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康耐视
康耐视
康耐视®
（盐酸他克林胶囊）
仅接收
修订版08/08
描述
（盐酸他克林）是一种可逆的胆碱酯酶抑制剂，化学上称为1,2,3,4-四氢-9-ac啶胺一盐酸盐一水合物。盐酸他克林在临床和药理学文献中通常称为THA。它的经验公式为C 13 H 14 N 2 •HCl•H 2 O，分子量为252.74。
盐酸他克林的分子式为： 
盐酸他克林为白色固体，可自由溶于蒸馏水，0.1N盐酸，乙酸盐缓冲液（pH 4.0），磷酸盐缓冲液（pH 7.0至7.4），甲醇，二甲基亚砜（DMSO），乙醇和丙二醇。该化合物微溶于亚油酸和PEG 400。
每个Cognex®胶囊均含有他克林盐酸盐。非活性成分是含水乳糖，硬脂酸镁和微晶纤维素。硬明胶胶囊含有明胶NF；二氧化硅，NF；月桂基硫酸钠，NF；以及以下染料：10毫克：D＆C黄色＃10，FD＆C绿色＃3，二氧化钛； 20 mg：D＆C黄色＃10，FD＆C蓝色＃1，二氧化钛; 30 mg：D＆C黄色＃10，FD＆C蓝色＃1，FD＆C红色＃40，二氧化钛; 40 mg：D＆C黄色＃10，FD＆C蓝色＃1，FD＆C红色＃40，D＆C红色＃28，二氧化钛。
每个10、20、30和40毫克的口服Cognex®胶囊分别含有12.75、25.50、38.25和51.00毫克他克林盐酸盐。
在本页面
- 临床药理学
- 临床研究
- 适应症和用法
- 禁忌症
- 警告事项
- 预防措施
- 药物相互作用
- 不良反应/副作用
- 过量
- 剂量和给药
- 供应/存储和处理方式
康耐视-临床药理学
尽管最终发生多个CNS神经元系统的广泛变性，但阿尔茨海默氏病的早期病理变化以相对选择性的方式涉及从基底前脑到大脑皮层和海马的胆碱能神经元通路。据信导致的皮质乙酰胆碱缺乏是轻度至中度痴呆的某些临床表现的原因。他克林是一种口服生物可利用的，中枢活性的，可逆的胆碱酯酶抑制剂，其作用可能是通过减慢仍然完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解来提高大脑皮层中的乙酰胆碱浓度。如果这种理论作用机制是正确的，那么随着疾病进程的发展，他克林的作用可能会减弱，并且更少的胆碱能神经元保持功能完整。没有证据表明他克林会改变潜在的痴呆过程。
临床试验数据
Cognex®是一种有效的阿尔茨海默氏病治疗方法，其结论来自两项充分且受到良好控制的临床研究，评估了他克林对轻度至中度严重阿尔茨海默氏病患者的疗效（NINCDS标准，佛尔斯坦的迷你精神状态检查（MMSE） ，Folstein和McHugh的得分分别为10到26）。
在每项研究中，他克林和安慰剂治疗期间的结局均通过两项主要指标进行评估：（1）Rosen，Mohs和Davis的阿尔茨海默病疾病评估量表（ADAS cog）的认知子量表，以及（2）临床医生对临床的整体评价变化的印象。
研究终点
ADAS齿轮是由心理测量师管理的多项目测试电池，用于检查记忆，注意力，实践，原因和语言等方面。可能的最差得分是70。在老年人中，正常成年人的得分可能低至0或1个单位，但是被判定为非痴呆的人得分可能更高。参加每个研究的患者的平均评分约为28个单位（范围为7到62）。据报道，在这个痴呆阶段，未经治疗的患者的ADAS齿轮评分以每年约6至10个单位的速度下降。
在两项研究中使用的临床医生的整体评估依赖于临床医生对在研究过程中观察到的患者总体临床变化的判断。尽管在每项研究中获得临床评估的条件均不同，但两项研究中的总体评估均以7分制进行评分。评分为四（4）代表不变。较低的评分表示相对于基线有所改善，而较高的评分则表示恶化。
十二周研究
在一项为期12周的研究中，患者被随机分配至在研究结束时可比较安慰剂，20、40和80毫克/天的序列。滴定至80 mg / day的组的两种主要结局指标均检测到统计学上显着的药物-安慰剂差异。估计治疗效果的大小在2到4个ADAS齿轮单位之间变化。这些估计中的不精确性反映了这样一个事实，即为解释随机分配完成整个研究12周的相当一部分患者失败的影响而进行的不同分析得出了不同的结果。
安慰剂80毫克/天的比较对临床医生的整体变化印象（CGIC）也具有统计学意义，平均差异为0.3至0.4单位。下图说明了在试验结束时服用安慰剂或80毫克/天的患者在每个总体类别中所占的百分比。 
图1.完成治疗12周的患者在临床医师评分的CGIC上七个结果类别中的每个患者的百分比（83％的接受安慰剂治疗的患者完成了12周的治疗，均在上述范围内； 56％的患者接受了80 mg / day的Cognex®序列在12周内完成）
三十周研究
第二项研究为期30周。六百六十三名患者被随机分为4个治疗顺序（安慰剂和3个药物组），要求他克林的每日剂量每6周增加一次，从40毫克/天的剂量开始。到研究结束时，可以比较安慰剂，80、120和160毫克/天的剂量。 160 mg组的患者在最后12周接受此剂量； 120 mg组接受该剂量治疗18周。
该研究显示，在基于性能的认知功能测试（ADAS齿轮）和基于功能的认知测试中，第18周的80和120 mg /天组和第30周的120和160 mg /天组的药物-安慰剂差异具有统计学意义。临床医生对全球变化的评估（基于临床医生访谈的印象：CIBI）。由于许多患者无法完成30周的治疗，因此，即使不再参加研究，也要使用每位患者最近的研究值或检索到的患者（参见下文）30周的值进行分析（“意向治疗”尽管所有分析的估计平均治疗效果均不同，但所有分析均证实了他克林的有效性。
图2显示了实际完成整整30周研究的部分患者的ADAS齿轮结果。他们表明，无论是接受他克林还是安慰剂的患者，都有广泛的反应。在下面的显示中说明了响应的这种变化（图2）。 
图2.完成30周治疗的患者的ADAS Cog得分从基线开始变化的累积百分比至少与X轴上的值一样大。该显示基于从一部分患者获得的评分（即，随机分配给安慰剂的184个患者中有64％和160 mg /天治疗组的239个患者中有27％）。
图2显示了分配给安慰剂或160 mg / day的患者的累计百分比（Y轴），这些患者实际上完成了治疗30周，并且从基线获得的ADAS cog得分变化至少等于给定的ADAS cog变化得分值在X轴上与基线相比，负变化表示有所改善；积极的变化恶化。因此，在这种类型的显示器中，用于有效治疗的曲线向安慰剂曲线的左侧移动。通过在X轴上绘制变化，然后沿Y轴向上读取，可以找到任何响应的每个组中的频率，例如，改进7个ADAS齿轮单位。从两种治疗条件下反应的分布范围从大的负值到大的正值这一事实可以明显看出反应的可变性。尽管如此，对于30周160 mg /天的完成患者，安慰剂ADAS cog的平均差异为4.8个单位，具有统计学意义。
CIBI的结果如图3所示。 
图3.完成30周的人群中，CIBI七个结果类别中每个类别的患者百分比。该显示基于与图2相同的患者子集获得的分数。
图3的直方图是分配给安慰剂或160 mg /天他克林剂量组的患者实际上完成了整个研究30周所获得的CIBI评分的频率分布。该组患者在CIBI上的他克林-安慰剂平均差异为0.5个单位，具有统计学意义。
尽管描述的结果清楚地证明了他克林的有效性，但这些结果仅基于最初随机分配到他克林的患者中的一小部分，这些患者可以耐受他克林并在整个30周内不间断地接受治疗。在考虑刚开始使用他克林的一组患者的预期结果时，必须考虑继续接受治疗的可能性以及这样做的患者的反应。
表1提供了3种不同的估计值，这些估计值分别分配给使用他克林每天160 mg或安慰剂治疗的患者比例得到了特定的改善（即，ADAS cog得分比基线提高了7分）。完全出于说明目的选择了该标准。
表1.获得7个单位改善的患者比例
ADAS齿轮在第30周评估
| 治疗组 N随机 | 一世 的N（％） 随机化 | II 的N（％） 随机化 | 三级 的N（％） 随机化 |
| 安慰剂（N = 184） | 10/184（5.4） | 10/117（8.5） | 11/143 1 （7.7） |
