Copiktra的适应症和用法

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）

Copiktra用于治疗至少两次先前的治疗后复发或难治的CLL或SLL的成年患者。

滤泡性淋巴瘤（FL）

Copiktra被指定用于在至少两次先前的全身疗法后治疗复发性或难治性FL的成年患者。

该适应症是根据总缓解率（ORR）在加速批准下批准的[见临床研究（ 14.2 ）]；继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Copiktra剂量和给药

加药

建议的Copiktra剂量为25毫克口服胶囊，每日两次，含或不含食物。一个周期为28天。胶囊应完全吞下。劝告患者不要打开，破坏或咀嚼胶囊。

劝告患者，如果少于6个小时未服药，应立即服用所错过的剂量，并照常服用下一剂。如果错过了6个小时以上的剂量，建议患者等待并在通常时间服用下一次剂量。

推荐的预防措施

在Copiktra治疗期间为jirovecii肺孢菌（PJP）提供预防。完成Copiktra处理后，继续预防PJP，直到CD4 + T细胞绝对计数大于200细胞/ µL。

怀疑有任何等级的PJP的患者应扣留Copiktra，如果确诊为PJP，则停用。

在Copiktra治疗期间考虑使用预防性抗病毒药物来预防巨细胞病毒（CMV）感染，包括CMV激活。

不良反应的剂量调整

通过减少剂量，保持治疗或停用Copiktra来管理表1中的毒性。

表2列出了Copiktra的推荐剂量调整水平。

与CYP3A4抑制剂同时使用的剂量修饰

与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）合用时，应将Copiktra剂量减低至每日两次，每日两次至15 mg [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）] 。

剂型和优势

禁忌症

没有。

警告和注意事项

传染病

严重（包括致命）（18/442； 4％），接受Copiktra 25 mg BID的患者中有31％发生感染（N = 442）。最常见的严重感染是肺炎，败血症和下呼吸道感染。发生任何等级感染的中位时间为3个月（范围：1天至32个月），其中75％的病例在6个月内发生。

在开始Copiktra之前治疗感染。建议患者报告任何新的或恶化的感染迹象和症状。对于3级或更高级别的感染，请拒绝Copiktra，直到感染解决。以相同或减少的剂量恢复Copiktra [请参阅剂量和用法（ 2.3 ）] 。

严重时，包括致命，卡氏肺囊虫肺炎（PJP）发生在服用Copiktra患者的1％。用Copiktra治疗期间预防PJP。 Copiktra处理完成后，继续预防PJP，直到CD4 + T细胞绝对计数大于200细胞/ µL。对于任何级别的可疑PJP患者，应拒绝Copiktra，如果确诊为PJP，则永久停用。

接受Copiktra的患者中有1％发生了CMV激活/感染。在Copiktra治疗期间应考虑预防性抗病毒药物，以防止CMV感染，包括CMV重新激活。对于临床CMV感染或病毒血症，请拒绝Copiktra，直到感染或病毒血症消失。如果恢复Copiktra，则至少每月一次给予相同或减量的剂量，并通过PCR或抗原测试监测患者的CMV活化[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

腹泻或结肠炎

接受Copiktra 25 mg BID的患者中有18％发生严重事故，包括致命的（1/442; <1％），腹泻或结肠炎（N = 442）。任何程度的腹泻或结肠炎发作的中位时间为4个月（范围：1天至33个月），其中75％的病例在8个月内发生。中位事件持续时间为0.5个月（范围：1天至29个月；第75个百分点：1个月）。

劝告患者报告任何新的或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻或结肠炎，请遵循以下准则：

对于出现轻度或中度腹泻（1-2级）（即每天最多超过基线大便6例）或无症状（1级）结肠炎的患者，酌情开始使用止泻药进行支持治疗，以当前剂量继续进行Copiktra，并至少每周监视一次患者，直到事件解决为止。如果腹泻对止泻药无反应，请停止Copiktra并开始使用肠溶类固醇（例如布地奈德）进行支持治疗。至少每周监测一次患者。腹泻缓解后，请考虑以减少的剂量重启Copiktra。

