适应症和用途

Clobazam口服混悬液适用于2岁或2岁以上患者的Lennox-Gastaut综合征（LGS）相关性癫痫发作的辅助治疗。

剂量和给药

剂量信息

每日两次超过5毫克的Clobazam口服混悬剂的每日剂量应分两次服用；每日5 mg可以单次服用。根据体重确定患者剂量。根据临床疗效和耐受性，在每个体重组内个性化剂量。表1中的每个剂量（例如，≤30 kg体重组为5毫克至20毫克）都是有效的，尽管其有效性随剂量的增加而提高[见临床研究（14）]。剂量递增不要比每周快，因为氯巴沙姆及其活性代谢物的血清浓度分别需要5天和9天才能达到稳态。

表1.建议的每日总剂量（按重量组）

逐步提款

与所有抗癫痫药和苯二氮卓类药物一样，逐渐停用Clobazam口服混悬剂。通过每周将每日总剂量减少5 mg至10 mg /天来逐渐减量直至停药[参见警告和注意事项（5.4）]。

重要管理说明

指导患者仔细阅读“使用说明”，以获取有关如何正确剂量和使用Clobazam口服混悬液的完整指导。

克罗布赞口服混悬液口服管理
克罗巴沙姆口服混悬剂可以与食物一起或不与食物一起服用[见临床药理学（12.3）]。
每次给药前都应先摇匀Clobazam口服混悬液。口服混悬液给药时，只能使用产品随附的口服剂量注射器。每个纸箱包括两个注射器，但只能使用一个注射器进行计量。如果第一注射器损坏或丢失，则保留第二口服注射器作为替换。首次使用前，将提供的适配器牢固地插入瓶子的颈部，并在使用过程中将适配器保持在原位。要撤回剂量，请将剂量注射器插入适配器并翻转瓶子，然后将柱塞缓慢拉回至规定剂量。从瓶子适配器中取出注射器后，将Clobazam口服混悬剂缓慢喷入患者嘴角。每次使用后都要盖上盖子。正确放置适配器后，盖子会套在适配器上。有关如何正确剂量和管理Clobazam口服混悬剂的完整说明，请参见Clobazam口服混悬剂“使用说明”。

老年患者的剂量调整

老年人中任何给定剂量的血浆浓度通常都较高：随着剂量的增加缓慢进行。所有老年患者的起始剂量应为5 mg /天。然后根据体重滴定老年患者的剂量，但可以耐受表1所列剂量的一半。如有必要并根据临床反应，可在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，具体取决于体重） [请参见在特定人群中使用（8.5）]。

CYP2C19弱代谢者的剂量调整

在CYP2C19弱代谢者中，N-去甲基clobazam，clobazam的活性代谢物的水平将增加。因此，在已知为CYP2C19弱代谢者的患者中，起始剂量应为5 mg /天，剂量滴定应根据体重缓慢进行，但可以耐受至表1所示剂量的一半。如有必要并根据临床反应，可在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，具体取决于体重组）[请参见《特定人群的使用》（8.6），临床药理学（12.5）]。

肾功能不全的患者

轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于患有严重肾功能不全或末期肾病（ESRD）的患者，没有Clobazam口服混悬液治疗的经验。尚不知道clobazam或其活性代谢物N-desmethylclobazam是否可透析[请参见“在特定人群中使用（8.7），临床药理学（12.3）”。

肝功能不全患者的剂量调整

Clobazam口服混悬液经肝脏代谢；然而，只有有限的数据来表征肝功能损害对氯巴赞姆口服混悬液药代动力学的影响。因此，请逐步进行加药。对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh评分5至9）的患者，两个体重组的起始剂量应为5 mg /天。然后根据患者体重确定滴定剂量，但可耐受表1所列剂量的一半。如有必要并根据临床反应，在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，具体取决于体重组）。严重肝功能不全患者的Clobazam口服悬浮液的代谢信息不足。因此，在这些患者中不能给予任何剂量推荐[见在特定人群中使用（8.8），临床药理学（12.3）]。

剂量形式和强度

口服混悬液：口服2.5 mg / mL。每瓶含有120 mL的白色悬浮液。

禁忌症

有对该药物或其成分过敏史的患者禁用Clobazam口服混悬剂。过敏反应包括严重的皮肤病反应[见警告和注意事项（5.5）]。

警告和注意事项

与阿片类药物同时使用的风险

并用苯二氮卓类药物（包括Clobazam口服混悬液）和阿片类药物可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡。由于存在这些风险，因此应为苯二氮卓类药物和阿片类药物预留相应的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯并二氮杂类会增加与药物相关的死亡风险。如果决定与阿片类药物同时开服Clobazam口服混悬剂，则应开出最低有效剂量和同时使用的最短时间，并密切注意患者的呼吸抑制和镇静症状。向患者和护理人员就阿糖酸类药物氯巴沙姆口服混悬液联合使用时出现呼吸抑制和镇静的风险[见药物相互作用（7.1）]。