| 160毫克/天（N = 239） | 13/239（5.4） | 13/64（20.3） | 25/172 2 （14.5） |
评估时，143例患者中有1例接受他克林。
2：评估时172个中的41个未接受他克林。
该表的第一列基于参与研究的所有患者。该比例提供了对进入研究的患者（1）在第30周仍在接受他或她指定的治疗，以及（2）将比他或她的基线评分提高7个或更多ADAS认知点的可能性的估计。以这种方式得出的反应估计是保守的，因为进行30周研究的规则要求撤出相对较低（> 3 X ULN），无症状，转氨酶升高的患者。在实际的临床实践中，在剂量和给药部分所建议的治疗条件下，这些患者中的很大一部分将能够继续使用他克林，因此预期他们的比例将提高7个或更多。增加（第三列对此进行了说明）。
表格的第二栏根据（1）能够完成整个研究30周并且（2）在第30周获得ADAS认知评分为7或7的患者人数，列出了7个单位反应者的比例。比基准分数高出更多分数。该分析提供了他克林效果的乐观估计，因为它反映了仅在能够继续治疗直至研究结束的少数患者中获得的经验。由于较大比例的他克林分配患者过早退出这一事实，使得安慰剂组和160 mg组达到7分或以上改善的患者比例之间的比较更加复杂。
该表的第三列显示了在30周时进行评估并获得7分以上反应的患者比例。分析包括来自在第30周仍在接受指定治疗的患者以及在该时间之前退出研究但在第30周进行了评估的患者的数据。因为在第30周之前退出的患者被允许在“开放标签”条件下接受他克林治疗，所以本次分析中包括的已检索到的患者可能不接受他克林治疗或接受他克林治疗。随机分组，与他们在第30周时实际接受的治疗无关。因此，一些安慰剂患者可以接受他克林治疗，而某些他克林患者可以不接受他克林治疗。例如，基于随机百分比的分析（第I栏）因此，倾向于对他克林治疗的预期效果提供保守的看法。
图4显示了每个剂量组完成30周治疗的患者ADAS cog评分从基线开始的变化时间。各组之间似乎存在持续的差异，但所有组在初步改善后都会随着时间而恶化。 
图4.完成治疗30周的患者亚组的ADAS Cog从基线随时间的变化。在所有他克林治疗组中，以40毫克/天的剂量开始给药，并每6周以40毫克的增量增加剂量，直至达到目标剂量。未发现患者的年龄，性别和其他基线患者特征可以预测临床结果。
临床药代动力学（吸收，分布，代谢和消除）
吸收率：
口服后，Cognex®会迅速吸收；最大血浆浓度在1-2小时内发生。服用他克林胶囊和溶液后，他克林吸收的速率和程度实际上是无法区分的。他克林的绝对生物利用度约为17（SD±13）％。食物会使他克林的生物利用度降低约30-40％；但是，如果在饭前至少一个小时服用他克林，则没有食物作用。胃酸缺乏对他克林吸收的影响尚不清楚。
分配：
他克林的平均分布体积约为349（SD±193）L。他克林约55％与血浆蛋白结合。他克林在各个体腔内分布的程度和程度尚未得到系统的研究。但是，在单次放射标记剂量给药后336小时，在质量平衡研究中未回收到约25％的放射标记，这表明他克林和/或其一种或多种代谢产物可能被保留。
代谢：
他克林被细胞色素P450系统广泛代谢为多种代谢物，但尚未鉴定出全部。单剂量14 C放射性标记他克林后血浆中存在的绝大多数放射性标记物质尚未鉴定（即，仅鉴定出血浆中5％的放射性[他克林和3-羟基化代谢物； 1、2和4 -羟基他克林]。
利用人肝制剂的研究表明，细胞色素P450 IA2是他克林代谢中主要的同功酶。这些发现与他克林和/或其代谢产物之一抑制人类茶碱代谢的观察结果相符（请参阅预防措施：药物相互作用）。利用奎尼丁抑制细胞色素P450 IID6的研究结果表明，他克林不会被该酶系统广泛代谢。
芳香环羟基化后，他克林的代谢产物经历葡萄糖醛酸化。他克林和/或其代谢产物是否经历胆汁排泄或肠肝循环尚不清楚。
特殊人群：
年龄：根据汇总的药代动力学研究（n = 192），年龄（50至84岁）对他克林清除率没有临床相关影响。性别：女性的他克林平均血浆浓度比男性高约50％。这不能通过体表面积或消除半衰期的差异来解释。差异可能是由于口服给药后较高的全身利用率，可能反映了女性中已知的细胞色素P450 IA2活性较低。种族：种族对他克林清除率的影响尚未研究。吸烟：目前吸烟者的血浆他克林浓度约为不吸烟者的三分之一。已知吸烟会诱导细胞色素P450 IA2。肾脏疾病：肾脏疾病似乎不会影响他克林的清除。肝病：尽管尚未对肝病患者进行研究，但功能性肝功能损害很可能会降低他克林及其代谢产物的清除率。
系统前清除/消除/排泄：
他克林经历全身前清除（即首过代谢）。首过代谢的程度取决于他克林的给药剂量。因为所涉及的酶系统可以在相对低的剂量下饱和，所以大剂量他克林的较大部分将比较小剂量的塔克林通过第一遍消除。因此，当40 mg日剂量增加40 mg时，平均血浆浓度将增加约6 ng / mL。但是，当将80或120 mg的日剂量增加40 mg时，平均血浆浓度的增加约为10 ng / mL。
但是，从血浆中清除他克林不是剂量依赖性的（即半衰期与剂量或血浆浓度无关）。消除半衰期约为2至4小时。开始治疗或更改每日剂量后，应在24至36小时内达到稳态他克林血浆浓度。
药物相互作用（请参阅注意事项）
康耐视的适应症和用法
Cognex®（他克林盐酸盐胶囊）适用于治疗轻度至中度痴呆症。
Cognex®在阿尔茨海默氏症类型痴呆治疗中的有效性证据来自两项充分且控制良好的临床研究的结果，该研究比较了他克林和安慰剂在基于性能的认知量度和临床医生对变化的整体评估中的作用。 （请参阅临床药理学部分：临床试验数据）。
禁忌症
已知对他克林或a啶衍生物过敏的患者禁用Cognex®。
以前接受过Cognex®治疗的患者会出现与治疗相关的黄疸病，禁忌使用Cognex®。血清胆红素> 3 mg / dL;和/或与ALT / SGPT升高相关的表现出超敏反应的临床体征或症状（例如皮疹或发烧）的患者。
警告事项
麻醉
作为胆碱酯酶抑制剂的康耐视®可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型肌肉的松弛。
心血管疾病
由于其药理作用，Cognex®可能对窦房和房室结具有迷走神经作用，可能导致心动过缓和/或心脏传导阻滞。这些影响可能对传导异常，缓慢性心律失常或病态窦房结综合征的患者特别有害，但也可能在没有已知预先存在的心脏病的患者中发生。
胃肠道疾病和功能障碍
Cognex®是胆碱酯酶的抑制剂，由于胆碱能活性增强，可望增加胃酸分泌。因此，患者患溃疡的风险增加。有溃疡病史的患者或同时接受非甾体类抗炎药（NSAID）的患者应密切监测活动性或隐性胃肠道疾病的症状。
康耐视（Cognex®）也是其药理性质的可预测结果，在推荐剂量下会引起恶心，呕吐和大便稀疏。
肝损伤
对于有当前证据或肝功能异常病史的患者，应开具康耐视®处方，这些证据由血清转氨酶（ALT / SGPT; AST / SGOT），胆红素和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平显着异常指示（参见注意事项和剂量和管理部分）。
在没有肝病史的患者中使用他克林通常与血清氨基转移酶升高有关，某些水平通常被认为指示临床上重要的肝损伤（见表2）。
在超过12,000名接受他克林治疗的临床研究和IND计划中获得的经验表明，如果在检测到这些升高后立即停用他克林，则临床上明显的肝损伤迹象和症状很少见。
但是，转氨酶升高的患者的长期随访受到限制，因此不可能确定地排除慢性后遗症的可能性。
下面总结了他克林在对照试验中的经验以及在监测较少的大量经验中（治疗IND）的经验：
临床上明显的肝脏毒性：在临床研究和IND方案治疗中，有12,000多名接触他克林的患者中，有一名患者证明胆红素升高（5.3 X正常上限，ULN）和黄疸，转氨酶水平（AST / SGOT）接近20 X ULN 。
在上市后的经验中，很少有与黄疸，血清胆红素升高，发热，肝炎和肝衰竭有关的肝毒性病例。这些病例大多数是可逆的，但发生了一些死亡。由于存在多种病理学，包括感染，胆结石和癌，因此无法明确确定与康耐视®治疗的关系。