对于出现腹痛，粪便有粘液或血液，肠道习惯改变，腹膜体征或严重腹泻（第3级）（即每天超过基准的大便> 6）的患者，应停用Copiktra并开始采用肠溶性类固醇进行支持治疗（例如布地奈德）或全身性类固醇。应进行诊断检查以确定病因，包括结肠镜检查。至少每周监控一次。解决腹泻或结肠炎后，以减少的剂量重新开始Copiktra。对于复发的3级腹泻或任何级别的复发性结肠炎，请停用Copiktra。停药Copiktra可危及生命的腹泻或结肠炎[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

皮肤反应

严重（包括致命）（2/442； <1％），接受Copiktra 25 mg BID的患者中有5％发生皮肤反应（N = 442）。致命病例包括具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN）。发生任何等级皮肤反应的中位时间为3个月（范围：1天至29个月，第75个百分位数：6个月），中位事件持续时间为1个月（范围：1天至37个月，第75个百分位数：2个月）。

严重事件的表现特征主要描述为瘙痒，红斑或斑丘疹。较不常见的表现特征是发烧，脱屑，红皮病，皮肤剥脱，角质形成细胞坏死和丘疹。劝告患者报告任何新的或恶化的皮肤反应。复查所有伴随用药，并中止可能促成该事件的任何用药。对于出现轻度或中度（1-2级）皮肤反应的患者，以当前剂量继续Copiktra，开始使用润肤剂，抗组胺药（用于瘙痒）或局部类固醇进行支持治疗，并密切监测患者。拒绝Copiktra进行严重的（3级）皮肤反应，直至解决。用类固醇（局部或全身）或抗组胺药（用于瘙痒）开始支持治疗。至少每周监控一次，直到解决。事件解决后，以减少的剂量重启Copiktra。如果严重的皮肤反应没有改善，恶化或复发，请中止Copiktra。对于威胁生命的皮肤反应，请停用Copiktra。对于患有任何等级的SJS，TEN或DRESS的患者，请停用Copiktra [请参阅剂量和用法（ 2.3 ）]。

肺炎

接受Copiktra 25 mg BID的患者中有5％发生了严重的，包括致命的（1/442; <1％）的肺炎，没有明显的感染原因（N = 442）。任何级别的肺炎发作的中位时间为4个月（范围：9天至27个月），其中75％的病例在9个月内发生。中位事件持续时间为1个月，其中75％的病例在2个月内得到解决。

在影像学检查中出现新的或进行性肺部症状和体征如咳嗽，呼吸困难，缺氧，间质浸润或血氧饱和度下降超过5％并评估病因的患者，应拒绝Copiktra。如果肺炎是传染性的，一旦感染，肺部症状和体征消失，患者可以以先前的剂量重新开始Copiktra的治疗。对于中度非感染性肺炎（2级），用全身性皮质类固醇治疗，并在解决后以减少的剂量恢复Copiktra。如果非感染性肺炎复发或对类固醇疗法无反应，请停用Copiktra。对于严重或危及生命的非感染性肺炎，请停用Copiktra并用全身性类固醇治疗[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

肝毒性

在接受Copiktra 25 mg BID的患者中，分别达到8％和2％的3和4级ALT和/或AST升高（N = 442）。 2％的患者的ALT或AST均大于3倍ULN，总胆红素大于2倍ULN。任何级别的转氨酶升高发作的中位时间为2个月（范围：3天至26个月），中位事件持续时间为1个月（范围：1天至16个月）。

在用Copiktra治疗期间监测肝功能。对于2级ALT / AST升高（大于3至5×ULN），保持Copiktra剂量并至少每周监测一次，直到恢复至小于3×ULN。对于3级ALT / AST升高（大于5至20×ULN），请停止Copiktra并至少每周监测一次，直到恢复到小于3×ULN。以相同剂量（第一次出现）或以减少的剂量恢复Copiktra，以便随后出现。对于4级ALT / AST升高（大于20×ULN），请停止Copiktra [参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

中性粒细胞减少症

接受Copiktra 25 mg BID的患者中有42％发生3或4级中性粒细胞减少（N = 442），而所有患者中有24％发生4级中性粒细胞减少。 ≥3级中性粒细胞减少症的中位发作时间为2个月（范围：3天至31个月），其中75％的病例发生在4个月内。

