富马酸比美替尼

介绍

抗肿瘤药；丝裂原激活的细胞外信号调节激酶（MEK）1和MEK2的抑制剂。 ^{1 2 10 21}

富马酸比美替尼的用途

黑色素瘤

与维罗非尼联合用于治疗具有b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶（BRAF）V600E或V600K突变^{1 2}的不可切除或转移性黑色素瘤（此用途由FDA指定为孤儿药）。 ³

FDA批准的体外诊断测试（例如cobas在开始治疗之前需要进行4800 BRAF V600突变测试）以确认是否存在BRAF V600E或V600K突变。 ^{1 2}

有限的数据表明，与先前进行过BRAF抑制剂治疗期间疾病进展的患者相比，未患有BRAF抑制剂的疾病患者具有更高的疗效（更长的无进展生存期和总体生存期，更高的客观反应率）。 ^{22 23}

富马酸Cobimetinib剂量和给药

一般

• 开始治疗前，请确认BRAF V600E或V600K突变的存在。 ^1个

行政

口头管理

每天口服一次，不考虑进餐。 ^1个

剂量

可用富马酸美比替尼;以cobimetinib表示的剂量。 ^1个

大人

黑色素瘤

口服

每个28天周期的1-21天每天60 mg；与维罗非尼联合使用。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

避免与强效或中度CYP3A抑制剂同时使用；如果无法避免同时短期使用中度CYP3A抑制剂，请将cobimetinib的剂量从每天60 mg减至每天20 mg。 ¹ （请参阅交互。）

毒性剂量调整

口服

调整剂量，以每天减少20 mg为准。 ^1个

剂量<20 mg，每日一次，不建议使用；如果不耐受每日20 mg的剂量，则永久停用药物。 ^1个

出血

如果发生3级出血，则中断cobimetinib治疗长达4周，直到毒性提高至1级或更低，然后以减少的剂量恢复。 ¹如果在停用Cobimetinib后4周内毒性仍未改善，请永久停用药物。 ^1个

如果发生4级出血，请永久停药。 ^1个

心血管毒性

如果左心室射血分数（LVEF）从基线无症状的绝对降低（> 10％）并降至低于正常下限（LLN）的水平，则中断cobimetinib治疗2周并重新评估LVEF。 ¹当LVEF至少恢复到LLN并且相对于基线的绝对降低≤10％时，应以减少的剂量恢复Cobimetinib。 ¹ （请参阅“警告下的心脏效应”。）

如果LVEF从基线开始出现症状性降低，请中断cobimetinib治疗长达4周并重新评估LVEF。 ¹当症状缓解后，LVEF至少恢复至LLN，并且LVEF相对于基线的绝对降低≤10％，以减少的剂量恢复考比替尼。 ^1个

如果LVEF仍低于LLN，则LVEF相对于基线的绝对降低仍> 10％，或症状持续存在，请永久停用药物。 ^1个

如果在与Cobimetinib和vemurafenib联合治疗期间发生QT间隔延长，则可能需要调整vemurafenib的剂量。 ^{1 22}无需调整cobimetinib的剂量。 ²²

皮肤病影响

如果发生了无法忍受的2级皮肤病学反应或3级或4级皮肤病学反应，请中断cobimetinib治疗或降低剂量。 ^1个

视觉效果

如果发生浆液性视网膜病变，请中断cobimetinib治疗长达4周，直到视觉表现改善，然后以减少的剂量恢复。 ¹如果毒性没有改善，或者在减少剂量的继续治疗后4周内症状再次出现，请永久停药。 ^1个

如果发生视网膜静脉阻塞，请永久停用药物。 ^1个

肝毒性

对于首次发生的4级肝功能测试异常，中断cobimetinib治疗长达4周，直到毒性提高至1级或更低，然后以减少的剂量恢复。 ¹如果在中断治疗后4周内肝功能检查异常仍未改善，请永久停用药物。 ^1个

如果再次发生4级肝功能检查异常，请永久停药。 ^1个

肌肉骨骼效应

对于CK浓度升高4级或伴有肌痛的任何等级CK升高的患者，中断cobimetinib治疗长达4周，直到毒性提高至3级或更低，然后以降低的剂量恢复。 ¹如果在中断治疗后4周内毒性仍未改善，请永久停用药物。 ^1个