与中枢神经系统抑制剂同时使用可增强镇静作用

由于Clobazam具有中枢神经系统（CNS）抑制作用，因此应警告患者或其护理者不要与其他CNS抑制药物或酒精同时使用，并注意可能会增强其他CNS抑制药物或酒精的作用[请参阅药物相互作用（7.2）]。

嗜睡或镇静

Clobazam引起嗜睡和镇静作用。在临床试验中，据报道所有有效剂量的嗜睡或镇静作用均与剂量有关。

通常，嗜睡和镇静在治疗的第一个月内开始，并可能在继续治疗后消失。处方者应监测患者的嗜睡和镇静作用，尤其是与其他中枢神经系统抑制剂同时使用时。处方者应告诫患者不要进行需要精神警觉的危险活动，例如操作危险的机械或机动车辆，直到已知克罗布嗪的作用为止。

戒断症状

应避免突然停用Clobazam口服混悬剂。逐渐停用Clobazam的口服混悬剂，方法是将每周的剂量降低5 mg至10 mg / day，直到停药[参见剂量和用法（2.2）]。

突然停用氯巴沙姆口服混悬剂后出现戒断症状；高剂量戒断症状的风险更大。

与所有抗癫痫药一样，应逐渐停用Clobazam口服混悬剂，以最大程度地减少发作性癫痫发作，癫痫发作加剧或癫痫持续状态的风险。

突然停用苯二氮卓类药物后有戒断症状（例如抽搐，精神病，幻觉，行为障碍，震颤和焦虑）。较严重的戒断症状通常仅限于在较长时间段内接受过大剂量然后突然停药的患者。据报道，以治疗剂量连续几个月停用苯二氮卓类药物突然停药后，通常出现较轻的戒断症状（例如烦躁不安，焦虑和失眠）。

严重的皮肤病反应

据报道，上市后儿童和成人中使用氯巴沙姆会引起严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和毒性表皮坏死溶解（TEN）。应密切监测患者的SJS / TEN体征或症状，尤其是在治疗开始的前8周或重新引入治疗时。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止使用Clobazam口服混悬液。如果有迹象或症状表明存在SJS / TEN，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法[见禁忌症（4）]。

身体和心理依赖性

有吸毒史的患者在接受氯巴赞口服混悬液或其他精神药物治疗时应接受仔细的监视，因为这些患者容易习惯和依赖[见药物滥用和依赖（9）]。

自杀行为和观念

包括Clobazam口服混悬液在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。
对11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验（单一和辅助治疗）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者的风险约为两倍（调整后的相对风险为1.8，95％置信区间[CI]：1.2， 2.7）与随机接受安慰剂的患者相比的自杀思维或行为。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。
最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。因为分析中包括的大多数试验都没有超过24周，所以无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。
在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

表2.汇总分析中抗癫痫药适应症的风险

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。
任何考虑开服Clobazam口服混悬剂或其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。
应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

不良反应

标签其他部分中出现的临床上显着的不良反应包括：
•与阿片类药物同时使用的风险[请参阅警告和注意事项（5.1）]
•与中枢神经系统抑制剂同时使用可增强镇静作用[请参阅警告和注意事项（5.2）]
•嗜睡或镇静[请参阅警告和注意事项（5.3）]
•戒断症状[请参阅警告和注意事项（5.4）]
•严重的皮肤病反应[请参阅禁忌症（4），警告和注意事项（5.5）]
•身体和心理上的依赖性[请参阅警告和注意事项（5.6）]
•自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.7）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在开发用于LGS相关性癫痫发作的辅助治疗的过程中，向333名健康志愿者和300名当前或先前诊断为LGS的患者给药了clobazam，其中197例接受了12个月或更长时间的治疗。暴露的条件和持续时间变化很大，包括健康志愿者的单剂量和多剂量临床药理学研究以及LGS患者的两项双盲研究（研究1和2） [见临床研究（14）]。只有研究1包含安慰剂组，可以比较几种剂量的氯巴沙姆与安慰剂的不良反应率。

导致LGS安慰剂对照临床试验中止的不良反应（研究1）
≥1％的患者停用氯巴嗪治疗的不良反应发生频率降低，包括嗜睡，嗜睡，共济失调，攻击性，疲劳和失眠。
LGS安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应（研究1）
表3列出了在随机，双盲，安慰剂对照，平行组临床研究中，用氯巴沙姆治疗的患者（以任何剂量）≥5％发生的不良反应，且发生率高于安慰剂治疗的患者。辅助AED治疗15周（研究1）。

表3.在任何治疗组中，报告≥5％的患者发生不良反应且发生率高于安慰剂

≤30公斤体重的最大每日剂量为5毫克；体重> 30公斤时10毫克
B最大日剂量为10毫克为≤30kg体重; 30公斤体重20毫克
C最大日剂量为20毫克≤30kg体重; 30公斤体重40毫克