在Copiktra治疗的前两个月中，至少每2周监测一次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数<1.0 Gi / L（3-4级）的患者，至少每周一次。中性粒细胞计数<0.5 Gi / L的患者应拒绝Copiktra（4级）。监测直至ANC> 0.5 Gi / L，第一次出现时以相同剂量恢复Copiktra或以后出现时降低剂量[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物中的发现及其作用机理，将Copiktra施用给孕妇会引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子服用度维昔布会导致不良的发育结果，包括胚胎-胎儿死亡率（吸收，植入后损失和存活胎儿减少），生长改变（胎儿体重降低）和结构异常（母体剂量分别是大鼠和兔子中最大推荐人剂量（MRHD）25 mg BID的10倍和39倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力和生殖潜在治疗期间使用有效避孕的女性伴侣的男性提醒女性和最后一次给药后至少1个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ， 12.3 ）。

不良反应

在临床试验中，下列不良反应与Copiktra有关，在处方信息的其他部分中更详细地讨论了这些不良反应：

• 感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 腹泻或结肠炎[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 皮肤反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 肺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在宽泛的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

B细胞恶性肿瘤临床试验经验总结

下述数据反映了两项单臂，开放标签临床试验，一项开放标签扩展临床试验和一项随机，开放标签，主动控制的临床试验中共暴露于Copiktra的患者，共442例先前接受过血液学恶性肿瘤治疗的患者，包括CLL / SLL（69％）和FL（22％）。患者接受Copiktra 25 mg BID治疗，直至出现无法接受的毒性或进行性疾病。中位暴露时间为9个月（范围：0.1到53个月），其中36％（160/442）的患者至少暴露12个月。

442例患者的中位年龄为67岁（范围：30至90岁），男性为65％，白人为92％，东部合作肿瘤小组（ECOG）的工作状态为0至1，为93％。之前接受过2次治疗的中位数。该试验要求肝转氨酶至少为正常上限（ULN）的≤3倍，总胆红素≤ULN的1.5倍，血清肌酐≤ULN的1.5倍。患者在4周内因未事先暴露于PI3K抑制剂而被排除在外。

最后一次给药后30天内发生的致命不良反应发生在接受Copiktra 25 mg BID治疗的36例患者中（8％）。

289名患者报告了严重的不良反应（65％）。发生的最严重的严重不良反应是感染（31％），腹泻或结肠炎（18％），肺炎（17％），皮疹（5％）和肺炎（5％）。

不良反应导致156名患者（35％）停药，最常见的原因是腹泻或结肠炎，感染和皮疹。由于不良反应，主要是由于腹泻或结肠炎和转氨酶升高，在104例患者中Copiktra的剂量减少了（24％）。首次剂量调整或终止的中位时间为4个月（范围：0.1至27个月），其中75％的患者在7个月内首次调整或终止剂量。

常见不良反应

表3总结了接受Copiktra 25 mg BID的患者的常见不良反应，表4总结了治疗中出现的实验室异常。最常见的不良反应（据报道≥20％的患者）是腹泻或结肠炎，中性粒细胞减少，皮疹，疲劳，发热，咳嗽，恶心，上呼吸道感染，肺炎，肌肉骨骼疼痛和贫血。

≥2％的Copiktra受体发生的4级不良反应包括中性粒细胞减少症（18％），血小板减少症（6％），败血症（3％），低钾血症和脂肪酶增加（各2％），肺炎和肺炎（各2％） ）。

≥2％的患者发生的4级实验室异常包括中性粒细胞减少症（24％），血小板减少症（7％），脂肪酶增加（4％），淋巴细胞减少症（3％）和白细胞减少症（2％）。

CLL / SLL的临床试验经验总结

研究1

下面的安全性数据反映了接受至少一种先前治疗的成年CLL或SLL患者的一项随机，开放标签，主动控制的临床试验中的暴露。在313例接受治疗的患者中，有158例接受了Copiktra单药治疗，而155例接受了奥法木单抗。上面的442位患者安全性分析包括研究1中的患者。