光敏反应

如果发生无法忍受的2级或3级或4级光敏性，请中断cobimetinib治疗长达4周，直到毒性提高至1级或更低，然后以减少的剂量恢复。 ¹如果在中断治疗后4周内毒性仍未改善，请永久停用药物。 ^1个

新发原发性恶性肿瘤的发展

无需调整剂量。 ^1个

其他毒性

如果发生无法忍受的2级或任何3级不良反应，请中断cobimetinib治疗长达4周，直到毒性提高至1级或更低，然后以减少的剂量恢复。 ¹如果在中断治疗后4周内毒性仍未改善，请永久停用药物。 ^1个

对于首次出现的任何4级不良反应，请永久终止药物治疗或中断cobimetinib治疗，直到毒性提高至1级或更低，然后以减少的剂量恢复。 ¹如果再次发生4级不良反应，请永久停药。 ^1个

限度

大人

黑色素瘤

口服

每日一次<20 mg剂量不建议使用。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度，中度或重度肝功能衰竭（Child-Pugh A，B或C级）：无需调整剂量。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

轻度（Cl _cr约60–89 mL /分钟）或中度（Cl _cr约30–59 mL /分钟）肾功能不全：无需调整剂量。 ^1个

严重肾功能不全：未确定适当的剂量。 ^1个

老年患者

目前没有具体的剂量建议。 ^1个

富马酸比美替尼的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

敏感性反应

光敏反应

据报道有时会发生光敏反应。 ^{1 2}

Cobimetinib治疗期间避免暴露在阳光下。 ¹ （请参阅对患者的建议。）如果发生光敏反应，请中断治疗，减少剂量或永久停药。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量修改。）

联合疗法

与vemurafenib组合使用时，请考虑vemurafenib的注意事项，预防措施和禁忌症。 ^1个

新发原发性恶性肿瘤的发展

据报道有皮肤鳞状细胞癌，角膜棘皮瘤，基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤。 ^{1 2}在coBRIM研究中，针对患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，开始与cobimetinib和vemurafenib联合治疗后，发现皮肤鳞状细胞癌，角膜棘皮瘤或基底细胞癌的中位时间为4个月。 ^1例新出现的原发性黑色素瘤在2例患者中开始接受Cobimetinib和vemurafenib的联合治疗后9和12个月。 ^1个

据报道，接受cobimetinib联合维罗非尼的患者中有0.8％发生非皮肤恶性肿瘤，而单独接受vemurafenib的患者中有1.2％发生非皮肤恶性肿瘤。 ^1个

在基线以及治疗期间每2个月进行一次皮肤病学评估；停用cobimetinib和vemurafenib后继续监测6个月。 ¹开始适当的治疗并切除可疑的皮肤病变，以进行病理评估。 ^1个

监测新的非皮肤恶性肿瘤。 ^1个

出血

报告了包括主要出血事件（即，关键部位或器官的症状性出血）在内的出血。 ¹与单独使用vemurafenib相比，cobimetinib和vemurafenib联合治疗期间观察到的GI出血，生殖系统出血或血尿的发生率增加。 ^1个脑出血，2例接受联合治疗报告了无那些单独接受威罗菲尼的比较。 ^1个

如果发生出血事件，请中断治疗，减少剂量或永久停药。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量修改。）

心脏效应

据报道，心肌病（即LVEF有症状或无症状的减少），有时需要暂时中断，调整剂量或永久中止治疗。 ^{1 2}在coBRIM研究中，首次出现左心功能不全的中位时间为4个月。 ¹大多数患者左心功能不全得到缓解（即，LVEF超过LLN或在基线的10％以内）；解决问题的中位数时间为3个月。 ^1个

基线LVEF低于LLN或<50％的患者未建立安全性。 ^1个

在治疗开始之前和之后1个月评估LVEF，然后在治疗期间每2–3个月评估一次。 ¹如果发生左心功能不全，请中断治疗，减少剂量或永久停药。 ¹ （请参见“剂量和用法”中的剂量修改。）在重新启动药物后约2、4、10和16周，然后根据临床指示重新评估LVEF。 ^1个

皮肤病影响

据报道严重的皮肤病反应，有时需要住院治疗。 ¹在coBRIM研究中，接受cobimetinib和vemurafenib联合治疗的患者发生3或4级皮疹的中位时间为11天。大多数患者中^1个3级或4级皮疹完全消失；解决问题的中位数时间为21天。 ^1个