上市后经验

这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的；因此，不可能估计它们的发生频率或建立与药物暴露的因果关系。不良反应按系统器官分类分类。

血液疾病：贫血，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，血小板减少
眼疾：复视，视力模糊
胃肠道疾病：腹胀
一般疾病和管理场所状况：体温过低
调查：肝酶升高
肌肉骨骼：肌肉痉挛
精神疾病：躁动，焦虑，冷漠，精神错乱，抑郁、,妄，妄想，幻觉
肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留
呼吸系统疾病：吸入，呼吸抑制
皮肤和皮下组织疾病：皮疹，荨麻疹，血管性水肿以及面部和唇部水肿

药物相互作用

阿片类药物

伴随使用苯二氮卓类和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为中枢神经系统中控制呼吸的不同受体部位均起作用。苯二氮卓类药物在GABAA位点相互作用，而阿片类药物主要在mu受体处相互作用。当苯并二氮杂和阿片类药物合并使用时，苯并二氮杂类药物会显着加剧与阿片类药物相关的呼吸抑制作用。限制并用苯二氮卓类药物和阿片类药物的剂量和持续时间，并密切注意患者的呼吸抑制和镇静作用[见警告和注意事项（5.1）]。

中枢神经系统抑制剂和酒精

氯巴沙姆与其他中枢神经系统抑制剂同时使用可能会增加镇静和嗜睡的风险[见警告和注意事项（5.2）]。

酒精作为中枢神经系统抑制剂，将以相似的方式与氯巴沙姆发生相互作用，并使氯巴沙姆的最大血浆暴露量增加约50％。因此，请告诫患者或其护理人员不要与其他中枢神经系统抑制剂药物或酒精同时使用，并警告可能会增强其他中枢神经系统抑制剂药物或酒精的作用[见警告和注意事项（5.2）]。

氯巴沙姆对其他药物的作用

激素避孕药
Clobazam是弱CYP3A4诱导剂。由于某些激素避孕药是通过CYP3A4代谢的，因此与氯巴沙姆合用时，其有效性可能会降低。使用氯巴沙姆时，建议使用其他非激素形式的避孕药[见临床药理学（12.3），患者咨询信息（17）]。
经由CYP2D6代谢的药物
Clobazam抑制CYP2D6。可能需要调整被CYP2D6代谢的药物的剂量[见临床药理学（12.3）]。

其他药物对氯巴沙姆的影响

CYP2C19的强和中度抑制剂
CYP2C19的强抑制剂和中度抑制剂可能导致增加暴露于N-去甲基clobazam（clobazam的活性代谢物）的暴露。这可能会增加与剂量相关的不良反应的风险。当与强效CYP2C19抑制剂（例如fluconazole，fluvoxamine，ticlopidine）或中度CYP2C19抑制剂（例如omeprazole）共同给药时，可能需要调整clobazam的剂量[见临床药理学（12.3）]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕登记处
有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间暴露于AED（如氯巴沙姆）的妇女的妊娠结局。建议医师建议服用氯巴沙姆的怀孕患者参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记处。可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关注册表的信息也可以在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。

风险摘要
孕妇对氯巴沙姆尚无充分且对照良好的研究。现有数据表明，苯二氮卓类与先天性异常风险的明显增加无关。尽管一些早期的流行病学研究表明，怀孕期间使用苯二氮卓类药物与先天性异常（如唇裂和/或pa裂）之间存在关联，但这些研究存在很大局限性。最近完成的关于在怀孕中使用苯二氮卓类药物的研究尚未一致地证明特定先天性异常的风险增加。没有足够的证据来评估苯二氮卓妊娠暴露对神经发育的影响。

对于妊娠中期和中期或分娩前或分娩期间接触苯二氮卓类药物有临床考虑。这些风险包括胎儿运动和/或胎儿心率变异性降低，“软性婴儿综合症”，依赖性和戒断[参见临床注意事项和人类数据]。

在器官暴露期间向怀孕的大鼠和家兔或在整个怀孕和哺乳期给大鼠服用氯巴沙姆会导致发育毒性，包括血浆暴露于氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛赞姆时胎儿畸形的发生率和死亡率增加。在患者中以治疗剂量预期的那些[参见动物数据]。其他苯二氮卓类药物的数据表明，在产前暴露于临床相关剂量的苯二氮卓类药物后，可能会对动物的神经行为和免疫功能产生长期影响。仅在对母亲的潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用氯巴沙姆。建议孕妇和育龄妇女对胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
在妊娠后期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的婴儿在出生后可能会产生依赖性，并随后戒断。戒断或新生儿戒酒综合征的临床表现可能包括高渗，反射亢进，换气不足，易怒，震颤，腹泻和呕吐。这些并发症可在分娩后不久至出生后3周出现，并持续数小时至数月不等，具体取决于依赖程度和苯二氮卓类药物的药代动力学。症状可能是轻度，短暂或严重的。尚未确定新生儿戒断综合征的标准治疗方法。观察在妊娠后期阶段子宫内暴露于氯巴沙姆的新生儿的戒断症状，​​并据此进行处理。

人工与分娩
分娩前或分娩时立即服用苯二氮卓类药物可导致婴儿软综合症，其特征是嗜睡，体温过低，肌张力低下，呼吸抑制和进食困难。软盘婴儿综合征主要发生在出生后的头几个小时内，可能持续长达14天。观察暴露的新生儿的这些症状，并进行相应处理。

数据
人数据
先天性异常
尽管尚未对孕妇中的氯巴沙姆进行充分且得到良好控制的研究，但有关苯二氮卓类的信息尚可。 Dolovich等。发表了一项包含23项研究的荟萃分析，这些研究检查了妊娠头三个月苯二氮卓类药物暴露的影响。荟萃分析中的23项研究中，有11项考虑使用氯二氮卓和地西epa，而不使用其他苯并二氮杂。作者分别考虑了病例对照研究和队列研究。队列研究的数据未显示出重大畸形（OR 0.90； 95％CI 0.61至1.35）或口腔裂（OR 1.19； 95％CI 0.34至4.15）的风险增加。病例对照研究的数据表明，苯二氮卓类药物与主要畸形（OR 3.01，95％CI 1.32至6.84）和口腔裂口（OR 1.79； 95％CI 1.13至2.82）之间存在关联。这项荟萃分析的局限性包括分析中报告的数量很少，而且大多数分析口腔裂口和严重畸形的病例仅来自三项研究。这项荟萃分析的后续研究包括3项新的队列研究，研究了重大畸形的风险，以及一项考虑了心脏畸形的研究。作者发现没有新的研究发现有口腔裂的结果。在添加了新的研究后，孕早期暴露于苯二氮卓类药物的主要畸形的比值比为1.07（95％CI为0.91至1.25）。

新生儿退缩和软性婴儿综合征
在上市后的经验中已经报道了新生儿戒断综合征和症状，这些症状提示在妊娠后期和围产期服用氯巴沙姆会导致软性婴儿综合征。已发表的科学文献中的发现表明，苯二氮卓类药物的主要新生儿副作用包括镇静和依赖戒断症状。观察性研究的数据表明，胎儿暴露于苯二氮卓类药物与新生儿肌张力低下，呼吸系统疾病，通气不足，Apgar评分低和新生儿戒断综合征等不良事件有关。

动物资料
在一项在整个器官发生过程中口服给怀孕的大鼠口服氯巴沙姆（0、150、450或750 mg / kg /天）的研究中，所有剂量的胚胎胎儿死亡率和胎儿骨骼变异发生率均增加。大鼠胚胎胎儿发育毒性的低效剂量（150 mg / kg /天）与氯巴沙姆及其主要活性代谢产物N-去甲基克洛沙姆的血浆暴露量（AUC）有关，低于最大推荐人剂量的人类暴露量（MRHD）40毫克/天。
在整个器官发生期间，给怀孕的兔子口服氯巴沙姆（0、10、30或75 mg / kg /天）可导致胎儿体重降低，以及中，高胎儿畸形（内脏和骨骼）的发生率增加剂量，高剂量时胚胎胎儿死亡率增加。在所有剂量下，胎儿变异的发生率均增加。测试的最高剂量与母体毒性（共济失调和活性降低）有关。兔胚胎胎儿发育毒性的低剂量（10 mg / kg /天）与氯巴赞和N-去甲基克洛赞的血浆暴露水平相比，在MRHD时要低。
在整个妊娠和哺乳期给大鼠口服氯巴沙姆（0、50、350或750 mg / kg /天）导致高剂量胚胎胎死亡率增加，中，高剂量幼崽存活率降低，后代行为改变（运动剂量）。对大鼠产前和产后发育的不良影响的低效剂量（50 mg / kg /天）与氯巴沙姆和N-去甲基克洛巴沙姆的血浆暴露水平相比，MRHD的人较低。

哺乳期

风险摘要
Clobazam从人乳中排出。上市后的经验表明，服用苯二氮卓类药物的母亲的母乳喂养婴儿，如氯巴沙姆，可能有嗜睡，嗜睡和吮吸不良的症状。氯巴沙姆对牛奶产量的影响尚不清楚。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对氯巴沙姆的临床需求以及氯巴沙姆或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。如果将母乳喂养的婴儿暴露于clobazam，请观察是否有潜在的不良影响。

临床注意事项
监测不良反应
据报道，在婴儿中使用氯巴沙姆的上市后经验表明，婴儿在母乳喂养期间会出现嗜睡和难以喂养等不良反应。监测母乳喂养的婴儿是否有镇静作用和吮吸不良。

数据
关于哺乳期间使用氯巴沙姆的科学文献有限。短期给药后，将氯巴沙姆和N-去甲基克洛沙姆转移到母乳中。

生殖潜力的男性和女性

在交配之前和妊娠早期和妊娠期间给大鼠服用氯巴沙姆，对血浆中氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛沙姆的暴露量，对生育能力和早期胚胎发育产生不利影响，低于人类在MRHD上的水平[见非临床毒理学（ 13.1）]。

儿科用

尚未确定2岁以下患者的安全性和有效性。
在一项研究中，在发育的幼年期（出生后14至48天）口服给予氯巴沙姆（0、4、36或120 mg / kg /天）对大鼠的生长有不利影响（降低骨密度和骨骼）高剂量时，观察到其长度）和行为（运动活动和听觉惊吓反应改变；学习障碍）。停药对骨密度的影响可逆，但对行为无影响。少年毒性（36 mg / kg /天）的无效水平与氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛沙姆的血浆暴露量（AUC）有关，低于小儿患者在治疗剂量下的预期水平。

老人用

Clobazam的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。然而，根据人群药代动力学分析，老年受试者似乎比年轻受试者更慢地消除了克罗布沙姆。由于这些原因，老年患者的初始剂量应为5 mg /天。最初应将患者滴定至10 mg至20 mg /天。如果可以耐受的话，患者可以进一步滴定至最大每日剂量40 mg [参见剂量和用法（2.4），临床药理学（12.3）]。

CYP2C19弱代谢者

CYP2C19弱代谢者中的氯巴沙姆活性代谢物N-去甲基克洛嗪的浓度高于广泛代谢者。因此，建议修改剂量[参见剂量和用法（2.5），临床药理学（12.3）]。

肾功能不全

在患有轻度和中度肾功能不全的患者中评估了clobazam的药代动力学。轻度或中度肾功能不全患者与健康受试者之间的全身暴露（AUC和C max ）无显着差异。轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全或ESRD的患者，氯巴沙姆基本上没有经验。尚不知道克洛巴沙姆或其活性代谢物N-去甲基克洛沙姆是否可透析[见剂量和用法（2.6），临床药理学（12.3）]。

肝功能不全

Clobazam被肝脏代谢；然而，只有有限的数据来表征肝功能不全对氯巴沙姆药代动力学的影响。因此，对于轻度至中度肝功能不全的患者（Child-Pugh评分5至9），建议调整剂量。严重肝功能不全患者中有关氯巴沙姆代谢的信息不足[见剂量和给药方法（2.7），临床药理学（12.3）]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Clobazam口服混悬剂含有Clobazam，它是一种附表IV受控物质。

滥用

与其他苯二氮卓类药物（如地西epa）一样，氯巴扎姆也可能被滥用。

Clobazam的药理特性与受控物质法附表IV中所列的其他苯并二氮杂卓的药理特性相似，特别是通过其对GABAA受体的作用增强GABA能传递，从而导致镇静和清醒。

世界卫生组织流行病学数据库包含与氯巴沙姆有关的药物滥用，滥用和服用过量的报告。

药物滥用是一种有意重复或偶发性地非治疗性使用药物，以期获得有益的心理或生理效果。

依存关系

依存关系
身体依赖性是一种适应性状态，其表现为特定的戒断综合症，该综合症可以通过突然停止，迅速降低剂量，降低药物的血药水平和/或施用拮抗剂来产生。在临床试验中，有报道称氯巴赞姆口服混悬剂突然停药后出现了依赖性病例。

即使在建议的剂量范围内使用Clobazam口服混悬液，也只能在几周的时间内出现依赖的风险。依赖的风险随着剂量和治疗持续时间的增加而增加。有酗酒或吸毒史的患者增加了依赖的风险。

退出
突然停药氯巴赞姆会导致戒断症状。与其他苯二氮卓类药物一样，应逐渐撤出氯巴沙姆[见剂量和用法（2.2），警告和注意事项（5.4）]。

在健康志愿者中进行的氯巴沙姆临床药理试验中，突然停药后最​​常见的戒断症状是头痛，震颤，失眠，焦虑，易怒，停药综合征，心和腹泻[见警告和注意事项（5.4）]。

Other withdrawal reactions to clobazam reported in the literature include restlessness, panic attacks, profuse sweating, difficulty in concentrating, nausea and dry retching, weight loss, blurred vision, photophobia, and muscle pain and stiffness. In general, benzodiazepine withdrawal may cause seizures, psychosis, and hallucinations [see Warnings and Precautions (5.4)].

过量

过量的体征和症状

Overdose and intoxication with benzodiazepines, including clobazam, may lead to CNS depression, associated with drowsiness, confusion and lethargy, possibly progressing to ataxia, respiratory depression, hypotension, and, rarely, coma or death. The risk of a fatal outcome is increased in cases of combined poisoning with other CNS depressants, including opioids and alcohol.