Copiktra在28天的治疗周期中以25 mg BID的剂量给药，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。对照组在第1天接受12剂量的ofatumumab初始剂量为300 mg静脉内（IV），然后在一周后接受7剂量的2000 mg IV每周一次，然后在4周后每4周进行2000 mg IV，共4剂。

在全部研究人群中，中位年龄为69岁（范围：39至90岁），男性为60％，白人为92％，ECOG表现为0至1。患者的中位值为2。先前的疗法，其中61％的患者已接受2种或更多种先前的疗法。该试验需要有或没有输血支持的血红蛋白≥8 g / dL，血小板≥10,000 µL，肝转氨酶≤正常上限（ULN）上限的3倍，总胆红素≤ULN上限的1.5倍，血清肌酐≤ULN的2倍。该试验排除了在6个月内进行过自体移植或同种异体移植，事先暴露于PI3K抑制剂或Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂以及不受控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜的患者。

在随机治疗期间，中位暴露于Copiktra的持续时间为11.6个月，其中72％（114/158）暴露≥6个月，49％（77/158）暴露≥1年。 Ofatumumab的中位暴露时间为5.3个月，其中77％（120/155）接受12剂中的至少10剂。

在最后一剂后30天内，致命的不良反应发生在接受Copiktra治疗的患者中12％（19/158）和接受Ofatumumab治疗的患者中4％（7/155）。

据报告，接受Copiktra治疗的患者中有73％（115/158）发生严重不良反应，最常见的感染是感染（38％的患者； 60/158）和腹泻或结肠炎（23％的患者； 36/158）。

57例患者（36％）停用Copiktra，最常见的原因是腹泻或结肠炎，感染和皮疹。由于不良反应，主要是由于腹泻或结肠炎和皮疹，Copiktra减少了46例患者的剂量（29％）。

常见不良反应

表5总结了研究1中选择的不良反应，表6总结了治疗中出现的实验室异常。 Copiktra最常见的不良反应（报道≥20％的患者）是腹泻或结肠炎，中性粒细胞减少，发热，上呼吸道感染，肺炎，皮疹，疲劳，恶心，贫血和咳嗽。

在Copiktra治疗的患者中，≥2％发生的4级实验室异常包括中性粒细胞减少症（32％），血小板减少症（6％），淋巴细胞减少症（3％）和低钾血症（2％）。

上面的数据不足以用来比较研究药物和有效对照组之间的比率。

FL临床试验经验总结

下述数据反映了96例复发或难治性FL患者的Copiktra 25 mg BID暴露。这些患者已包括在上述442位患者的安全性分析中。中位治疗时间为24周，其中46％的患者接受了≥6个月的暴露，19％的患者接受了≥1年的暴露。

中位年龄为64岁（范围：30到82岁），并且93％的ECOG表现状态为0到1。患者接受过3种先前的全身治疗。

据报告，严重不良反应占58％，最常见的是腹泻或结肠炎，肺炎，肾功能不全，皮疹和败血症。最常见的不良反应（≥20％的患者）是腹泻或结肠炎，恶心，疲劳，肌肉骨骼疼痛，皮疹，中性粒细胞减少，咳嗽，贫血，发热，头痛，粘膜炎，腹痛，呕吐，转氨酶升高和血小板减少症。

不良反应导致29％的患者停用Copiktra，最常见的原因是腹泻或结肠炎和皮疹。由于不良反应，最常见的原因是转氨酶升高，腹泻或结肠炎，脂肪酶增加和感染，导致Copiktra的剂量减少了23％。

药物相互作用

其他药物对Copiktra的影响

CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂合用会降低duvelisib曲线下面积（AUC） [请参见临床药理学（ 12.3 ）] ，可能会降低Copiktra的疗效。避免Copiktra与强效CYP3A4诱导剂共同给药。

CYP3A抑制剂

与强效CYP3A抑制剂共同给药会增加duvelisib AUC [见临床药理学（ 12.3 ）] ，这可能会增加Copiktra毒性的风险。与强效CYP3A4抑制剂合用时，应将Copiktra剂量减至15 mg BID [见剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