如果发生皮肤病学反应，请中断治疗，减少剂量或永久停药。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量修改。）

视觉效果

有眼毒性（如浆液性视网膜病变，视网膜静脉阻塞）的报道。 ^{1 2}浆液性视网膜病变通常在开始治疗后2天至9个月内发生。 ¹期限从1天到15个月不等。 ^1个

在治疗期间应定期进行眼科检查，并按照临床指示（即，如果出现新的或加剧的视觉障碍）进行眼科检查。 ¹如果发生眼毒性，请中断治疗，减少剂量或永久停药。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量修改。）

肝毒性

报告肝功能检查异常。 ^{1 2}

在开始治疗之前进行肝功能检查，然后每月一次或更频繁地根据临床指示进行。 ¹如果发生肝功能检查异常，请中断治疗，减少剂量或永久停药。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量修改。）

肌肉骨骼效应

横纹肌溶解报道。 ²²在coBRIM研究中，接受cobimetinib和vemurafenib联合治疗的患者中，首次出现3级或4级CK升高的中位时间为16天。完成解决方案的中位数时间为15天。 ^1个

在治疗期间和临床上定期评估基线时的血清CK和_Scr浓度。 ¹如果CK浓度升高，请评估横纹肌溶解的表现形式和其他潜在原因。 ¹如果CK浓度升高，则中断治疗，降低剂量或永久停药。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的剂量修改。）

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。 ¹在动物中证明了胚胎毒性和致畸性。 ^1个

在Cobimetinib治疗期间以及停药后≥2周应避免怀孕。 ¹如果在怀孕期间使用或患者怀孕，请告知有潜在的胎儿危害。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

生育能力受损

可能损害女性和男性的生育能力。 ^1个

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

不知道cobimetinib是否被分配到牛奶中。 ¹在治疗期间和停药后2周应停止护理。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

≥65岁患者的经验不足，无法确定他们对年轻人的反应是否不同。 ^1个

肝功能不全

肝功能损害基本上不会影响cobimetinib的全身暴露；在此类患者中无需调整剂量。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

肾功能不全

没有在肾功能不全患者中进行正式的药代动力学研究。 ^1个

在人群药代动力学分析中，全身暴露不会因轻度或中度肾功能损害而改变；在此类患者中无需调整剂量。 ^{1 21} （请参阅药代动力学下的特殊人群。）

没有研究严重肾功能不全的患者。 ^1个

常见不良反应

腹泻， ^{1 2}光敏反应， ^{1 2}恶心， ^{1 2}发热， ^{1 2}呕吐， ^{1 2}痤疮样皮疹， ¹高血压， ¹视力障碍， ¹口腔炎， ¹脉络膜视网膜病变， ^{1 2}出血， ¹视网膜脱离， ¹发冷， ¹关节痛， ²升高的S _cr浓度， ¹升高的CPK浓度， ^{1 2}升高的AST或ALT浓度， ^{1 2}淋巴细胞减少， ¹升高的碱性磷酸酶浓度， ¹贫血， ¹磷酸血症， ¹升高的γ-谷氨酰转移酶（γ-谷氨酰转肽酶，GGT，GGTP）浓度， ^1个低白蛋白血症， ^1个低钠血症， ^1个高钾血症， ^1个低钾血症， ^1个低钙血症， ^1个血小板减少症。 ^1个

富马酸Cobimetinib的相互作用

主要由CYP3A和UGT2B7代谢。 ^1个

CYP3A的底物。 ¹月¹日抑制CYP同工酶3A和2D6。 ¹在临床相关浓度下，不抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9和2C19或诱导CYP同工酶1A2、2B6和3A4。 ^1个

P-糖蛋白（P-gp）的底物。 ¹在临床相关浓度下不抑制P-gp。 ^1个

在体外，临床上既不是乳腺癌抵抗蛋白（BCRP），有机阳离子转运蛋白（OCT）1，OCT2，有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1，OATP1B3，有机阴离子转运蛋白（OAT）1和OAT3的底物也不是抑制剂相关浓度。 ^1个

影响肝微粒体酶的药物和食品

潜在的CYP3A抑制剂：cobimetinib的全身暴露可能增加。 ¹避免同时使用。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物和食物。）