肝损伤的血液化学征象：30周临床研究的经验（如前所述）对每周监测转氨酶水平并根据推荐方案接受Cognex®的患者预期的ALT / SGPT升高频率具有代表性。用于剂量引入和滴定（表2）。使用他克林每日剂量的更迅速增加的给药方案可能与更严重的临床事件相关（请参阅监测肝功能和发展转氨酶升高患者的管理）。
表2. ALT / SGPT升高的累积发生率
基于30周研究期间每周监测的最大值
[患者人数和（％）]
| 最高ALT | 雄性 N = 229 | 女性 N = 250 | 总 N = 479 |
| 在正常范围内 | 121（53） | 100（40） | 221（46） |
| > ULN | 108（47） | 150（60） | 258（54） |
| ULN的> 2倍 | 77（34） | 104（42） | 181（38） |
| ULN的3倍以上 | 58（25） | 81（32） | 139（29） |
| ULN> 10倍 | 12（5） | 19（8） | 31（6） |
| ULN> 20倍 | 3（1） | 6（2） | 9（2） |
在参与所有临床试验（包括30周研究）的2446名患者中的经验表明，接受Cognex®治疗的患者中约50％的ALT / SGPT水平至少比ULN高1。大约25％的患者可能会出现> 3 X ULN的升高，大约7％的患者可能会出现> 10 X ULN的升高。从治疗IND程序收集的数据与临床研究期间获得的数据一致，并显示5665名患者中有3％的ALT / SGPT升高> 10 X ULN。
在每周监测转氨酶的临床试验中，首次出现ALT / SGPT升高至ULN以上的中位时间约为6周，最大ALT / SGPT发生在1周后，即使在停止Cognex®治疗的情况下。在临床研究中采用强制缓慢上调剂量（每6周每天增加40 mg）的条件下，Cognex®治疗的前18周内转氨酶升高> 3 X ULN，占95％，到第12周时，不超过80 mg的剂量升高了10倍；但是请注意，对于大多数患者，每周都要监测ALT，并且当肝酶超过3 X ULN时，Cognex®会停止。在两项双盲临床研究，一项开放标签研究和一项修订的治疗IND中，每隔一周对总共276例患者的ALT / SGPT水平进行监测。 ALT / SGPT水平的发生率，严重性，发作时间，峰值和恢复与每周监测相似。监测频率每隔一周减少一次或以下建议的不严格停药标准（请参阅剂量和管理），标高可能会更常见。还必须意识到，长期暴露于高剂量（160毫克/天）的经验是有限的。在所有情况下，转氨酶水平在停止康耐视®治疗后或减少剂量后通常在4至6周内恢复到正常范围内。
这种相对良性的经验可能是仔细的实验室监测的结果，该监测有助于患者在转氨酶升高后尽早中止治疗。因此，建议经常监测血清转氨酶水平（见剂量和管理，警告：肝
伤害：监测肝功能和管理转氨酶升高的患者管理，注意事项：实验室测试）。
肝活检经验： 7例接受他克林治疗的患者的肝活检结果（Parke-Davis资助的研究中1例，文献报道的研究中6例）显示6例肝细胞坏死，而第七例则出现肉芽肿性改变。在所有情况下，肝功能检查均恢复正常，没有证据表明持续存在肝功能障碍。
康复后转氨酶升高的患者进行再挑战的经验：在12周和30周的研究中，分配给他克林的866例患者中有121位患者退出，因为他们的转氨酶升高> 3 X ULN。随后对这些患者中的一百四十五名进行了每周ALT / SGPT监测。在他们最初接触他克林期间，这145个中有20个的初始海拔升高是ULN的10倍，而其余的则经历了3至10 X ULN的升高。
在以40 mg /天的初始剂量进行再攻击后，145名患者中只有48名（33％）的转氨酶升高高于3 X ULN。在这些患者中，有44例的升高在3到10 X ULN之间，而4例的升高在10 X ULN以上。
再次发作的平均发作时间早于初次接触（22天对48天）。在接受挑战的145名患者中，有127名（88％）能够继续接受康耐视®治疗，这127名患者中有91名的滴定剂量高于与初始转氨酶升高相关的剂量。
转氨酶升高风险的预测因素：女性中转氨酶升高的发生率较高。没有其他已知的预测肝细胞损伤风险的指标。
血液化学：治疗开始后至少从第4周到第16周每隔一周监测一次血清转氨酶水平（特别是ALT / SGPT），此后可减少至每3个月监测一次。对于ALT / SGPT升高高于正常上限两倍的患者，应按表4中所述调整剂量和监测方案（参见剂量和管理）。
如果患者停用他克林治疗超过4周，应重复完整的监测程序。
如果ALT / SGPT升高，应根据下表“剂量和管理”中的表格修改监测频率和Cognex®剂量。
挑战：经总胆红素（> 3 mg / dL）显着升高和/或与ALT / SGPT升高相关而表现出临床体征和/或超敏反应症状（例如皮疹或发烧）的临床黄疸患者，应立即并永久终止康耐视®，请勿再次提出质疑。一旦ALT / SGPT水平恢复到正常范围内，其他因ALT / SGPT升高而需要终止Cognex®治疗的患者可能会再次受到挑战。 （请参阅剂量和管理。）
ALT / SGPT升高低于10 X ULN的患者的再挑战并未导致严重的肝损伤。但是，由于海拔超过10 X ULN的患者进行再挑战的经验有限，因此无法很好地确定与这些患者再挑战有关的风险。挑战这类患者时，应进行仔细，频繁（每周）的血清ALT / SGPT监测。
如果遇到问题，应给患者初始剂量40毫克/天（10毫克QID），并每周监测ALT / SGPT水平。如果以40毫克/天的剂量服用6周后患者耐受剂量，而ALT / SGPT并未出现不可接受的升高，则可以恢复推荐的剂量滴定。 ALT / SGPT水平的每周监测应持续总共16周，此后可将监测降低为2个月每月一次，此后每3个月监测一次。
肝活检：如果转氨酶升高不复杂，则不进行肝活检。
泌尿生殖
拟胆碱可能会引起膀胱流出阻塞。
神经系统疾病
癫痫发作：拟胆碱有可能引起全身性惊厥。然而，癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。
认知障碍程度的突然恶化：突然中断Cognex®或每日总剂量大幅减少（80 mg /天或更多）后，据报告认知功能恶化。
肺部疾病
由于其具有拟胆碱作用，对患有哮喘病史的患者应谨慎服用康耐视®。
预防措施
一般
肝损伤：请参阅警告。
绝对中性粒细胞计数（ANC）小于500 /μL发生在谁的临床试验的过程中接收到的康耐视4个例。 4例患者中有3例同时存在医疗状况，通常伴有ANC偏低。这些患者中的2留在Cognex.®第四患者，谁过敏（青霉素过敏）的历史，从研究中退出为皮疹的结果，还开发了一个ANC <500 /μL，其恢复正常;该患者并未再次接受治疗，因此尚不清楚Cognex®在该反应中的作用。
六名病人有一个绝对中性粒细胞计数1500 /μL，与ALT / SGPT的升高有关。
超过12,000名患者的总临床经验表明，康耐视®治疗与严重的白细胞异常之间没有明确的关联。
给患者和护理人员的信息
应告知患者和护理人员，按照指示，Cognex®（盐酸他克林的品牌）治疗的效果应视其定期给药而定。
应告知护理人员不良反应的可能性。 Two types should be distinguished: (1) those occurring in close temporal association with the initiation of treatment or an increase in dose (eg, nausea, vomiting, loose stools, diarrhea, etc) and (2) those with a delayed onset (eg, rash, jaundice, changes in the color of stool—black, very dark or light [ie, acholic]).