Copiktra对其他药物的影响

CYP3A底物

与Copiktra共同给药会增加敏感CYP3A4底物的AUC [见临床药理学（ 12.3 ）] ，这可能会增加这些药物毒性的风险。考虑减少敏感性CYP3A4底物的剂量，并监测共同给药的敏感性CYP3A底物的毒性迹象。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果和作用机制，当给孕妇服用Copiktra时，可能会造成胎儿伤害[参见临床药理学（ 12.1 ）] 。

孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子服用度维昔布会导致不良的发育结果，包括胚胎-胎儿死亡率（吸收，植入后损失和存活胎儿减少），生长改变（胎儿体重降低）和结构异常（母体剂量分别是大鼠和兔子的25 mg BID MRHD的10倍和39倍（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间每日口服duvelisib的剂量为0、10、50、150和275 mg / kg / day。 ≥50 mg / kg / day的剂量给予duvelisib会导致不良的发育结果，包括胎儿体重减轻和外部异常（弯曲的尾巴和胎儿阿那萨卡），≥150 mg / kg / day的剂量导致母体毒性，包括死亡和无生命存活大坝中的胎儿（100％吸收）。在另一项研究中，在器官发生期间接受口服达维利昔布剂量高达35 mg / kg / day的怀孕大鼠中，未观察到母体或胚胎对胎儿的影响。大鼠中50 mg / kg /天的剂量约为MRHD 25 BID的10倍。

在兔子的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间每日口服duvelisib的剂量为0、25、100和200 mg / kg / day。 ≥100 mg / kg / day的剂量给予duvelisib会导致母体毒性（体重减轻或平均体重降低和死亡率增加）和不利的发育结局（吸收和植入后损失增加，流产和存活胎儿数量减少） ）。在另一项对接受最高剂量为75 mg / kg / day的duvelisib口服的怀孕兔子的研究中，未观察到母体或胚胎对胎儿的影响。兔子每天100 mg / kg /天的剂量约为25 mg BID MRHD的39倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在duvelisib和/或其代谢产物，对母乳喂养的孩子或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现duvelisib引起的严重不良反应，因此建议哺乳期妇女在服用Copiktra时以及最后一次服药后至少1个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

向孕妇服用Copiktra可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”。在开始Copiktra治疗之前进行妊娠试验。

避孕

女性

根据动物研究，向孕妇服用Copiktra可能会造成胎儿伤害。劝告有生殖潜力的女性在用Copiktra治疗期间以及最后一剂后至少1个月内使用有效的避孕方法。

雄性

建议有生殖能力的女性伴侣的男性患者在用Copiktra治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

根据动物睾丸的发现，用Copiktra治疗可能会损害男性的生育能力[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。没有关于Copiktra对人类生育力影响的数据。

儿科用

在儿科患者中尚未确定Copiktra的安全性和有效性。尚未进行儿科研究。

老人用

Copiktra的临床试验包括年龄在65岁及以上的270例患者（61％）和年龄在75岁及以上的104例（24％）。小于65岁的患者与65岁及以上的患者在疗效或安全性方面未见主要差异。

Copiktra说明

Copiktra（duvelisib）是磷脂酰肌醇3激酶PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制剂。

Duvelisib是一种白色至灰白色结晶固体，其经验式为C 22 H 17 ClN 6 O•H 2 O，分子量为434.88 g / mol。水合可随相对湿度而变化。 Duvelisib含有一个单一的手性中心作为（ S ）对映异构体。 Duvelisib可溶于乙醇，几乎不溶于水。 Duvelisib在化学上被描述为（S）-3-（1-（9H-嘌呤-6-氨基氨基）乙基）-8-氯-2-苯基异喹啉-1（2H）-的水合物，并具有以下化学结构：

Copiktra capsules are for oral administration and are supplied as white to off-white opaque and Swedish orange opaque capsules (25 mg, on anhydrous basis) or pink opaque capsules (15 mg, on anhydrous basis), and contain the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, crospovidone, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. Capsule shells contain gelatin, titanium dioxide, black ink, and red iron oxide.

Copiktra - