然而，在成人和儿童中也有心脏事件的报道，没有潜在的心脏病或合并症，建议的剂量和输注速率也是如此。

成人静脉注射Cerebyx的速率应不超过每分钟150 mg苯妥英钠当量（PE），小儿患者静脉内施用Cerebyx的速率应不超过2 mg PE / kg / min（或150 mg PE / min，以较慢者为准） [请参阅剂量和给药方法（ 2.3 ， 2.4） ]。

尽管输注速率高于建议的输注速率会增加心血管毒性的风险，但也有报道称这些事件达到或低于建议的输注速率。

作为非紧急治疗，静脉Cerebyx应该更缓慢地给药。由于静脉注射Cerebyx具有心脏和局部毒性的风险，因此应尽可能使用口服苯妥英钠。

由于输注期间和之后发生了不良的心血管反应，因此在静脉注射Cerebyx期间和之后需要仔细的心脏和呼吸监测。可能需要降低给药速率或中止给药。

退出突然发作，癫痫持续状态

抗癫痫药不应突然停药，因为可能增加癫痫发作频率，包括癫痫持续状态。根据临床医生的判断，当出现需要减少剂量，停药或替代抗癫痫药替代药物时，应逐步进行治疗。但是，如果发生过敏或超敏反应，则可能需要快速替代替代疗法。在这种情况下，替代疗法应为不属于乙内酰脲类化学药品的抗癫痫药。

严重的皮肤病反应

Cerebyx可能导致严重的皮肤不良反应（SCAR），可能致命。苯妥英（Cerebyx的活性代谢产物）治疗患者的报告反应包括毒性表皮坏死溶解症（TEN），史蒂文斯约翰逊综合征（SJS），急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP）以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS） [请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。症状的发作通常在28天内，但可以在以后发生。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止使用Cerebyx。如果体征或症状表明存在严重的皮肤不良反应，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法。如果发生皮疹，应评估患者的SCAR症状和体征。

对中国血统患者的研究发现，在使用卡马西平的患者中，发生SJS / TEN的风险与HLA-B * 1502（HLA B基因的遗传等位基因变体）的存在密切相关。有限的证据表明，HLA-B * 1502可能是亚洲血统患者服用其他与SJS / TEN相关的抗癫痫药物（包括苯妥英）的SJS / TEN发生的危险因素。对于考虑为HLA-B * 1502阳性的卡马西平患者，应考虑避免使用Cerebyx。

HLA-B * 1502基因分型的使用具有重要的局限性，绝不能替代适当的临床警惕和患者管理。尚未研究过其他可能因素在SJS / TEN发生和发病中的作用，例如抗癫痫药（AED）剂量，依从性，合并用药，合并症和皮肤病学监测水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

据报道，服用苯乙妥英和Cerebyx等抗癫痫药物的患者出现与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，也称为多器官超敏反应。其中一些事件是致命的或威胁生命的。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定其他迹象或症状的病因，则应停用Cerebyx。

过敏症

Cerebyx和其他乙内酰脲在出现苯妥英钠超敏反应的患者中禁用[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.7） ] 。此外，在这些相同的患者中，考虑替代结构相似的药物，例如羧酰胺（例如卡马西平），巴比妥酸盐，琥珀酰亚胺和恶唑烷二酮（例如三甲二酮）。同样，如果患者或直系亲属对这些结构相似的药物有过敏反应史，请考虑使用Cerebyx替代药物。

血管性水肿

据报道，上市后使用苯妥英钠和Cerebyx治疗的患者出现血管性水肿。如果出现血管性水肿症状，例如面部，口周或上呼吸道肿胀，应立即停用Cerebyx。如果无法确定该反应的明确病因，则应永久停用Cerebyx。

肝损伤

苯妥英（Cerebyx的活性代谢产物）已报道了急性肝毒性病例，包括罕见的急性肝衰竭病例。这些事件可能是DRESS频谱的一部分，也可能是孤立发生的事件[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。其他常见表现包括黄疸，肝肿大，血清转氨酶水平升高，白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。急性苯妥英钠肝毒性的临床病程从迅速恢复到致命结果不等。在这些具有急性肝毒性的患者中，应立即停用Cerebyx，而不要再次给药。

造血并发症

与苯妥英钠（Cerebyx的活性代谢产物）的使用相关的造血并发症有时会致命。这些包括血小板减少症，白细胞减少症，粒细胞减少症，粒细胞缺乏症和全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓抑制。

有许多报告表明苯妥英钠与淋巴结病（局部或全身性）的发展之间存在关系，包括良性淋巴结增生，假性淋巴瘤，淋巴瘤和霍奇金病。尽管尚未建立因果关系，但淋巴结病的发生表明需要将这种疾病与其他类型的淋巴结病理加以区分。淋巴结受累可能伴有或不伴有类似DRESS的症状和体征[见警告和注意事项（5.5） ] 。

在所有淋巴结肿大病例中，都需要长期随访观察，应尽一切努力使用其他抗癫痫药来控制癫痫发作。

感觉障碍

据报道，以最大给药速率（150 mg PE / min）以1200 mg PE的剂量静脉注射Cerebyx的16名正常志愿者中有7名严重烧伤，瘙痒和/或感觉异常。这些受试者中有6名严重的感觉障碍持续了3至50分钟，而第七名受试者则持续了14小时。在某些情况下，轻度的感觉障碍持续长达24小时。不适的位置因受试者而异，腹股沟经常被提及为不适区域。在另一组16名正常志愿者（来自其他2个研究）中，他们以最大给药速率（150 mg PE / min）以1200 mg PE的剂量静脉内静脉注射Cerebyx，没有一个受到严重干扰，但大多数经历了轻度减轻瘙痒或刺痛感。预期以150 mg PE / min的剂量服用20 mg PE / kg的Cerebyx的患者会感到某种程度的不适。可以通过减慢或暂时停止输注来减轻不适的发生和程度。在这些感觉的存在下持续输注的效果没有改变。迄今为止，尚无永久性后遗症的报道。这些阳性感觉现象的药理基础尚不清楚，但其他磷酸酯药物传递的磷酸盐负荷较小，主要与腹股沟区域的灼伤，瘙痒和/或刺痛有关。

局部毒性（包括紫色手套综合症）

在外周静脉注射Cerebyx后，也有注射部位远端出现水肿，变色和疼痛的现象（称为“紫色手套综合症”）。这可能与外渗无关。注射后几天可能不会出现该综合征。

磷酸盐负荷

在治疗需要磷酸盐限制的患者（例如严重肾功能不全的患者）时，应考虑Cerebyx提供的磷酸盐负荷（0.0037 mmol磷酸盐/ mg PE Cerebyx）。

肾或肝病或低白蛋白血症

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英（Cerebyx的活性代谢产物）比例增加，因此应根据这些患者的未结合分数监测苯妥英血清水平。对患有肾脏和/或肝病的患者或患有低白蛋白血症的患者进行静脉输注后，磷苯比妥对苯妥英的清除率可能会增加，而苯妥英清除率没有类似的增加。这有可能增加不良事件的发生频率和严重程度。

紫癜加重

鉴于有单独的报道表明苯妥英钠（Cerebyx的活性代谢产物）与卟啉症加重相关，在患有这种疾病的患者中应谨慎使用Cerebyx。

致畸性和对新生儿的其他危害

对孕妇服用Cerebyx可能会造成胎儿伤害。产前暴露于苯妥英（Cerebyx的活性代谢产物）可能会增加先天性畸形和其他不良发育结局的风险[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

据报导，主要畸形（如口面部裂口和心脏缺损）的频率增加，以及胎儿乙内酰脲综合征的特征异常，包括畸形的颅骨和面部特征，指甲和手指发育不全，生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷。由在怀孕期间单独服用苯妥英钠或与其他抗癫痫药合用的癫痫妇女所生的孩子。有几例恶性肿瘤的报道，包括神经母细胞瘤。

与子宫内苯妥英钠接触的新生儿可能发生与降低维生素K依赖性凝血因子水平有关的潜在威胁生命的出血性疾病。维生素K可以通过在分娩前向母亲和分娩后的新生儿服用维生素K来预防。

苯妥英钠的慢代谢者

已显示一小部分已接受苯妥英钠（Cerebyx的活性代谢产物）治疗的个体缓慢地代谢药物。酶供应有限和缺乏诱导作用可能导致新陈代谢缓慢；它似乎是由基因决定的。如果出现剂量相关中枢神经系统（CNS）毒性的早期迹象，应立即检查血清水平。

高血糖症

据报道，由于苯妥英钠（Cerebyx的活性代谢产物）对胰岛素的释放具有抑制作用，从而导致高血糖症。苯妥英钠可能还会增加糖尿病患者的血糖浓度。

血清苯妥英水平高于治疗范围

维持在治疗范围之上的苯妥英钠（Cerebyx的活性代谢产物）的血清水平可能产生被称为“ ir妄”，“精神病”或“脑病”的混乱状态，或极少出现不可逆的小脑功能障碍和/或小脑萎缩。因此，在出现急性毒性的第一个迹象时，应立即检查血清水平。如果血清水平过高，则需降低Cerebyx剂量；如果症状持续，应停止服用Cerebyx。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 与快速输注相关的心血管风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 退出突然发作，癫痫持续状态[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 造血并发症[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 感觉障碍[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 局部毒性（包括紫色手套综合症） [请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 卟啉症加重[见警告和注意事项（5.14） ]
• 对新生儿的致畸性和其他危害[请参阅警告和注意事项（5.15） ]
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5.17） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

静脉使用Cerebyx或苯妥英钠引起的更重要的不良临床反应是心血管衰竭和/或CNS抑郁。当通过静脉途径快速给药任何一种药物时，都可能发生低血压。给药速度非常重要；对于Cerebyx，不应超过150 mg PE / min [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。在临床试验中，使用Cerebyx最常见的不良反应是眼球震颤，头晕，瘙痒，嗜睡和共济失调。除了一个例外，这些反应通常与静脉注射苯妥英钠有关。然而，在使用Cerebyx之后，瘙痒症的发生率更高，与使用IM Cerebyx相比，静脉注射Cerebyx的发生率更高。这些反应与剂量和速率有关。大多数机敏的患者（64位患者中的41位； 64％）以150 mg PE / min的剂量施用≥15 mg PE / kg时，会出现某种程度的不适。这些感觉（通常被描述为发痒，灼痛或刺痛）通常不在输注部位。不适的位置因腹股沟最常提及为受累部位而异。感觉异常和瘙痒是短暂事件，发生在输注开始后的几分钟内，通常在Cerebyx输注完成后10分钟内消失。一些患者出现症状数小时。随着重复给药，这些反应的严重性没有增加。并发不良事件或临床实验室变化提示未见过敏过程[见警告和注意事项（5.10） ] 。在上市前临床试验中接受Cerebyx治疗的859名患者中，约有2％因不良事件而中止治疗。与停药最常见的不良反应是瘙痒（0.5％），低血压（0.3％）和心动过缓（0.2％）。

IV Cerebyx后不良反应的剂量和速率依赖性：随着剂量和输注速率的增加，不良反应的发生率倾向于增加。特别是，在≥15mg PE / kg的剂量和≥150mg PE / min的剂量下，短暂性瘙痒，耳鸣，眼球震颤，嗜睡和共济失调的发生频率比低剂量或低剂量时高2至3倍。

对照临床试验中的发病率

临床研究人员在试验过程中使用自己选择的术语记录了所有不良事件。使用改进的COSTART词典术语，将类似类型的事件分为标准化类别。这些类别在以下表格和列表中使用，频率代表暴露于Cerebyx或比较疗法的个体比例。

对照临床试验中的发生率-对患有癫痫或神经外科手术的成年患者进行静脉给药：表4列出了在随机，双盲，对照下以最大剂量和速率静脉注射Cerebyx治疗的患者中至少发生2％的不良反应苯妥英钠和Cerebyx施用率将导致苯妥英钠全身性暴露的临床试验。

临床试验中的发生率-癫痫或神经外科小儿患者的静脉内给药：在使用Cerebyx治疗的儿童和成人中，不良反应的总体发生率和看到的不良反应类型相似。在小儿受试者（16岁之前为新生儿）的磷苯妥英的开放标签，安全性，耐受性和药代动力学研究中，在静脉Cerebyx治疗的96名受试者中，下列不良反应的发生率至少为5％：呕吐（21％） ），眼球震颤（18％），共济失调（10％），发烧（8％），神经质（7％），瘙痒（6％），嗜睡（6％），低血压（5％）和皮疹（5％） 。

对照试验中的发生率-IM治疗成人癫痫患者：表5列出了接受IM Cerebyx替代的成人癫痫患者的双盲，随机对照临床试验中，至少2％的Cerebyx治疗患者发生了不良反应用于口服苯妥英钠或持续口服苯妥英钠。两种治疗均进行5天。

成人和小儿患者临床试验期间的不良事件

在临床试验期间，Cerebyx已被给予约900个人使用。以下列出了至少看到两次的不良事件，但先前表和清单中已包含的不良事件除外。事件被进一步分类为人体系统类别，并使用以下定义按频率递减的顺序列举：频繁发生的不良事件定义为发生在1/100以上的个体；罕见不良事件是发生在1/100至1/1000个人中的不良事件。

身体整体：频繁：发烧，注射部位反应，感染，发冷，面部浮肿，注射部位疼痛；罕见：败血症，注射部位发炎，注射部位水肿，注射部位出血，流感综合症，不适，全身水肿，休克，光敏反应，恶病质，隐球菌病。

心血管：频繁：高血压； Infrequent : cardiac arrest, migraine, syncope, cerebral hemorrhage, palpitation, sinus bradycardia, atrial flutter, bundle branch block, cardiomegaly, cerebral infarct, postural hypotension, pulmonary embolus, QT interval prolongation, thrombophlebitis, ventricular extrasystoles, congestive heart failure.

Digestive : Frequent : constipation; Infrequent : dyspepsia, diarrhea, anorexia, gastrointestinal hemorrhage, increased salivation, liver function tests abnormal, tenesmus, tongue edema, dysphagia, flatulence, gastritis, ileus.

Endocrine : Infrequent : diabetes insipidus.

Hematologic and Lymphatic: Infrequent : thrombocytopenia, anemia, leukocytosis, cyanosis, hypochromic anemia, leukopenia, lymphadenopathy, petechia.

Laboratory Test Abnormality: Phenytoin (the active metabolite of Cerebyx) may cause increased serum levels of glucose and alkaline phosphatase.

Metabolic and Nutritional: Frequent : hypokalemia; Infrequent : hyperglycemia, hypophosphatemia, alkalosis, acidosis, dehydration, hyperkalemia, ketosis.

Musculoskeletal: Frequent : myasthenia; Infrequent : myopathy, leg cramps, arthralgia, myalgia.

Nervous: Frequent : reflexes increased, speech disorder, dysarthria, intracranial hypertension, thinking abnormal, nervousness; Infrequent : confusion, twitching, Babinski sign positive, circumoral paresthesia, hemiplegia, hypotonia, convulsion, extrapyramidal syndrome, insomnia, meningitis, depersonalization, CNS depression, depression, hypokinesia, hyperkinesia, paralysis, psychosis, aphasia, emotional lability, coma, hyperesthesia, myoclonus, personality disorder, acute brain syndrome, encephalitis, subdural hematoma, encephalopathy, hostility, akathisia, amnesia, neurosis.

Respiratory : Frequent : pneumonia; Infrequent : pharyngitis, sinusitis, hyperventilation, rhinitis, apnea, aspiration pneumonia, asthma, dyspnea, atelectasis, cough increased, sputum increased, epistaxis, hypoxia, pneumothorax, hemoptysis, bronchitis.

Skin and Appendages : Frequent : rash; Infrequent : maculopapular rash, urticaria, sweating, skin discoloration, contact dermatitis, pustular rash, skin nodule.

Special Senses: Infrequent : visual field defect, eye pain, conjunctivitis, photophobia, hyperacusis, mydriasis, parosmia, ear pain, taste loss.

Urogenital: Infrequent : urinary retention, oliguria, dysuria, vaginitis, albuminuria, genital edema, kidney failure, polyuria, urethral pain, urinary incontinence, vaginal moniliasis.

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of fosphenytoin.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Body as a Whole: Anaphylaxis, angioedema [see Warnings and Precautions (5.7) ]

Laboratory Test Abnormality: Phenytoin or Cerebyx may decrease serum concentrations of T4. It may also produce lower than normal values for dexamethasone or metyrapone tests. Phenytoin may also cause increased serum levels of gamma glutamyl transpeptidase (GGT).

Nervous System Disorders: Dyskinesia

药物相互作用

Fosphenytoin is extensively bound to human plasma proteins. Drugs highly bound to albumin could increase the unbound fraction of fosphenytoin. Although, it is unknown whether this could result in clinically significant effects, caution is advised when administering Cerebyx with other drugs that significantly bind to serum albumin. The most significant drug interactions following administration of Cerebyx are expected to occur with drugs that interact with phenytoin. Phenytoin is extensively bound to serum plasma proteins and is prone to competitive displacement. Phenytoin is metabolized by hepatic cytochrome P450 enzymes CYP2C9 and CYP2C19 and is particularly susceptible to inhibitory drug interactions because it is subject to saturable metabolism. Inhibition of metabolism may produce significant increases in circulating phenytoin concentrations and enhance the risk of drug toxicity. Monitoring of phenytoin serum levels is recommended when a drug interaction is suspected.

Phenytoin or Cerebyx is a potent inducer of hepatic drug-metabolizing enzymes.

Drugs that Affect Phenytoin or Cerebyx

Table 6 includes commonly occurring drug interactions that affect phenytoin (the active metabolite of Cerebyx) concentrations. However, this list is not intended to be inclusive or comprehensive. Individual prescribing information from relevant drugs should be consulted.

The addition or withdrawal of these agents in patients on phenytoin therapy may require an adjustment of the phenytoin dose to achieve optimal clinical outcome.

Drugs Affected by Phenytoin or Cerebyx

Table 7 includes commonly occurring drug interactions affected by phenytoin (the active metabolite of Cerebyx). However, this list is not intended to be inclusive or comprehensive. Individual drug package inserts should be consulted. The addition or withdrawal of phenytoin during concomitant therapy with these agents may require adjustment of the dose of these agents to achieve optimal clinical outcome.

Table 7: Drugs Affected by Phenytoin

Interacting Agent	Examples
* The effect of phenytoin on phenobarbital, valproic acid and sodium valproate serum levels is unpredictable.
Drugs whose efficacy is impaired by phenytoin
Azoles	Fluconazole, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole
抗肿瘤药	Irinotecan, paclitaxel, teniposide
德拉维定	Phenytoin can substantially reduce the concentrations of delavirdine. This can lead to loss of virologic response and possible resistance [see Contraindications (4) ].
神经肌肉阻滞剂	Cisatracurium, pancuronium, rocuronium and vecuronium: resistance to the neuromuscular blocking action of the nondepolarizing neuromuscular blocking agents has occurred in patients chronically administered phenytoin. Whether or not phenytoin has the same effect on other non-depolarizing agents is 药物相互作用（662） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（12） 已知总共有662种药物与Cerebyx（磷苯妥英）相互作用。 156种主要药物相互作用 475种中等药物相互作用 31种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Cerebyx（磷苯妥英钠）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Cerebyx（fosphenytoin）的相互作用。 最常检查的互动 查看Cerebyx（fosphenytoin）与以下药物的相互作用报告。 阿提万（劳拉西m） Cardizem（地尔硫卓） Celebrex（塞来昔布） Decadron（地塞米松） 地兰汀（苯妥英钠） Keppra（左乙拉西坦） 苯巴比妥 思乐康（喹硫平） 替格雷（卡马西平） 三肽（奥卡西平） Vasotec（依那普利） Versed（咪达唑仑） Cerebyx（fosphenytoin）酒精/食物的相互作用 Cerebyx（fosphenytoin）与酒精/食物有1种相互作用 Cerebyx（fosphenytoin）疾病相互作用 与Cerebyx（fosphenytoin）有12种疾病相互作用，包括： 血液异常 肝病 卟啉症 肾功能不全 心脏毒性 自杀倾向 肾功能不全 高血糖症 巨幼细胞性贫血 骨软化症 酗酒 甲状腺功能检查 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 加巴喷丁 氯硝西am 劳拉西m 托吡酯 拉莫三嗪 抒情诗 Lamictal 阿提万 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 用于用一线osimertinib（LAT-Flosi）处理的少殖民NSCLC的LAT 针对口腔癌患者的个性化幸存者护理计划 - 对身体心理功能和重返工作 使用Tritanium®C前颈笼进行一或两层的前颈椎切除术和融合（Stryker） 躯干稳定练习对脑瘫生活质量和沟通的影响 食管测量和CT扫描测量的比较 可口的利多卡因凝胶对接受胃肠道上镜检查的患者的GAG反射作用 口咽运动和中风后阻塞性睡眠呼吸暂停 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 对青少年和成年人中的lanadelumab的研究，以防止与正常C1抑制剂（C1-INH）对非高 - 抗敏力血管性水肿的急性攻击 TY-9591在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR阳性突变患者中的研究