氯精磷酸盐IV

为了减少耐药细菌的产生并保持氯精霉素和其他抗菌药物的有效性，氯精霉素只能用于治疗或预防被证实或强烈怀疑由细菌引起的感染。

无菌溶液用于肌肉和静脉使用

氯精磷酸酯说明

样品瓶中的氯霉素磷酸盐无菌溶液含有克林霉素磷酸酯，克林霉素和磷酸的水溶性酯。每毫升中含有相当于150毫克克林霉素，0.5毫克乙二胺四乙酸二钠和9.45毫克苄醇的防腐剂。克林霉素是通过母体化合物林可霉素的7（R）-羟基的7（S）-氯取代产生的半合成抗生素。

克林霉素磷酸酯的化学名称为L-苏-α-D-半乳糖-八吡喃糖苷，甲基-7-氯-6,7,8-三苯氧基-6-[[（（1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷基）） [羰基]氨基] -1-硫代-，2-（磷酸二氢），（2 S-反式）-。

分子式为C 18 H 34 CIN 2 0 8 PS，分子量为504.96。

结构式如下所示：

氯精磷酸酯-临床药理学

分配

生物学上无活性的克林霉素磷酸酯转化为有活性的克林霉素。短期静脉输注结束后，活性克林霉素的血清浓度达到峰值。

肌肉内注射磷酸克林霉素后，成年人中的活性克林霉素浓度在3小时内达到峰值，而小儿患者则在1小时内达到峰值浓度。可以通过应用消除半衰期从表1中给出的IV峰值血清浓度构建血清浓度-时间曲线（请参阅“排泄” ）。

通过在成人中每8至12小时，在儿科患者中每6至8小时施用一次磷酸克林霉素，或者通过连续静脉内输注，可以将克林霉素的血清浓度维持在大多数指示生物体的体外最低抑菌浓度之上。第三剂量达到平衡状态。

即使在脑膜发炎的情况下，在脑脊液中也没有达到高浓度的克林霉素。

代谢

在人类肝脏和肠道微粒体中的体外研究表明，克林霉素主要由细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，而CYP3A5的贡献很小，从而形成克林霉素亚砜和次要代谢产物N-去甲基克林霉素。

排泄

具有生物活性的克林霉素磷酸酯从血清中消失，平均消除半衰期为6分钟。但是，活性克林霉素的平均血清消除半衰期在成人中约为3小时，在儿科患者中为2.5小时。

特定人群

肾功能或肝功能明显下降的患者，克林霉素的消除半衰期略有增加。血液透析和腹膜透析不能有效地从血清中去除克林霉素。在存在轻度或中度肾病或肝病的情况下，无需更改剂量时间表。

在老年志愿者（61-79岁）和年轻人（18-39岁）中进行药代动力学研究表明，仅年龄并不会改变克林霉素的药代动力学（清除率，消除半衰期，分布体积和血清浓度-时间曲线下的面积） ）静脉注射克林霉素磷酸酯后）。口服克林霉素盐酸盐后，老年人的平均消除半衰期增加到约4.0小时（3.4-5.1 h范围），而年轻人为3.2小时（2.1-4.2 h范围）。但是，吸收的程度在不同年龄组之间没有区别，对于肝功能正常且肾功能正常（年龄调整）的老年人，无需改变剂量1 。

对年龄在2岁至18岁以下的肥胖儿科患者和18岁至20岁的肥胖成年患者的药代动力学数据进行的分析表明，无论肥胖如何，克林霉素的清除率和分布量（以总体重标准化）均具有可比性。

微生物学

克林霉素通过结合核糖体50S亚基的23S RNA抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素具有抑菌作用。

对克林霉素的抗药性通常是由23S核糖体RNA特定碱基的修饰引起的。克林霉素和林可霉素之间的交叉耐药性已完成。由于这些抗菌药物的结合位点重叠，因此有时在林可酰胺，大环内酯和链霉菌素B之间观察到交叉耐药性。大环内酯诱导的对克林霉素的耐药性出现在一些大环内酯耐药细菌的分离株中。应使用D区试验筛选对大环内酯类耐药的葡萄球菌和β-溶血性链球菌的菌株，以诱导对克林霉素的耐药性。

已证明克林霉素在体外和临床感染中均对以下微生物的大多数分离物具有活性（请参见适应症和用法）：

革兰氏阳性菌

金黄色葡萄球菌（对甲氧西林敏感的菌株）

肺炎链球菌（青霉素易感菌株）

化脓性链球菌

厌氧菌

产气荚膜梭菌

坏死镰刀菌

核梭菌

厌氧消化链球菌

黑色素原菌

可获得以下体外数据，但其临床意义尚不清楚。下列细菌中至少有90％的体外最小抑菌浓度（MIC）小于或等于克林霉素对相似属或生物群分离株的敏感断裂点。但是，克林霉素治疗由这些细菌引起的临床感染的功效尚未在充分且得到良好控制的临床试验中确立。

革兰氏阳性菌

表皮葡萄球菌（对甲氧西林敏感的菌株）

无乳链球菌

链球菌

链球菌炎

口腔链球菌

厌氧菌

以色列放线菌

梭状梭菌

鸡蛋花

gna（Peptostreptococcus）大

微粒菌（Peptostreptococcus）micros

普氏杆菌

中间型小球藻

痤疮丙酸杆菌

有关此药物的药敏试验解释标准，相关试验方法和FDA认可的质量控制标准的详细信息，请参阅：https://www.fda.gov/STIC。

氯精霉素的适应症和用法

氯氧磷磷酸盐产品可用于治疗易感性厌氧细菌引起的严重感染。

氯氧磷磷酸盐产品还用于治疗由于链球菌，肺炎球菌和葡萄球菌的易感菌株引起的严重感染。应将其用于青霉素过敏患者或其他医师认为青霉素不合适的患者。如盒装警告中所述，由于存在与抗生素相关的假膜性结肠炎的风险，因此在选择克林霉素之前，医生应考虑感染的性质以及毒性较小的替代品（例如红霉素）的适用性。

应进行细菌学研究以确定致病菌及其对克林霉素的敏感性。

指示的手术程序应与抗生素治疗结合进行。

Cleocin Phosphate可用于治疗下列情况下由指定生物的易感菌株引起的严重感染：

下呼吸道感染包括厌氧菌，肺炎链球菌，其他链球菌（粪肠球菌除外）和金黄色葡萄球菌引起的肺炎，脓胸和肺脓肿。

化脓性链球菌，金黄色葡萄球菌和厌氧菌引起的皮肤和皮肤结构感染。

由易感厌氧菌引起的妇科感染，包括子宫内膜炎，非淋球菌性微管卵巢脓肿，盆腔蜂窝织炎和术后阴道套囊感染。

易感厌氧菌引起的腹内感染，包括腹膜炎和腹腔脓肿。

由金黄色葡萄球菌，链球菌（粪肠球菌除外）和易感厌氧菌引起的败血病。

由金黄色葡萄球菌引起的包括急性血源性骨髓炎在内的骨和关节感染，以及在外科手术中由于易感生物体引起的慢性骨和关节感染的辅助治疗。

为了减少耐药菌的产生并保持氯精霉素和其他抗菌药物的有效性，氯精霉素只能用于治疗或预防已被证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

禁忌症

该药物禁用于对含有克林霉素或林可霉素的制剂过敏的个体。

警告事项

请参阅盒装警告。

艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有的抗菌剂都使用艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），包括氯霉素（Cleocin Phosphate），其严重程度可能从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌的过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗无效，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗生素后出现腹泻的患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗生素持续使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗生素治疗以及手术评估。

过敏和严重超敏反应

已有过敏性休克和过敏反应的报道（见不良反应）。

严重的超敏反应，包括严重的皮肤反应，如中毒性表皮坏死溶解（TEN），嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），以及史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS），有致命后果（见不良反应）。 。

如果发生这种过敏性或严重的超敏反应，请永久停止治疗并制定适当的治疗方法。

应仔细询问以前对药物和其他过敏原的敏感性。

小儿患者的苄醇毒性（“喘气综合征”）

该产品含有苯甲醇作为防腐剂。防腐剂苯甲醇与严重的不良事件有关，包括“喘气综合征”和小儿患者死亡。尽管该产品的正常治疗剂量通常递送的苯甲醇的量大大低于与“喘气综合症”相关的报道的苯甲醇的量，但是尚不知道可能发生毒性的苯甲醇的最小量。

苯甲醇毒性的风险取决于给药量以及肝脏和肾脏对化学物质的解毒能力。早产和低出生体重的婴儿可能更容易产生毒性。

脑膜炎的用法

由于克林霉素不能充分扩散到脑脊液中，因此该药物不应用于治疗脑膜炎。

预防措施

一般

迄今为止的经验回顾表明，伴有严重疾病的老年患者亚组对腹泻的耐受性较差。当这些患者需要克林霉素治疗时，应仔细监测其排便频率的变化。

有胃肠道疾病，特别是结肠炎病史的个体应谨慎服用氯氧磷产品。

异位性个体应谨慎服用氯精霉素磷酸盐。

除抗生素治疗外，某些感染可能还需要切口和引流或其他指定的手术程序。

使用氯精霉素磷酸盐可能会导致不敏感的生物特别是酵母菌过度生长。如果发生重叠感染，应根据临床情况采取适当措施。

不应将老氯磷酸盐未经稀释直接静脉推注，而应按照“剂量和管理”部分的指示，在至少10–60分钟内注入。

肾病患者可能不需要克林霉素剂量调整。在中度至重度肝病患者中，发现克林霉素半衰期延长。但是，从研究中推测，每八小时给予一次，很少会发生积累。因此，可能无需在肝病患者中调整剂量。但是，在治疗严重肝病患者时应定期测定肝酶。

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开具氯霉素的处方，不可能给患者带来好处，并增加了产生耐药细菌的风险。

给患者的信息

应劝告患者仅将含氯霉素的抗菌药物用于治疗细菌感染。他们不治疗病毒感染（例如普通感冒）。当开具氯老霉素磷酸盐治疗细菌感染的处方时，应告知患者尽管在治疗过程中通常感觉早些好转是常见的，但应严格按照指示服用药物。跳过剂量或未完成整个疗程可能会（1）降低即时治疗的有效性，并且（2）增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法由氯精霉素或其他抗菌药物治疗。

腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后才结束。有时在开始使用抗生素治疗后，即使在服用最后一剂抗生素后的两个月或更长时间，患者也会出现水样便和血便（有或没有胃痉挛和发烧）。如果发生这种情况，患者应尽快联系医生。

实验室测试

在长期治疗期间，应定期进行肝肾功能检查和血液计数。

药物相互作用

克林霉素已被证明具有神经肌肉阻滞特性，可以增强其他神经肌肉阻滞剂的作用。因此，在接受此类药物的患者中应谨慎使用。

克林霉素主要由CYP3A4代谢，在较小程度上被CYP3A5代谢为主要代谢物克林霉素亚砜和次要代谢物N-去甲基克林霉素。因此，CYP3A4和CYP3A5抑制剂可能会增加克林霉素的血浆浓度，而这些同功酶的诱导剂可能会降低克林霉素的血浆浓度。在存在强CYP3A4抑制剂的情况下，监测不良反应。在强CYP3A4诱导剂（如利福平）的存在下，监测药效的丧失。

体外研究表明，克林霉素不抑制CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1或CYP2D6，而仅中度抑制CYP3A4。

致癌，诱变，生育力受损

尚未对克林霉素进行动物长期研究以评估其致癌潜力。进行的基因毒性测试包括大鼠微核测试和沙门氏菌逆转测试。两项测试均为阴性。

对大鼠口服300 mg / kg / day（约为基于mg / m 2推荐的最高成人剂量的1.1倍）的生育能力研究表明，对生育力或交配能力没有影响。

怀孕

在对孕妇的临床试验中，克林霉素在妊娠中期和中期的全身给药与先天性异常的发生频率增加没有关系。

仅在明确需要的情况下，才应在妊娠的头三个月使用克林霉素。在怀孕的前三个月，没有对孕妇的充分且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

使用高达600 mg / kg / day的克林霉素口服剂量（分别基于mg / m 2分别为成人推荐的最高成人剂量的2.1和1.1倍）或高达250 mg / kg的皮下剂量的大鼠和小鼠进行的生殖研究千克/天（分别是基于mg / m 2的成人推荐最高剂量的0.9和0.5倍）没有致畸性的证据。

氯霉素磷酸盐无菌溶液含有苯甲醇。苄醇可以穿过胎盘。请参阅警告。

护理母亲

基于母乳采样报告的有限公开数据表明，当口服剂量为150 mg至600 mg时，克林霉素在人母乳中的含量范围小于0.5至3.8 mcg / mL。克林霉素可能对母乳喂养的婴儿的胃肠道菌群造成不利影响。如果哺乳母亲需要口服或静脉注射克林霉素，这不是停止母乳喂养的原因，但替代药物可能是首选。监测母乳喂养的婴儿对胃肠道菌群的可能不良影响，例如腹泻，念珠菌病（鹅口疮，尿布疹）或很少的便血，表明可能是与抗生素相关的结肠炎。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对克林霉素的临床需求以及克林霉素或潜在的母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

当对儿童人群（出生至16岁）使用氯精霉素无菌溶液时，需要对器官系统功能进行适当的监测。

新生儿和婴儿的用法

该产品含有苯甲醇作为防腐剂。苯甲醇与早产儿致命的“喘息综合征”有关。请参阅警告。

尚未评估可能从塑料中的单剂量预混合IV制剂中浸出的化学物质对儿科人群产生毒性作用的潜力。请参阅警告。

老人用

克林霉素的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。然而，其他已报道的临床经验表明，与大多数抗生素相关的抗生素相关性结肠炎和腹泻（由于艰难梭菌）在老年人（> 60岁）中更为常见，并且可能更为严重。应仔细监测这些患者的腹泻情况。

克林霉素的药代动力学研究表明，口服或静脉内给药后，肝功能正常和肾功能正常（年龄调整）的年轻和老年受试者之间在临床上没有重要的区别。

不良反应

使用克林霉素已报道了以下反应。

感染和侵染：艰难梭菌结肠炎

胃肠道：抗生素相关性结肠炎（请参阅警告），假膜性结肠炎，腹痛，恶心和呕吐。伪膜性结肠炎症状的发作可能在抗菌治疗期间或之后发生（请参阅警告）。静脉注射高剂量克林霉素磷酸酯后，有不愉快或金属味的报道。

过敏反应：在药物治疗期间已观察到斑丘疹和荨麻疹。在所有不良反应中，最常见的是轻度至中度的一般性麻疹状皮疹。

据报道，严重的皮肤反应，如毒性表皮坏死溶解，有一些致命的后果（请参阅警告）。克林霉素与急性全身性脓疱性脓疱病（AGEP），多形性红斑（类似于史蒂文斯-约翰逊综合症）有关。过敏性休克，过敏性反应和超敏反应也已有报道（见警告）。

皮肤和粘膜：据报道有瘙痒，阴道炎，血管性水肿和剥脱性皮炎的罕见情况（请参阅“超敏反应” ）。

肝：在克林霉素治疗期间观察到黄疸和肝功能检查异常。

肾脏：尽管尚未建立克林霉素与肾脏损害的直接关系，但已观察到由氮质血症，少尿和/或蛋白尿所证实的肾功能不全。

造血：暂时性中性粒细胞减少（白细胞减少）和嗜酸性粒细胞增多。已有粒细胞缺乏症和血小板减少的报道。在上述任何一项中，均不能与同时用克林霉素治疗有直接的病因关系。

免疫系统：有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）病例的药物反应报告。

局部反应：肌肉注射后有注射部位刺激，疼痛，硬结和无菌脓肿的报道，静脉输注后有血栓性静脉炎。通过进行深度肌内注射并避免长时间使用留置的静脉内导管，可将反应减至最小或避免。

肌肉骨骼：已报告多关节炎病例。

心血管：静脉注射过快会导致心肺骤停和低血压（见剂量和用法）。

过量

在小鼠中，静脉注射剂量为855 mg / kg，在大鼠中，口服或皮下注射剂量为大约2618 mg / kg，观察到明显的死亡率。在小鼠中，观察到抽搐​​和抑郁。

血液透析和腹膜透析不能有效地从血清中去除克林霉素。

氯氧磷的剂量和给药

如果在治疗过程中出现腹泻，则应停止使用这种抗生素（请参阅警告框）。

磷酸克林霉素IM给药应不稀释使用。

磷酸克林霉素静脉注射应稀释（见下面的静脉使用稀释和静脉输注速率）。

大人

严重感染，由于需氧革兰阳性球菌和更容易受到厌氧菌（一般不包括脆弱类杆菌，消化球菌物种和比产气荚膜梭菌等梭菌属）：

600、1200毫克/天，2、3或4等剂量。

更严重的感染，特别是那些因证实或怀疑脆弱拟杆菌，消化球菌物种，或大于产气荚膜梭状芽胞杆菌等种类：

1200–2700毫克/天，分2、3或4等剂量。

对于更严重的感染，可能必须增加这些剂量。在由于需氧菌或厌氧菌而危及生命的情况下，这些剂量可能会增加。成年人每天静脉给予多达4800 mg的剂量（请参见下面的IV稀释用法和IV输注速率部分）。

不建议单次肌肉注射大于600 mg。

或者，药物可以单次快速输注第一剂，然后按以下方式连续静脉输注的形式给药：

新生儿（少于1个月）

15至20 mg / kg /天，以3至4等剂量服用。较低的剂量可能适合小早产儿。

小儿患者1个月大至16岁

20到40 mg / kg /天，分3或4等剂量。较高剂量将用于更严重的感染。克林霉素应根据总体重服用，无论是否肥胖。作为基于体重的替代给药方式，小儿患者可以以平方米的体表剂量给药：严重感染为350 mg / m 2 /天，严重感染为450 mg / m 2 /天。

肠胃外治疗可以改为口服CLEOCIN小儿®香料颗粒（克林霉素棕榈酸酯盐酸盐）或盐酸CLEOCIN®胶囊（盐酸克林霉素）当条件权证并在医师的判断。

如果发生β-溶血性链球菌感染，应继续治疗至少10天。

静脉使用稀释液和静脉输液速率

输注用稀释液中克林霉素的浓度应不超过18 mg / mL。输注速度不应超过每分钟30毫克。常用的输液稀释度和速率如下：

不建议在1小时内输注1200毫克以上。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

稀释度和相容性

在室温下监测24小时的物理和生物相容性研究表明，在含有氯化钠，葡萄糖，钙或钾的IV溶液和含维生素B复合物的IV溶液中，使用氯精磷酸酯无菌溶液（磷酸克林霉素）不会失活或不相容。临床上通常使用的浓度。尚未证明与抗生素头孢菌素，卡那霉素，庆大霉素，青霉素或羧苄青霉素不相容。

以下药物与克林霉素磷酸酯在物理上不相容：氨苄西林钠，苯妥英钠，巴比妥酸盐，氨茶碱，葡萄糖酸钙和硫酸镁。

药物混合物的相容性和稳定性持续时间将根据浓度和其他条件而变化。

氯精霉素磷酸盐稀释液的理化稳定性

在玻璃瓶中注入5％葡萄糖，注入0.9％氯化钠或林格氏林格注射液中的6、9和12 mg / mL（相当于克林霉素碱），在25°C时至少显示16天的物理和化学稳定性。

在玻璃瓶中注入5％葡萄糖，注入0.9％氯化钠或林格氏林格注射液中的6、9和12 mg / mL（相当于克林霉素碱），在4°C时至少显示32天的物理和化学稳定性。

重要信息：此化学稳定性信息绝不表示在准备时间后充分使用本产品是可以接受的做法。良好的专业实践表明，配制后的混合物应在可行后尽快施用。

如何提供氯精霉素磷酸盐

每毫升氯霉素磷酸盐无菌溶液所含的磷酸克林霉素相当于150毫克克林霉素，0.5毫克乙二胺四乙酸二钠；加入9.45mg苯甲醇作为防腐剂。必要时，可用氢氧化钠和/或盐酸调节pH。以下包装中提供了Cleocin Phosphate：

存放在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下[请参阅USP]。

参考资料

1. Smith RB，Phillips JP：评估老年人口中的CLEOCIN HCl和Cleocin磷酸盐。 Upjohn TR 8147-82-9122-021，1982年12月。

该产品的标签可能已更新。有关当前的完整处方信息，请访问www.pfizer.com。

由Pharmacia＆Upjohn Co.发布
辉瑞公司分部
纽约，纽约10017

Novaplus是Vizient，Inc.的注册商标。

LAB-1388-4.0
修订日期：2/2020

主显示板-2 mL样品瓶标签

NDC 0009-3051-01
仅接收

氯精磷®

克林霉素注射液

2 mL样品瓶

对于肌内
或静脉使用

novaplus ™

300毫克/
2毫升*
（150毫克/毫升）

主要显示面板-2毫升瓶装纸箱

NDC 0009-3051-02
包含25个NDC 0009-3051-01

氯精磷®
克林霉素注射液

300毫克/
2毫升*
（150毫克/毫升）

25—2 mL单剂量小瓶

肌内或静脉内使用

仅接收

novaplus ™

主要显示板-4 mL样品瓶标签

NDC 0009-4073-03
仅接收

氯精磷®

克林霉素注射液

4 mL样品瓶

对于肌内
或静脉使用

novaplus ™

600毫克/
4毫升*
（150毫克/毫升）

主要显示面板-4毫升瓶装纸箱

NDC 0009-4073-04
包含25个NDC 0009-4073-03

氯精磷®
克林霉素注射液

600毫克/
4毫升*
（150毫克/毫升）

25—4 mL单剂量小瓶

肌内或静脉内使用

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novaplus ™

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NDC 0009-5095-05
仅接收

氯精磷®

克林霉素注射液

6 mL样品瓶

对于肌内
或静脉使用

novaplus ™

900毫克/
6毫升*
（150毫克/毫升）

主要显示面板-6毫升瓶装纸箱

NDC 0009-5095-06
包含25个NDC 0009-5095-05

氯精磷®
克林霉素注射液

900毫克/
6毫升*
（150毫克/毫升）

25—6 mL单剂量小瓶

肌内或静脉内使用

仅接收

novaplus ™