Patients and caregivers should be encouraged to inform the physician about the emergence of new events or any increase in the severity of existing adverse clinical events.
Caregivers should be advised that abrupt discontinuation of Cognex® or a large reduction in total daily dose (80 mg/day or more) may cause a decline in cognitive function and behavioral disturbances. Unsupervised increases in the dose of tacrine may also have serious consequences. Consequently, changes in dose should not be undertaken in the absence of direct instruction of a physician.
Laboratory Tests:(see WARNINGS: Liver Injury and DOSAGE AND ADMINISTRATION)
Serum transaminase levels (specifically ALT/SGPT) should be monitored in patients given Cognex® (see WARNINGS: Liver Injury).
药物相互作用
Possible metabolic basis for interactions. Tacrine is primarily eliminated by hepatic metabolism via cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. Drug-drug interactions may occur when Cognex® is given concurrently with agents such as theophylline that undergo extensive metabolism via cytochrome P450 IA2.
Coadministration of tacrine with theophylline increased theophylline elimination half-life and average plasma theophylline concentrations by approximately 2-fold. Therefore, monitoring of plasma theophylline concentrations and appropriate reduction of theophylline dose are recommended in patients receiving tacrine and theophylline concurrently. The effect of theophylline on tacrine pharmacokinetics has not been assessed.
Cimetidine increased the Cmax and AUC of tacrine by approximately 54% and 64%, respectively.
Because of its mechanism of action, Cognex® has the potential to interfere with the activity of anticholinergic medications.
A synergistic effect is expected when Cognex® is given concurrently with succinylcholine (see WARNINGS), cholinesterase inhibitors, or cholinergic agonists such as bethanechol.
In a study of 13 healthy, male volunteers, a single 40 mg dose of tacrine added to fluvoxamine 100 mg/day administered at steady-state was associated with five- and eight-fold increases in tacrine Cmax and AUC, respectively, compared to the administration of tacrine alone. Five subjects experienced nausea, vomiting, sweating, and diarrhea following coadministration, consistent with the cholinergic effects of tacrine.
Rate and extent of tacrine absorption were not influenced by the coadministration of an antacid containing magnesium and aluminum. Tacrine had no major effect on digoxin or diazepam pharmacokinetics or the anticoagulant activity of warfarin.
致癌，诱变，生育力受损
Tacrine was mutagenic to bacteria in the Ames test. Unscheduled DNA synthesis was induced in rat and mouse hepatocytes in vitro. Results of cytogenetic (chromosomal aberration) studies were equivocal. Tacrine was not mutagenic in an in vitro mammalian mutation test. Overall, the results of these tests, along with the fact that tacrine belongs to a chemical class (acridines) containing some members which are animal carcinogens, suggest that tacrine may be carcinogenic.
Studies of the effects of tacrine on fertility have not been performed.
怀孕
Category C: Animal reproduction studies have not been conducted with tacrine. It is also not known whether Cognex® can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capacity.
护理母亲
尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。
Pediatric Use
There are no adequate and well-controlled trials to document the safety and efficacy of tacrine in any dementing illness occurring in pediatric patients.
Adverse Reactions
Common Adverse Events Leading to Discontinuation
In clinical trials, approximately 17% of the 2706 patients who received Cognex® and 5% of the 1886 patients who received placebo withdrew permanently because of adverse events. It should be noted that some of the placebo-treated patients were exposed to Cognex® prior to receiving placebo due to the variety of study designs used, including crossover studies. Transaminase elevations were the most common reason for withdrawals during Cognex® treatment (8% of all Cognex®-treated patients, or 212 of 456 patients withdrawn). The controlled clinical trial protocols required that any patient with an ALT/SGPT elevation >3 X ULN be withdrawn, because of concern about potential hepatotoxicity. Apart from withdrawals due to transaminase elevations, 244 patients (9%) withdrew for adverse events while receiving Cognex®.
Other adverse events that most frequently led to the withdrawal of tacrine-treated patients in clinical trials were nausea and/or vomiting (1.5%), agitation (0.9%), rash (0.7%), anorexia (0.7%), and confusion (0.5%). These adverse events also most frequently led to the withdrawal of placebo-treated patients, although at lower frequencies (0.1% to 0.2%).
Most Frequent Adverse Clinical Events Seen in Association With the Use of Tacrine
The events identified here are those that occurred at an absolute incidence of at least 5% of patients treated with Cognex®, and at a rate at least 2-fold higher in patients treated with Cognex®than placebo.
The most common adverse events associated with the use of Cognex® were elevated transaminases, nausea and/or vomiting, diarrhea, dyspepsia, myalgia, anorexia, and ataxia. Of these events, nausea and/or vomiting, diarrhea, dyspepsia, and anorexia appeared to be dose-dependent.
Adverse Events Reported in Controlled Trials
Adverse Events Reported in Controlled Trials
The events cited in the tables below reflect experience gained under closely monitored conditions of clinical trials with a highly selected patient population. In actual clinical practice or in other clinical trials, these frequency estimates may not apply, as the conditions of use, reporting behavior, and the kinds of patients treated may differ.
Table 3 lists treatment-emergent signs and symptoms that occurred in at least 2% of patients with Alzheimer's disease in placebo-controlled trials and who received the recommended regimen for dose introduction and titration of Cognex® (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Table 3. Adverse Events Occurring in at Least 2% of Patients Receiving Cognex®
at a Starting Dose of 40 mg/day with Titration in 40 mg/day Increments
Every 6 Weeks in Controlled Clinical Trials
[Number (%) of Patients]
| BODY SYSTEM/Adverse Events | Cognex®N = 634 | PlaceboN = 342 |
| LABORATORY DEVIATIONS | ||
| Elevated Transaminase a | 184 (29) | 5（2） |
| BODY AS A WHOLE | ||
| 头痛 | 67 (11) | 52 (15) |
| 疲劳 | 26 (4) | 9（3） |
| Chest Pain | 24（4） | 18 (5) |
| Weight Decrease | 21（3） | 4（1） |
| 背疼 | 15（2） | 14 (4) |
| 虚弱 | 15（2） | 7（2） |
| DIGESTIVE SYSTEM | ||
| Nausea and/or Vomiting | 178 (28) | 29 (9) |
| 腹泻 | 99 (16) | 18 (5) |
| 消化不良 | 57（9） | 22 (6) |
| 厌食症 | 54 (9) | 11 (3) |
| 腹痛 | 48 (8) | 24 (7) |
| 肠胃气胀 | 22 (4) | 5（2） |
| 便秘 | 24（4） | 8 (2) |
| HEMIC AND LYMPHATIC SYSTEM | ||
| 紫癜 | 15（2） | 8 (2) |
| MUSCULOSKELETAL SYSTEM | ||
| 肌痛 | 54 (9) | 18 (5) |
| NERVOUS SYSTEM | ||
| 头晕 | 73 (12) | 39 (11) |
| 混乱 | 42 (7) | 24 (7) |
| 共济失调 | 36 (6) | 12 (4) |
| 失眠 | 37（6） | 18 (5) |
| 嗜睡 | 22 (4) | 11 (3) |
| 震颤 | 14（2） | 2 (<1) |
| PSYCHOBIOLOGIC FUNCTION | ||
| 搅动 | 43 (7) | 30 (9) |
| 萧条 | 22 (4) | 14 (4) |
| Thinking Abnormal | 17（3） | 14 (4) |
| 焦虑 | 16 (3) | 7（2） |
| Hallucination | 15（2） | 12 (4) |
| Hostility | 15（2） | 5（2） |
| RESPIRATORY SYSTEM | ||
| 鼻炎 | 51 (8) | 22 (6) |
| 上呼吸道感染 | 18（3） | 11 (3) |
| 咳嗽 | 17（3） | 18 (5) |
| 皮肤和附件 | ||
| Rash b | 46（7） | 18 (5) |
| Facial Flushing, Skin Flushing | 16 (3) | 3（<1） |
| UROGENITAL SYSTEM | ||
| Urination Frequency | 21（3） | 12 (4) |
| 尿路感染 | 21（3） | 20 (6) |
| 尿失禁 | 16 (3) | 9（3） |
a ALT or AST value of approximately 3 X ULN or greater or that resulted in a change in patient management. Patients were monitored weekly.
b Includes COSTART terms: rash, rash-erythematous, rash-maculopapular, urticaria, petechial rash, rash-vesiculobullous, and pruritus.
Other Adverse Events Observed During All Clinical Trials
Cognex® has been administered to 2706 individuals during clinical trials. A total of 1471 patients were treated for at least 3 months, 1137 for at least 6 months, and 773 for at least 1 year. Any untoward reactions that occurred during these trials were recorded as adverse events by the clinical investigators using terminology of their own choosing. To provide a meaningful estimate of the proportion of individuals having similar types of events, the events were grouped into a smaller number of standardized categories using a modified COSTART dictionary. These categories are used in the listing below. The frequencies represent the proportion of the 2706 individuals exposed to Cognex® who experienced that event while receiving Cognex®. All adverse events are included except those already listed on the previous table and those COSTART terms too general to be informative. Events are further classified by body system categories and listed using the following definitions: frequent adverse events are defined as those occurring in at least 1/100 patients; infrequent adverse events are those occurring in 1/100 to 1/1000 patients; and rare adverse events are those occurring in less than 1/1000 patients. These adverse events are not necessarily related to Cognex® treatment. Only rare adverse events deemed to be potentially important are included.
Frequent: Chill, fever, malaise, peripheral edema. Infrequent: Face edema, dehydration, weight increase, cachexia, edema (generalized), lipoma. Rare: Heat exhaustion, sepsis, cholingeric crisis, death.
Frequent: Hypotension, hypertension. Infrequent: Heart failure, myocardial infarction, angina pectoris, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, phlebitis, venous insufficiency, abdominal aortic aneurysm, atrial fibrillation or flutter, palpitation, tachycardia, bradycardia, pulmonary embolus, migraine, hypercholesterolemia. Rare: Heart arrest, premature atrial contractions, AV block, bundle branch block.
Infrequent: Glossitis, gingivitis, mouth or throat dry, stomatitis, increased salivation, dysphagia, esophagitis, gastritis, gastroenteritis, GI hemorrhage, stomach ulcer, hiatal hernia, hemorrhoids, stools bloody, diverticulitis, fecal impaction, fecal incontinence, hemorrhage (rectum), cholelithiasis, cholecystitis, increased appetite. Rare: Duodenal ulcer, bowel obstruction.
Infrequent: Diabetes. Rare: Hyperthyroid, hypothyroid.
Infrequent: Anemia, lymphadenopathy. Rare: Leukopenia, thrombocytopenia, hemolysis, pancytopenia.
Frequent: Fracture, arthralgia, arthritis, hypertonia. Infrequent: Osteoporosis, tendinitis, bursitis, gout. Rare: Myopathy.
Frequent: Convulsions, vertigo, syncope, hyperkinesia, paresthesia. Infrequent: Dreaming abnormal, dysarthria, aphasia, amnesia, wandering, twitching, hypesthesia, delirium, paralysis, bradykinesia, movement disorder, cogwheel rigidity, paresis, neuritis, hemiplegia, Parkinson's disease, neuropathy, extrapyramidal syndrome, reflexes decreased/absent. Rare: Tardive dyskinesia, dysesthesia, dystonia, encephalitis, coma, apraxia, oculogyric crisis, akathisia, oral facial dyskinesia, Bell's palsy, exacerbation of Parkinson's disease.
Frequent: Nervousness. Infrequent: Apathy, increased libido, paranoia, neurosis. Rare: Suicidal, psychosis, hysteria.
Frequent: Pharyngitis, sinusitis, bronchitis, pneumonia, dyspnea. Infrequent: Epistaxis, chest congestion, asthma, hyperventilation, lower respiratory infection. Rare: Hemoptysis, lung edema, lung cancer, acute epiglottitis.
Frequent: Sweating increased. Infrequent: Acne, alopecia, dermatitis, eczema, skin dry, herpes zoster, psoriasis, cellulitis, cyst, furunculosis, herpes simplex, hyperkeratosis, basal cell carcinoma, skin cancer. Rare: Desquamation, seborrhea, squamous cell carcinoma, ulcer (skin), skin necrosis, melanoma.
Infrequent: Hematuria, renal stone, kidney infection, glycosuria, dysuria, polyuria, nocturia, pyuria, cystitis, urinary retention, urination urgency, vaginal hemorrhage, pruritus (genital), breast pain, impotence, prostate cancer. Rare: Bladder tumor, renal tumor, renal failure, urinary obstruction, breast cancer, epididymitis, carcinoma (ovary).
Frequent: Conjunctivitis. Infrequent: Cataract, eyes dry, eye pain, visual field defect, diplopia, amblyopia, glaucoma, hordeolum, deafness, earache, tinnitus, inner ear infection, otitis media, unusual taste. Rare: Vision loss, ptosis, blepharitis, labyrinthitis, inner ear disturbance.
Postintroduction Reports
Voluntary reports of adverse events temporally associated with Cognex® that have been received since market introduction, that are not listed above, and that may have no causal relationship with the drug include the following: pancreatitis, perforated peptic ulcer, and falling.
Overdosage
As in any case of overdose, general supportive measures should be utilized. Overdosage with cholinesterase inhibitors can cause a cholinergic crisis characterized by severe nausea/vomiting, salivation, sweating, bradycardia, hypotension, collapse, and convulsions. Increasing muscle weakness is a possibility and may result in death if respiratory muscles are involved.
Tertiary anticholinergics such as atropine may be used as an antidote for Cognex® overdosage. Intravenous atropine sulfate titrated to effect is recommended: in adults, initial dose of 1.0 to 2.0 mg IV with subsequent doses based on clinical response. In children, the usual IM or IV dose is 0.05 mg/kg, repeated every 10-30 minutes until muscarinic signs and symptoms subside and repeated if they reappear. Atypical increases in blood pressure and heart rate have been reported with other cholinomimetics when coadministered with quaternary anticholinergics such as glycopyrrolate.
It is not known whether Cognex® or its metabolites can be eliminated by dialysis (hemodialysis, peritoneal dialysis, or hemofiltration).
The estimated median lethal dose of tacrine following a single oral dose in rats is 40 mg/kg, or approximately 12 times the maximum recommended human dose of 160 mg/day. Dose-related signs of cholinergic stimulation were observed in animals and included vomiting, diarrhea, salivation, lacrimation, ataxia, convulsions, tremor, and stereotypic head and body movements.
Cognex Dosage and Administration
The recommendations for dose titration are based on experience from clinical trials. The rate of dose escalation may be slowed if a patient is intolerant to the titration schedule recommended below. It is not advisable, however, to accelerate the dose incrementation plan.
Following initiation of therapy, or any dosage increase, patients should be observed carefully for adverse effects. Cognex® should be taken between meals whenever possible; however, if minor GI upset occurs, Cognex®may be taken with meals to improve tolerability. Taking Cognex® with meals can be expected to reduce plasma levels approximately 30% to 40%.
Initiation of Treatment
The initial dose of Cognex® brand of tacrine hydrochloride is 40 mg/day (10 mg QID). This dose should be maintained for a minimum of 4 weeks with every other week monitoring of transaminase levels beginning 4 weeks after initiation of treatment. It is important that the dose not be increased during this period because of the potential for delayed onset of transaminase elevations.
Dose Titration
Following 4 weeks of treatment at 40 mg/day (10 mg QID), the dose of Cognex® should then be increased to 80 mg/day (20 mg QID), providing there are no significant transaminase elevations and the patient is tolerating treatment. Patients should be titrated to higher doses (120 and 160 mg/day, in divided doses on a QID schedule) at 4- week intervals on the basis of tolerance.
Dose Adjustment
Serum ALT/SGPT should be monitored every other week from at least week 4 to week 16 following initiation of treatment, after which monitoring may be decreased to every 3 months. For patients who develop ALT/SGPT elevations greater than two times the upper limit of normal, the dose and monitoring regimen should be modified as described in Table 4.
A full monitoring and dose titration sequence must be repeated in the event that a patient suspends treatment with tacrine for more than 4 weeks.
Table 4. Recommended Dose and Monitoring Regimen
Modification in Response to ALT/SGPT Elevations
| ALT/SGPT Level | Treatment and Monitoring Regimen |
| 2 X ULN | Continue treatment according to recommended titration and monitoring schedule. |
| > 2 to3 X ULN | Continue treatment according to recommended titration. Monitor ALT/SGPT levels weekly until levels return to normal limits. |
| > 3 to5 X ULN | Reduce the daily dose of Cognex® by 40 mg/day. Monitor ALT/SGPT levels weekly. Resume dose titration and every other week monitoring when the levels of the ALT/SGPT return to normal limits. |
| > 5 X ULN | Stop Cognex® treatment. Monitor the patient closely for signs and symptoms associated with hepatitis and follow ALT/SGPT levels until within normal limits. See Rechallenge section below. |
| Experience is limited in patients with ALT/SGPT >10 X ULN. The risk of rechallenge must be considered against demonstrated clinical benefit. | |
| Patients with clinical jaundice confirmed by a significant elevation in total bilirubin (> 3 mg/dL) and/or those exhibiting clinical signs and/or symptoms of hypersensitivity (eg rash or fever) in association with ALT/SGPT elevations should immediately and permanently discontinue Cognex® and not be rechallenged. |
Patients who are required to discontinue Cognex® treatment because of ALT/SGPT elevations may be rechallenged once ALT/SGPT levels return to normal limits.
Rechallenge of patients exposed to ALT/SGPT elevations less than 10 X ULN has not resulted in serious liver injury. However, because experience in the rechallenge of patients who had elevations greater than 10 X ULN is limited, the risks associated with the rechallenge of these patients are not well characterized. Careful, frequent (weekly) monitoring of serum ALT/SGPT should be undertaken when rechallenging such patients.
If rechallenged, patients should be given an initial dose of 40 mg/day (10 mg QID) and ALT/SGPT levels monitored weekly. If, after 6 weeks on 40 mg/day, the patient is tolerating the dosage with no unacceptable elevations in ALT/SGPT, the recommended dose-titration may be resumed. Weekly monitoring of the ALT/SGPT levels should continue for a total of 16 weeks after which monitoring may be decreased to monthly for 2 months and every 3 months thereafter.
How is Cognex Supplied
Cognex® is supplied as capsules of tacrine hydrochloride containing 10, 20, 30, and 40 mg of tacrine. The capsule logo is "Cognex®” with the strength (eg, 10, 20, 30, or 40) printed underneath
| 10 mg (yellow/dark green) | Bottles of 120 (NDC 59630-190-12) |
| 20 mg (yellow/light blue) | Bottles of 120 (NDC 59630-191-12) |
| 30 mg (yellow/swedish orange) | Bottles of 120 (NDC 59630-192-12) |
| 40 mg (yellow/lavender) | Bottles of 120 (NDC 59630-193-12) |
存储
Store at 20-25°C (68-77°F); excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [See USP Controlled Room Temperature].防潮。
Revised August 2008
COG-PI-3
发行人： 
Atlanta, GA 30328
| Cognex tacrine hydrochloride capsule | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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再挑战一旦ALT / SGPT水平恢复到正常水平，由于ALT / SGPT升高而需要终止Cognex®治疗的患者可能会再次受到挑战。 康耐视-临床药理学尽管最终发生多个CNS神经元系统的广泛变性，但阿尔茨海默氏病的早期病理变化以相对选择性的方式涉及从基底前脑到大脑皮层和海马的胆碱能神经元通路。据信导致的皮质乙酰胆碱缺乏是轻度至中度痴呆的某些临床表现的原因。他克林是一种口服生物可利用的，中枢活性的，可逆的胆碱酯酶抑制剂，其作用可能是通过减慢仍然完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解来提高大脑皮层中的乙酰胆碱浓度。如果这种理论作用机制是正确的，那么随着疾病进程的发展，他克林的作用可能会减弱，并且更少的胆碱能神经元保持功能完整。没有证据表明他克林会改变潜在的痴呆过程。 临床试验数据Cognex®是一种有效的阿尔茨海默氏病治疗方法，其结论来自两项充分且受到良好控制的临床研究，评估了他克林对轻度至中度严重阿尔茨海默氏病患者的疗效（NINCDS标准，佛尔斯坦的迷你精神状态检查（MMSE） ，Folstein和McHugh的得分分别为10到26）。 研究终点ADAS齿轮是由心理测量师管理的多项目测试电池，用于检查记忆，注意力，实践，原因和语言等方面。可能的最差得分是70。在老年人中，正常成年人的得分可能低至0或1个单位，但是被判定为非痴呆的人得分可能更高。参加每个研究的患者的平均评分约为28个单位（范围为7到62）。据报道，在这个痴呆阶段，未经治疗的患者的ADAS齿轮评分以每年约6至10个单位的速度下降。 十二周研究在一项为期12周的研究中，患者被随机分配至在研究结束时可比较安慰剂，20、40和80毫克/天的序列。滴定至80 mg / day的组的两种主要结局指标均检测到统计学上显着的药物-安慰剂差异。估计治疗效果的大小在2到4个ADAS齿轮单位之间变化。这些估计中的不精确性反映了这样一个事实，即为解释随机分配完成整个研究12周的相当一部分患者失败的影响而进行的不同分析得出了不同的结果。 三十周研究第二项研究为期30周。六百六十三名患者被随机分为4个治疗顺序（安慰剂和3个药物组），要求他克林的每日剂量每6周增加一次，从40毫克/天的剂量开始。到研究结束时，可以比较安慰剂，80、120和160毫克/天的剂量。 160 mg组的患者在最后12周接受此剂量； 120 mg组接受该剂量治疗18周。 图2显示了实际完成整整30周研究的部分患者的ADAS齿轮结果。他们表明，无论是接受他克林还是安慰剂的患者，都有广泛的反应。在下面的显示中说明了响应的这种变化（图2）。 CIBI的结果如图3所示。 尽管描述的结果清楚地证明了他克林的有效性，但这些结果仅基于最初随机分配到他克林的患者中的一小部分，这些患者可以耐受他克林并在整个30周内不间断地接受治疗。在考虑刚开始使用他克林的一组患者的预期结果时，必须考虑继续接受治疗的可能性以及这样做的患者的反应。
图4显示了每个剂量组完成30周治疗的患者ADAS cog评分从基线开始的变化时间。各组之间似乎存在持续的差异，但所有组在初步改善后都会随着时间而恶化。 临床药代动力学（吸收，分布，代谢和消除）吸收率：口服后，Cognex®会迅速吸收；最大血浆浓度在1-2小时内发生。服用他克林胶囊和溶液后，他克林吸收的速率和程度实际上是无法区分的。他克林的绝对生物利用度约为17（SD±13）％。食物会使他克林的生物利用度降低约30-40％；但是，如果在饭前至少一个小时服用他克林，则没有食物作用。胃酸缺乏对他克林吸收的影响尚不清楚。 分配：他克林的平均分布体积约为349（SD±193）L。他克林约55％与血浆蛋白结合。他克林在各个体腔内分布的程度和程度尚未得到系统的研究。但是，在单次放射标记剂量给药后336小时，在质量平衡研究中未回收到约25％的放射标记，这表明他克林和/或其一种或多种代谢产物可能被保留。 代谢：他克林被细胞色素P450系统广泛代谢为多种代谢物，但尚未鉴定出全部。单剂量14 C放射性标记他克林后血浆中存在的绝大多数放射性标记物质尚未鉴定（即，仅鉴定出血浆中5％的放射性[他克林和3-羟基化代谢物； 1、2和4 -羟基他克林]。 特殊人群：年龄：根据汇总的药代动力学研究（n = 192），年龄（50至84岁）对他克林清除率没有临床相关影响。性别：女性的他克林平均血浆浓度比男性高约50％。这不能通过体表面积或消除半衰期的差异来解释。差异可能是由于口服给药后较高的全身利用率，可能反映了女性中已知的细胞色素P450 IA2活性较低。种族：种族对他克林清除率的影响尚未研究。吸烟：目前吸烟者的血浆他克林浓度约为不吸烟者的三分之一。已知吸烟会诱导细胞色素P450 IA2。肾脏疾病：肾脏疾病似乎不会影响他克林的清除。肝病：尽管尚未对肝病患者进行研究，但功能性肝功能损害很可能会降低他克林及其代谢产物的清除率。 系统前清除/消除/排泄：他克林经历全身前清除（即首过代谢）。首过代谢的程度取决于他克林的给药剂量。因为所涉及的酶系统可以在相对低的剂量下饱和，所以大剂量他克林的较大部分将比较小剂量的塔克林通过第一遍消除。因此，当40 mg日剂量增加40 mg时，平均血浆浓度将增加约6 ng / mL。但是，当将80或120 mg的日剂量增加40 mg时，平均血浆浓度的增加约为10 ng / mL。 药物相互作用（请参阅注意事项）康耐视的适应症和用法Cognex®（他克林盐酸盐胶囊）适用于治疗轻度至中度痴呆症。 禁忌症已知对他克林或a啶衍生物过敏的患者禁用Cognex®。 警告事项麻醉作为胆碱酯酶抑制剂的康耐视®可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型肌肉的松弛。 心血管疾病由于其药理作用，Cognex®可能对窦房和房室结具有迷走神经作用，可能导致心动过缓和/或心脏传导阻滞。这些影响可能对传导异常，缓慢性心律失常或病态窦房结综合征的患者特别有害，但也可能在没有已知预先存在的心脏病的患者中发生。 胃肠道疾病和功能障碍Cognex®是胆碱酯酶的抑制剂，由于胆碱能活性增强，可望增加胃酸分泌。因此，患者患溃疡的风险增加。有溃疡病史的患者或同时接受非甾体类抗炎药（NSAID）的患者应密切监测活动性或隐性胃肠道疾病的症状。 肝损伤对于有当前证据或肝功能异常病史的患者，应开具康耐视®处方，这些证据由血清转氨酶（ALT / SGPT; AST / SGOT），胆红素和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平显着异常指示（参见注意事项和剂量和管理部分）。 下面总结了他克林在对照试验中的经验以及在监测较少的大量经验中（治疗IND）的经验：
血液化学：治疗开始后至少从第4周到第16周每隔一周监测一次血清转氨酶水平（特别是ALT / SGPT），此后可减少至每3个月监测一次。对于ALT / SGPT升高高于正常上限两倍的患者，应按表4中所述调整剂量和监测方案（参见剂量和管理）。 泌尿生殖拟胆碱可能会引起膀胱流出阻塞。 神经系统疾病癫痫发作：拟胆碱有可能引起全身性惊厥。然而，癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。 肺部疾病由于其具有拟胆碱作用，对患有哮喘病史的患者应谨慎服用康耐视®。 预防措施一般肝损伤：请参阅警告。 绝对中性粒细胞计数（ANC）小于500 /μL发生在谁的临床试验的过程中接收到的康耐视4个例。 4例患者中有3例同时存在医疗状况，通常伴有ANC偏低。这些患者中的2留在Cognex.®第四患者，谁过敏（青霉素过敏）的历史，从研究中退出为皮疹的结果，还开发了一个ANC <500 /μL，其恢复正常;该患者并未再次接受治疗，因此尚不清楚Cognex®在该反应中的作用。 给患者和护理人员的信息应告知患者和护理人员，按照指示，Cognex®（盐酸他克林的品牌）治疗的效果应视其定期给药而定。 实验室测试：（请参阅警告：肝损伤以及剂量和管理）接受Cognex®的患者应监测血清转氨酶水平（特别是ALT / SGPT）（请参阅警告：肝损伤）。 药物相互作用相互作用的可能代谢基础。他克林主要是通过细胞色素P450药物代谢酶通过肝代谢消除的。当将Cognex®与诸如茶碱的药物同时通过细胞色素P450 IA2进行广泛代谢时，可能会发生药物相互作用。 他克林与茶碱的共同给药可使茶碱消除半衰期和平均血浆茶碱浓度增加约2倍。因此，建议同时接受他克林和茶碱的患者监测血浆茶碱浓度并适当降低茶碱剂量。尚未评估茶碱对他克林药代动力学的影响。 西咪替丁分别将他克林的Cmax和AUC分别提高了约54％和64％。 由于其作用机理，康耐视®可能会干扰抗胆碱能药物的活性。 当将Cognex®与琥珀酰胆碱（请参阅警告），胆碱酯酶抑制剂或胆碱能激动剂（例如苯乙二酚）同时使用时，有望产生协同作用。 在一项针对13位健康的男性志愿者的研究中，稳定状态下每100毫克/天每天向氟伏沙明中添加40毫克他克林剂量会使他克林Cmax和AUC分别增加5倍和8倍。单独使用他克林。五种受试者共同给药后出现恶心，呕吐，出汗和腹泻，这与他克林的胆碱能作用一致。 他克林吸收的速率和程度不受含有镁和铝的抗酸剂共同给药的影响。他克林对地高辛或地西epa的药代动力学或华法林的抗凝活性没有重大影响。 致癌，诱变，生育力受损在Ames试验中，他克林对细菌具有致突变性。体外在大鼠和小鼠肝细胞中诱导了计划外的DNA合成。细胞遗传学（染色体畸变）研究的结果是模棱两可的。他克林在体外哺乳动物突变试验中没有致突变性。总体而言，这些测试的结果以及他克林属于化学类别（ac啶）的事实，其中含有一些动物致癌物质，这表明他克林可能具有致癌性。 怀孕C类：他克林尚未进行动物繁殖研究。尚不知道对孕妇服用康耐视®是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。 护理母亲尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。 儿科用没有足够的，良好对照的试验来证明他克林在小儿患者发生的任何痴呆症中的安全性和有效性。 不良反应导致停药的常见不良事件在临床试验中，接受Cognex®的2706例患者中约有17％，接受安慰剂的1886例患者中有5％因不良事件而永久退出。应该注意的是，由于所使用的研究设计（包括交叉研究）的多样性，一些接受安慰剂治疗的患者在接受安慰剂之前曾接触过Cognex®。转氨酶升高是Cognex®治疗期间退出的最常见原因（占所有接受Cognex®治疗的患者的8％，或456名退出患者中的212名）。对照临床试验方案要求，由于担心潜在的肝毒性，必须退出任何ALT / SGPT升高> 3 X ULN的患者。除因转氨酶升高引起的戒断外，在接受康耐视®期间，有244例患者（9％）因不良事件而退出。 与他克林的使用相关的最常见不良临床事件此处确定的事件是绝对发生率至少为接受Cognex®治疗的患者的5％，发生率至少为接受安慰剂治疗的患者的2倍。 对照试验中报告的不良事件对照试验中报告的不良事件
在所有临床试验中观察到的其他不良事件在临床试验期间，已将Cognex®给药至2706位个体。共有1471例患者接受了至少3个月的治疗，1137例至少6个月和773例至少1年的治疗。在临床试验中，使用自己选择的术语将这些试验期间发生的任何不良反应记录为不良事件。为了提供具有类似事件类型的个人比例的有意义的估计，使用修改后的COSTART词典将事件分组为较少数量的标准化类别。这些类别在下面的列表中使用。频率代表接受Cognex®时经历该事件的2706个人暴露于Cognex®的比例。除已在上表中列出的那些不良事件以及那些过于笼统而无法提供信息的COSTART术语外，所有不利事件均包括在内。事件按身体系统类别进一步分类，并使用以下定义列出：频繁发生的不良事件定义为至少1/100患者中发生的不良事件；不良事件很少发生在1/100至1/1000患者中；罕见的不良事件是少于1/1000的患者中发生的事件。这些不良事件不一定与康耐视®治疗有关。仅包括被认为潜在重要的罕见不良事件。 常见：发冷，发烧，全身乏力，周围水肿。罕见：面部浮肿，脱水，体重增加，恶病质，浮肿（全身性），脂肪瘤。罕见：体力衰竭，败血症，胆道疾病，死亡。 常见：低血压，高血压。不常见：心力衰竭，心肌梗塞，心绞痛，脑血管意外，短暂性脑缺血发作，静脉炎，静脉功能不全，腹主动脉瘤，心房纤颤或扑动，心lp，心动过速，心动过缓，肺栓塞，偏头痛。罕见：心跳停止，房性早搏，房室传导阻滞，束支传导阻滞。 罕见：舌炎，齿龈炎，口或喉咙干燥，口腔炎，流涎增加，吞咽困难，食道炎，胃炎，肠胃炎，胃肠道出血，胃溃疡，食管裂孔疝，痔疮，痔疮，大便出血，憩室炎，粪便，痔疮，粪便失禁，胆石症，胆囊炎，食欲增加。罕见：十二指肠溃疡，肠梗阻。 罕见：糖尿病。罕见：甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退。 罕见：贫血，淋巴结肿大。罕见：白细胞减少症，血小板减少症，溶血，全血细胞减少症。 常见：骨折，关节痛，关节炎，高渗症。罕见：骨质疏松症，肌腱炎，滑囊炎，痛风。稀有：肌病。 频繁：抽搐，眩晕，晕厥，运动亢进，感觉异常。罕见：梦见异常，构音障碍，失语，健忘症，徘徊，抽搐，过敏、,妄，瘫痪，运动迟缓，运动障碍，齿轮僵直，轻瘫，轻瘫，神经炎，偏瘫，帕金森氏病，神经病，锥体外系综合征，反射减弱/失调。罕见：迟发性运动障碍，运动障碍，肌张力障碍，脑炎，昏迷，失用症，眼科疾病，静坐不全，口腔面部运动障碍，贝尔氏麻痹，帕金森氏病加重。 频繁：紧张。罕见：冷漠，性欲增加，妄想症，神经官能症。稀有：自杀，精神病，歇斯底里。 常见：咽炎，鼻窦炎，支气管炎，肺炎，呼吸困难。罕见：鼻出血，胸充血，哮喘，过度换气，下呼吸道感染。罕见：咯血，肺水肿，肺癌，急性会厌炎。 频繁：出汗增加。罕见：痤疮，脱发，皮炎，湿疹，皮肤干燥，带状疱疹，牛皮癣，蜂窝组织炎，囊肿，真菌病，单纯疱疹，角化过度，基底细胞癌，皮肤癌。罕见：脱屑，皮脂溢，鳞状细胞癌，溃疡（皮肤），皮肤坏死，黑色素瘤。 罕见：血尿，肾结石，肾脏感染，糖尿，尿痛，多尿，夜尿，脓尿，膀胱炎，尿retention留，尿急，阴道出血，瘙痒（生殖器），乳房疼痛，阳ot，前列腺癌。罕见：膀胱肿瘤，肾肿瘤，肾功能衰竭，尿路阻塞，乳腺癌，附睾炎，癌（卵巢）。 频繁：结膜炎。罕见：白内障，眼睛干涩，眼痛，视野缺损，复视，弱视，青光眼，大麦，耳聋，耳痛，耳鸣，内耳感染，中耳炎，异味。罕见：视力下降，上睑下垂，睑缘炎，迷路炎，内耳障碍。 引进后报告自上市以来，暂时未收到与康耐视®暂时相关的不良事件的自愿报告，以上未列出，并且可能与药物没有因果关系，包括以下内容：胰腺炎，穿孔的消化性溃疡和跌倒。 过量与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施。过量服用胆碱酯酶抑制剂可导致胆碱能危象，其特征为严重的恶心/呕吐，流涎，出汗，心动过缓，低血压，虚脱和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。 康耐视剂量和给药剂量滴定的建议基于临床试验的经验。如果患者对以下建议的滴定时间表不满意，则可能会减慢剂量递增的速度。但是，建议不要加快剂量增加计划。 开始治疗盐酸他克林品牌的康耐视®的初始剂量为40 mg /天（10 mg QID）。该剂量应维持至少4周，并在开始治疗后4周开始每隔一周监测转氨酶水平。重要的是在此期间不要增加剂量，因为可能会延迟转氨酶升高的发作。 剂量滴定在以40 mg /天（10 mg QID）的剂量治疗4周后，如果没有明显的转氨酶升高且患者可以耐受治疗，则应将Cognex®的剂量增加至80 mg /天（20 mg QID）。根据耐受性，应每隔4周将患者滴定至较高剂量（120和160 mg /天，按QID计划分次给药）。 剂量调整治疗开始后至少从第4周到第16周应每隔一周监测一次血清ALT / SGPT，此后可以每3个月监测一次。对于ALT / SGPT升高高于正常上限两倍的患者，应按表4所述调整剂量和监测方案。
一旦ALT / SGPT水平恢复到正常水平，由于ALT / SGPT升高而需要终止Cognex®治疗的患者可能会再次受到挑战。 康耐视如何提供Cognex®以盐酸他克林胶囊的形式提供，其中含有10、20、30和40 mg他克林。胶囊徽标为“Cognex®”，并在其下方印有强度（例如10、20、30或40）
存储储存在20-25°C（68-77°F）;允许在15-30°C（59-86°F）的范围内偏移[请参阅USP控制的室温]。防潮。
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