Management of Overdosage

The management of clobazam overdose may include gastric lavage and/or administration of activated charcoal, intravenous fluid replenishment, early control of airway and general supportive measures, in addition to monitoring level of consciousness and vital signs. Hypotension can be treated by replenishment with plasma substitutes and, if necessary, with sympathomimetic agents.

The efficacy of supplementary administration of physostigmine (a cholinergic agent) or of flumazenil (a benzodiazepine antagonist) in clobazam overdose has not been assessed. The administration of flumazenil in cases of benzodiazepine overdose can lead to withdrawal and adverse reactions. Its use in patients with epilepsy is typically not recommended.

Clobazam Oral Suspension Description

Table 4. Description

Proprietary Name:	Not Applicable
Established Name:	克罗布赞口服混悬剂
Dosage Forms:	口服悬浮液
Route of Administration:	口服
Established Pharmacologic Class of Drug:	Benzodiazepine
Chemical Name:	7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1 H -1,5- benzodiazepine-2,4(3 H ,5 H )-dione
结构式：

Clobazam is a white or almost white crystalline powder; is freely soluble in dichloromethane. The melting range of clobazam is from 182ºC to 185ºC. The molecular formula is C 16 H 13 ClN 2 O 2 and the molecular weight is 300.74.

Clobazam is available for oral administration as an off white suspension containing clobazam at a concentration of 2.5 mg/mL. Inactive ingredients include citric acid monohydrate, dibasic sodium phosphate anhydrous, magnesium aluminum silicate, maltitol solution, methylparaben, polysorbate 80, propylene glycol, propyl paraben, purified water, simethicone emulsion, strawberry flavor, sucralose and xanthan gum.

Clobazam Oral Suspension - Clinical Pharmacology

作用机理

The exact mechanism of action for clobazam, a 1,5-benzodiazepine, is not fully understood but is thought to involve potentiation of GABAergic neurotransmission resulting from binding at the benzodiazepine site of the GABA A receptor.

药效学

Effects on Electrocardiogram
The effect of clobazam 20 mg and 80 mg administered twice daily on QTc interval was evaluated in a randomized, evaluator-blinded, placebo-, and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) parallel thorough QT study in 280 healthy subjects. In a study with demonstrated ability to detect small effects, the upper bound of the one-sided 95% confidence interval for the largest placebo-adjusted, baseline-corrected QTc based on the Fridericia correction method was below 10 ms, the threshold for regulatory concern. Thus, at a dose two times the maximum recommended dose, clobazam did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

药代动力学

The peak plasma levels (C max ) and the area under the curve (AUC) of clobazam are dose-proportional over the dose range of 10 mg to 80 mg following single- or multiple-dose administration of clobazam. Based on a population pharmacokinetic analysis, the pharmacokinetics of clobazam are linear from 5 mg to 160 mg/day. Clobazam is converted to N-desmethylclobazam which has about 1/5 the activity of clobazam. The estimated mean elimination half-lives (t ½ ) of clobazam and N-desmethylclobazam were 36 to 42 hours and 71 to 82 hours, respectively.
吸收性
Clobazam is rapidly and extensively absorbed following oral administration. The time to peak concentrations (T max ) of clobazam tablets under fasted conditions ranged from 0.5 to 4 hours after single- or multiple-dose administrations. The relative bioavailability of clobazam tablets compared to an oral solution is approximately 100%. After single dose administration of the oral suspension under fasted conditions, the T max ranged from 0.5 to 2 hours. Based on exposure (C max and AUC) of clobazam, clobazam tablets and suspension were shown to have similar bioavailability under fasted conditions. The administration of clobazam tablets with food or when crushed in applesauce does not affect absorption. Although not studied, the oral bioavailability of the oral suspension is unlikely to be affected under fed conditions.

分配
Clobazam is lipophilic and distributes rapidly throughout the body. The apparent volume of distribution at steady state was approximately 100 L. The in vitro plasma protein binding of clobaz

综上所述

常见的氯巴沙姆副作用包括：便秘，嗜睡，发烧，镇静状态，攻击行为，共济失调，嗜睡，流口水和易怒。其他副作用包括：肺炎，尿路感染，咳嗽，支气管炎，构音障碍，吞咽困难，疲劳，失眠，食欲下降和食欲增加。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于Clobazam：口服薄膜，口服混悬剂，口服片剂

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，氯巴沙姆还可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用氯巴沙姆时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 吞咽困难
• 发热
• 晃动和不稳定的步行
• 肌肉控制或协调不稳，发抖或其他问题

不常见

• 语音模式改变
• 躁动
• 言语不清
• 坐着不动
• 说话困难

发病率未知

• 搅动
• 黑色，柏油样凳子
• 牙龈出血
• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 尿液或大便中有血
• 胸痛
• 发冷
• 时间，地点或人的困惑
• 咳嗽
• 腹泻
• 呼吸困难或困扰
• 持有无法通过事实改变的错误信念
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 瘙痒
• 关节或肌肉疼痛
• 缺乏感觉或情感
• 排尿困难或困难
• 嘴唇，指甲或皮肤苍白或发蓝
• 查明皮肤上的红色斑点
• 皮疹，荨麻疹或贴边
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 咽喉痛
• 口腔或嘴唇上的疮，溃疡或白斑
• 腺体肿胀
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常兴奋，紧张或躁动
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

可能会出现clobazam的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 好斗的
• 身体疼痛或疼痛
• 食欲下降
• 排便困难
• 流口水
• 耳部充血
• 易怒
• 失去声音
• 鼻充血
• 流鼻涕
• 嗜睡或异常嗜睡
• 打喷嚏
• 呕吐

不常见

• 膀胱疼痛
• 尿液混浊
• 咳嗽有粘液
• 尿频
• 食欲增加
• 下背部或侧面疼痛

发病率未知

• 双重视野
• 饱胀或肿胀的感觉
• 头痛
• 肌肉痉挛
• 胃压力
• 红皮肤
• 胃部肿胀

对于医疗保健专业人员

适用于Clobazam：口服薄膜，口服混悬剂，口服片剂

一般

最常报告的副作用是嗜睡或镇静，疲倦，发热和嗜睡。 ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：嗜睡或镇静（最高32％），嗜睡（最高32％），嗜睡（最高25％），嗜睡（最高15％），流口水（最高14％） ，共济失调（最高10％）

常见（1％至10％）：头晕，构音障碍，头痛，精神运动亢进，镇静，言语含糊，震颤

未报告频率：健忘症，顺行性健忘症，关节紊乱，注意力障碍，细手指震颤，宿醉，意识障碍，记忆障碍，眼球震颤，与中枢神经系统抑制剂同时使用可增强镇静作用，嗜睡，语言迟钝/模糊，反应时间减慢，语言障碍，步态不稳和其他运动功能不稳，运动不稳^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：疲劳（高达32％），发烧（高达17％）

普通（1％至10％）：疲劳

未报告频率：药物耐受性，下降，体温过低，与阿片类药物同时使用的风险，反常反应^[参考]

精神科

很常见（10％或更高）：攻击性/攻击性（高达14％），烦躁（高达11％）

常见（1％至10％）：精神错乱，沮丧，失眠

未报告频率：急性躁动状态，躁动，焦虑，苯二氮卓滥用，性欲降低，妄想，难以入睡/入睡，欣快感，愤怒，习惯，幻觉，不当行为，性欲减退，噩梦，麻木的情绪，身体和心理依赖性，精神病反应，躁动不安，自杀行为和思想观念，自杀倾向，掩盖已存在的抑郁症，戒断症状/反弹现象

上市后报告：冷漠，混乱状态，ir妄^[Ref]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（高达14％）

常见（1％至10％）：支气管炎，咳嗽，肺炎

未报告频率：呼吸功能不全，呼吸抑制，呼吸系统疾病，呼吸功能不全

上市后报告：愿望^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：便秘（高达10％）

常见（1％至10％）：腹泻，口干，吞咽困难，恶心，呕吐

上市后报告：腹胀^[参考]

新陈代谢

普通（1％至10％）：食欲下降，食欲增加

未报告频率：厌食，食欲不振，体重增加^[参考]

皮肤科的

普通（1％至10％）：皮疹

未报告频率：皮肤反应，光敏反应，瘙痒，严重的皮肤病反应，史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）/致命SJS，出汗，中毒性表皮坏死溶解（TEN）/致命TEN，荨麻疹

上市后报告：面部和唇部浮肿^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染

上市后报告：尿retention留^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：低血压^[参考]

肌肉骨骼

未报告的频率：肌肉疼痛，肌肉痉挛/频繁的肌肉痉挛，肌肉僵硬，肌肉无力^[参考]

眼科

未报告的频率：视力模糊，复视/复视，视觉障碍^[参考]

血液学

未报告频率：血液学实验室检查异常

上市后报告：贫血，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少症，血小板减少症^[参考]

肝的

未报告频率：肝功能检查异常

上市后报告：肝酶增加^[参考]

过敏症

上市后报告：血管性水肿^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

Lennox-Gastaut综合征的成人剂量

初始日剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服5毫克
-体重30公斤或以上：每天口服10毫克
第7天的每日总剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服10毫克
-体重30公斤或以上：每天口服20毫克
第14天每日剂量：
-体重30公斤以下：每天口服20毫克
-体重30公斤或以上：每天40毫克口服

评论：
-每日两次，每日分剂量应大于5 mg。
-剂量上调的速度不应超过每周一次。
-应逐渐减少剂量，每周将每日总剂量减少5至10 mg，直至停药。

用途：辅助治疗与Lennox-Gastaut综合征（LGS）相关的癫痫发作

Lennox-Gastaut综合征的常规老年剂量

初始剂量：每天口服5 mg
第7天的每日总剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服5毫克
-体重30公斤或以上：每天口服10毫克
第14天每日剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服10毫克
-体重30公斤或以上：每天口服20毫克
最大剂量：
-体重30公斤或以下：20毫克/天
-体重30公斤或以上：40毫克/天

评论：
-每日两次，每日分剂量应大于5 mg。
-剂量上调的速度不应超过每周一次。
-根据临床反应，可能在21天后开始最大剂量。
-应逐渐减少剂量，每周将每日总剂量减少5至10 mg，直至停药。

用途：与LGS相关的癫痫发作的辅助治疗

Lennox-Gastaut综合征的常用儿科剂量

2岁以上：
初始日剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服5毫克
-体重30公斤或以上：每天口服10毫克
第7天的每日总剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服10毫克
-体重30公斤或以上：每天口服20毫克
第14天每日剂量：
-体重30公斤以下：每天口服20毫克
-体重30公斤或以上：每天40毫克口服

评论：
-每日两次，每日分剂量应大于5 mg。
-剂量上调的速度不应超过每周一次。
-应逐渐减少剂量，每周将每日总剂量减少5至10 mg，直至停药。

用途：与LGS相关的癫痫发作的辅助治疗

肾脏剂量调整

轻度至中度肾功能不全（30至80 mL / min）：不建议调整。
严重肾功能不全（低于30 mL / min）或ESRD：无可用数据

肝剂量调整

轻度至中度肝功能障碍（Child-Pugh评分5至9） ：
初始剂量：每天口服5 mg
第7天的每日总剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服5毫克
-体重30公斤或以上：每天口服10毫克
第14天每日剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服10毫克
-体重30公斤或以上：每天口服20毫克
最大剂量：
-体重30公斤或以下：20毫克/天
-体重30公斤或以上：40毫克/天

评论：根据临床反应，最大剂量可在21天后开始。

严重肝功能不全：可能需要调整剂量；但是，没有建议任何具体的准则。

剂量调整

CYP450 2C19弱代谢者：
初始剂量：每天口服5 mg
第7天的每日总剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服5毫克
-体重30公斤或以上：每天口服10毫克
第14天每日剂量：
-体重30公斤或以下：每天口服10毫克
-体重30公斤或以上：每天口服20毫克
最大剂量：
-体重30公斤或以下：20毫克/天
-体重30公斤或以上：40毫克/天

评论：根据临床反应，最大剂量可在21天后开始。

停止治疗：
-应避免突然中断。
-每周应减少5至10毫克的剂量，直至停药。

预防措施

美国盒装警告：
与阿片类药物同时使用的风险：
-并用苯二氮卓类药物和阿片类药物可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。
-保留这些药物的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。
-将剂量和持续时间限制在所需的最低限度内。
-跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

未确定2岁以下患者的安全性和有效性。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分。

美国管制物质：附表四

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-滴定至有效剂量后，患者应继续治疗，并在不同配方之间进行更改时应多加注意。
-可以将片剂整体给药，也可以将其按分数分成两半，也可以将其压碎并与苹果酱混合。
-可以不考虑进餐而服用该药物。
-口服混悬液：应咨询制造商的产品信息。

储存要求：
-口服混悬液：将其垂直存放在原瓶中并避光。

一般：
-使用限制：短期，轻度焦虑症的治疗可能不适当和/或不合适。
-精神分裂症或其他精神病患者应限制苯二氮卓类药物的辅助治疗；该患者人群应避免使用苯二氮卓类药物进行初级治疗。

监控：
-血液学：定期血液计数
-肝：定期进行肝功能检查，尤其是接受长期治疗的肝或肾功能不全的患者
-神经系统：镇静迹象/症状
-其他：自相矛盾反应的体征/症状
-精神病学：焦虑症的迹象/症状，抑郁症的出现/加重，自杀念头或行为，情绪或行为的任何异常变化，戒断副作用
-肾脏：定期进行肾功能检查，尤其是接受长期治疗的肝或肾功能不全的患者
-呼吸：呼吸功能

患者建议：
-这种药物可能会增加自杀念头和行为的风险。警惕抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为的任何不正常变化，自杀念头，行为或关于自残的念头的出现。尽快向您的医疗保健提供者报告任何关注的行为。
-该药物可能引起嗜睡和头晕，并降低机敏性。在您知道该药物如何影响您之前，请勿驾驶汽车或操作危险的机械。
-在与您的医疗服务提供者交谈之前，请勿喝酒或服用可能引起嗜睡或头晕的其他药物。
-如果患者怀孕，打算怀孕或正在哺乳，建议患者与医疗保健提供者交谈。