中度CYP3A抑制剂：cobimetinib的全身暴露可能增加。 ¹模拟结果表明，每天服用20 mg的Cobimetinib与中度CYP3A抑制剂的时间少于14天，其稳态浓度类似于每天单独服用60 mg的Cobimetinib所产生的稳态浓度。 ¹避免同时使用。 ¹ （参见相互作用中的特殊药物和食品。）如果无法避免与中度CYP3A抑制剂同时进行的短期治疗（≤14天），请将cobimetinib的剂量从每天一次60 mg降低至每天一次20 mg；当中度CYP3A抑制剂停药时，恢复先前的cobimetinib剂量60 mg每天一次。 ¹在接受降低的Cobimetinib剂量（每天一次40或20 mg）的患者中，选择对CYP3A没有或有轻度抑制作用的替代药物。 ^1个

中度或强效CYP3A诱导剂：可能减少全身暴露并降低cobimetinib的疗效。 ^{1 22}模拟结果提示，同时使用强效或中度CYP3A诱导剂可使cobimetinib的暴露分别降低83％或73％。 ¹避免同时使用。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物和食物。）

肝微粒体酶代谢的药物

CYP2D6的底物：迄今未观察到药代动力学相互作用。 ^1个

CYP3A的底物：迄今未观察到药代动力学相互作用。 ^1个

影响外排运输系统的药物

P-gp抑制剂：Cobimetinib浓度可能增加。 ^1个

特殊药品和食品

富马酸Cobimetinib药代动力学

吸收性

生物利用度

绝对生物利用度为46％。 ^1个

口服后，在2.4小时内达到血浆峰值浓度。 ^1个

每天施用时，平均全身蓄积率是2.4倍。 ^1个

大约9天即可达到稳态浓度。 ^1个

餐饮

高脂餐不影响暴露。 ^1个

特殊人群

在轻度或中度肝功能不全的患者中，全身暴露与正常肝功能患者相似。严重肝功能不全患者的全身暴露降低31％。 ^1个

在轻度或中度肾功能不全的患者中，全身暴露与肾功能正常的患者相似。 ¹严重肾功能不全患者未进行药代动力学研究。 ^1个

年龄（19-88岁），性别和种族基本上不会影响药代动力学。 ^{1 21}

分配

程度

不知道cobimetinib是否被分配到牛奶中。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“哺乳期”。）

血浆蛋白结合

95％。 ^1个

消除

代谢

主要经CYP3A和UGT2B7代谢。 ^1个

淘汰路线

主要在粪便中消除（76％），在尿液中减少（17.8％），主要是作为代谢产物。 ^{1 22}

半衰期

44小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

室温<30°C。 ^1个

动作

• 有效，选择性，可逆的MEK 1和2激活抑制剂。 ^{1 2 10 21}

• MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节剂，可促进细胞增殖。 ^1个

• 大约40–60％的皮肤黑色素瘤带有BRAF突变。 ^{4 5 8 10 11}最常见的BRAF突变是外显子15中第600位密码子用谷氨酸取代缬氨酸（BRAF V600E）。 ^{4 6 8 9 10 11}突变涉及外显子15（BRAF V600K）中第600位密码子用赖氨酸替代缬氨酸。 ^{8 9 10 11}

• BRAF V600突变导致包括MEK 1和2在内的BRAF途径被激活^。1

• BRAF V600E的突变激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和ERK信号转导途径，从而增强细胞增殖和肿瘤进展（例如转移）。 ^{6 7 8 9 10}

• 与BRAF抑制剂（即dabrafenib，encorafenib，vemurafenib）和MEK抑制剂（即binimetinib，cobimetinib，trametinib）联合治疗可完全抑制MAPK / ERK途径。 ^{1 2 14 20}

• 与单独使用这两种药物相比，考比美替尼和维罗非尼联合治疗可导致凋亡增加，黑色素瘤细胞系测试为BRAF V600E阳性。 ^1个

• 防止vemurafenib介导荷瘤异种移植小鼠中野生型BRAF肿瘤细胞系的生长增强。 ^1个

给病人的建议

• 如果错过或呕吐了剂量，那么在定期排定的时间服用下一剂的重要性；不要服用额外的剂量来代替错过或呕吐的剂量。 ^1个

• 发生新的原发性皮肤恶性肿瘤的风险。 ¹如果发生皮肤病学变化（例如，新的疣，皮肤疮或发红或不愈合的红肿，大小或颜色改变的痣），请立即联系临床医生。 ^1个

• 有出血的危险。 ¹如果出现异常出血的体征和/或症状（例如，大便或尿液中的血液，异常阴道出血），请立即联系临床医生并立即就医。 ^1个

• 患心肌病的风险。 ¹在Cobimetinib治疗之前和期间进行心脏监测的重要性。 ¹如果出现左心功能不全的表现（例如，呼吸急促，持续咳嗽或喘息，疲劳，周围水肿，心动过速），应立即联系临床医生。 ^1个

• 严重的皮肤病学副作用的风险。 ¹如果发生严重反应（例如，皮疹影响大面积，皮肤起泡或脱皮），请立即联系临床医生。 ^1个

• 浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞的风险。 ¹如果发生视觉障碍（即视力模糊，失真，部分或晕环），请立即联系临床医生。 ^1个

• 肝毒性风险。 ¹在Cobimetinib治疗之前和期间进行肝功能测试监测的重要性。 ¹立即报告任何可能的肝毒性表现（例如黄疸，尿色深或茶色，恶心，呕吐，疲劳，食欲不振）的重要性。 ^1个

• 横纹肌溶解的风险。 ¹在bibimetinib治疗之前和期间监测CK浓度的重要性。 ¹立即报告横纹肌溶解症的任何可能表现（例如尿液深或红色；肌肉疼痛，痉挛或无力）的重要性。 ^1个

• 光敏反应的风险。 ¹使用广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥30），穿防护服并避免在治疗期间暴露于阳光下的重要性。 ¹如果皮肤变红，疼痛，发痒或变暖，请联系临床医生；激怒或浓密，干燥或起皱；如果出现颠簸或小丘疹；或因阳光暴晒而出疹子。 ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹建议有生育能力的妇女在接受药物治疗时以及中止治疗后≥2周应使用有效的避孕方法。 ¹妇女告知临床医生是否怀孕或计划怀孕的重要性。 ¹如果发生怀孕，请告知孕妇对胎儿有潜在危险。 ^1个

• 建议妇女在治疗中断期间和结束后2周内避免母乳喂养。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品（例如圣约翰草）以及任何伴随疾病的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

Cobimetinib常见的副作用包括：皮肤光敏性。其他副作用包括：血液样本中的肌酸磷酸激酶增加。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于cobimetinib：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，cobimetinib可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用Cobimetinib时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部疼痛或压痛
• 牙龈出血
• 视力模糊或任何其他视力变化
• 胸部不适或疼痛
• 发冷
• 黏土色凳子
• 咳血
• 黑尿
• 食欲下降
• 呼吸或吞咽困难
• 头晕
• 模糊
• 快速不规则或剧烈的心跳
• 发热
• 头痛
• 月经量增加或阴道流血
• 增加皮肤对阳光的敏感性
• 瘙痒或皮疹
• 食欲不振
• 肌肉痉挛或痉挛
• 肌肉疼痛或僵硬
• 恶心和呕吐
• 紧张
• 流鼻血
• 麻痹
• 敲打耳朵
• 伤口长期出血
• 红色或黑色，柏油样凳子
• 红色或深棕色尿液
• 皮肤发红或其他变色
• 看到闪光或火花
• 在眼前看到浮点，或在视力部分出现面纱或窗帘
• 严重晒伤
• 缓慢或快速的心跳
• 脚或小腿肿胀
• 异常疲倦或虚弱
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

可能会出现Cobimetinib的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 痤疮或粉刺
• 腹泻
• 恶心
• 口腔肿胀或发炎
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于cobimetinib：口服片剂

一般

最常见的不良反应（超过35％）是肌酐增加，CPK增加，淋巴细胞减少，AST增加，碱性磷酸酶增加，ALT增加，低磷血症，贫血，γ-谷氨酰转移酶增加，腹泻，光敏反应，低白蛋白血症，恶心和低钠血症。 ^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肌酐升高（99.6％）常见（1％至10％） ^[参考]

肌肉骨骼

很常见（10％或更多）：CPK增加（79％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：AST增加（73％），碱性磷酸酶增加（71％），ALT增加（68％），γ-谷氨酰转移酶增加（65％）

未报告频率：总胆红素升高^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：淋巴细胞减少症（73％），贫血（69％），血小板减少症（18％），出血（例如直肠，痔，胃肠道，子宫，阴道，肺，脑，蛛网膜下腔，眼，眼，结膜，视网膜，生殖系统，黑便，呕血，便血，牙龈出血，水肿，出血性卵巢囊肿，月经过多，月经过多，咯血，galgaleal血肿，血尿，鼻出血，挫伤，外伤性血肿，尿道血肿，尿道血尿^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：脱水，低磷血症（68％），低白蛋白血症（42％），低钠血症（38％），高钾血症（26％），低钾血症（25％），低钙血症（24％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（60％），恶心（41％），呕吐（24％），口腔炎（14％） ^[参考]

皮肤科的

非常常见（10％或更多）：光敏反应（46％），痤疮样皮炎（16％），脱发（15％），角化过度（11％），红斑（10％），斑丘疹，皮肤炎痤疮样皮疹^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发热（28％），出血（13％），发冷（10％）常见（1％至10％）： ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：LVEF降低（26％），高血压（15％） ^[参考]

眼科

非常常见（10％或更多）：视力障碍（例如，视力模糊，视力下降，视力障碍）（15％），脉络膜视网膜病变（例如，视网膜脱离，视网膜色素上皮脱离，黄斑视网膜色素上皮脱离）（ 13％），视网膜脱离（例如，视网膜脱离，视网膜色素上皮脱离，黄斑视网膜色素上皮脱离）（12％）

常见（1％至10％）：严重的视网膜病变（脉络膜视网膜病变，视网膜脱离）

未报告频率：视网膜静脉阻塞^[参考]

肿瘤的

常见（1％至10％）：皮肤鳞状细胞癌/角棘皮瘤，基底细胞癌

罕见（0.1％至1％）：第二原发性黑色素瘤，非皮肤恶性肿瘤^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

黑色素瘤的通常成人剂量-转移性

每个28天周期的前21天每天口服60 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-在治疗开始前，应通过FDA批准的测试确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变；有关FDA批准的测试的信息，请访问http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

用途：与维拉非尼联合使用，适用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

肾脏剂量调整

-轻度（CrCl 60至89 mL / min）至中度（CrCl 30至59 mL / min）肾功能不全：建议不调整。
-严重（CrCl低于30 mL / min）肾功能不全或终末期肾脏疾病：无可用数据

肝剂量调整

-轻度（Child-Pugh A），中度（Child-Pugh B）或严重（Child-Pugh C）肝功能不全：建议不调整起始剂量。

治疗期间发生肝脏实验室异常和肝毒性：
第一次出现4年级：
-暂停治疗长达4周。
-如果提高到0级或1级，则以下一个较低的剂量恢复；如果4周内未提高到0级或1级，则永久停用药物。
-永久停药用于复发的4级异常/肝毒性。

-首次减量：每天一次40毫克口服
-第二剂量减少：每天一次口服20毫克
-如果患者每天一次不能耐受20 mg口服，则永久停用药物。

剂量调整

中度或强CYP450 3A抑制剂：
-服用本药时请勿服用中度或强效CYP450 3A抑制剂。
-如果以60 mg的剂量服用该药的患者不可避免地要同时短期（14天或更短）使用中度CYP450 3A抑制剂，则将该药物的剂量减至20 mg。停用中度CYP450 3A抑制剂后，恢复该药物的先前剂量为60 mg。
-在减量服用该药（每天20或40 mg）的患者中，使用中度或强CYP450 3A抑制剂的替代品。

推荐的剂量减少：
-首次减量：每天一次40毫克口服
-第二剂减量：每天一次口服20 mg
-如果患者每天一次不能耐受20 mg口服，则永久停用该药物。

不良反应的剂量修改：
原发性疟疾（皮肤和非皮肤）：
-不建议调整。
出血：
-第3级：停药4周；如果提高到0级或1级，则在下一个较低的剂量水平恢复；如果4周内仍未改善，请永久停止治疗。
-4年级：永久停止治疗。
心脏疾病：
-左心室射血分数（LVEF）相对于基线无症状的绝对下降，大于基线的10％且小于正常的机构下限（LLN）：停药2周；重复LVEF。如果LVEF等于或高于LLN，并且从基线LVEF绝对值降低10％或更低，则以下一个较低的剂量恢复。如果LVEF小于LLN或相对于基线LVEF的绝对降低超过10％，则永久停止治疗。
-有症状的LVEF从基线开始降低：停药长达4周；重复LVEF。如果症状缓解，LVEF等于或高于LLN，并且从基线LVEF降至10％或更低，则以下一个较低的剂量恢复。如果症状持续，LVEF小于LLN或相对于基线LVEF的绝对降低超过10％，则永久停止治疗。
皮肤反应：
-难以忍受的2级或3级或4级：减少剂量或停止治疗。
严重的视网膜病变或视网膜静脉阻塞：
-严重的视网膜病变：停药长达4周；如果改善，在下一个较低的剂量水平恢复；如果未改善或症状在4周内以较低剂量再次出现，请永久停止治疗。
-视网膜静脉阻塞：永久停止治疗。
肝实验室异常和肝毒性：
-首次出现4级：停药长达4周；如果提高到0级或1级，则在下一个较低的剂量水平恢复；如果在4周内未提高到0级或1级，请永久停止治疗。
-复发4级：永久停止治疗。
横纹肌溶解症和肌酐磷酸激酶（CPK）升高：
-4级CPK升高/任何CPK升高和肌痛：停药长达4周；如果改善至3级或更低，则在下一个较低的剂量水平恢复：如果4周内未改善，则永久停止治疗。
光敏度：
-难以忍受的2级或3级或4级：停药长达4周；如果提高到0级或1级，则在下一个较低的剂量水平恢复；如果4周内仍未改善，请永久停止治疗。
其他：
-难以忍受的2级不良反应：停药长达4周；如果提高到0级或1级，则在下一个较低的剂量水平恢复；如果4周内仍未改善，请永久停止治疗。
-任何3级不良反应：停药长达4周；如果提高到0级或1级，则在下一个较低的剂量水平恢复；如果4周内仍未改善，请永久停止治疗。
-首次发生任何4级不良反应：停止治疗，直到不良反应改善至0级或1级；在下一个较低的剂量水平恢复，或者
永久停止治疗。
-复发的4级不良反应：永久停止治疗。

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-如果错过剂量，则可以在下一次剂量之前最多12个小时服用，以维持每天一次的治疗方案。
-如果在服药后呕吐，则患者当天不应再服药，第二天应继续治疗。

储存要求：
-该药物应在低于30C（86 F）的室温下保存。

一般：
-对于野生型BRAF黑色素瘤患者，不建议使用该药。
-将该药物与维拉非尼一起给药导致具有BRAF V600E突变的肿瘤细胞系中凋亡增加，肿瘤生长减少，因为这些药物靶向RAS / RAF / MEK / ERK途径中的不同激酶。
-在体内小鼠植入模型中，该药物还阻止了维罗非尼介导的野生型BRAF肿瘤细胞系的生长增强。
-没有关于这种药物过量的信息。

监控：
-心血管：LVEF（开始治疗前，开始后1个月，此后每3个月直至治疗中止）；在减量或中断剂量后重新开始治疗的患者中：LVEF（治疗期间的2、4、10和16周，并根据临床指示定期进行）；心电图和电解质（开始治疗前和治疗期间的常规检查）
-肝：肝实验室检查（开始治疗前以及治疗期间至少每月一次）
-肌肉骨骼：基线血清CPK和肌酐水平（在治疗开始之前，以及治疗期间定期进行）
-眼科：眼科评估（定期和患者报告新的或恶化的视觉障碍）
-肿瘤科：皮肤和非皮肤恶性肿瘤；皮肤病学评估（治疗开始之前以及治疗期间每2个月一次，直至最后一次给药后6个月）

患者咨询：
-在治疗过程中避免西柚，西柚汁和圣约翰草。
-这种药物可使您的皮肤对阳光敏感。穿上可以保护皮肤的衣服，并使用SPF 30或更高的防晒霜和润唇膏，以防止晒伤。
-如果您是有生育能力的女性患者，则在治疗期间和最后一次服药后2周内应使用有效的避孕方法。
-在治疗期间以及最终剂量后2周内请勿母乳喂养。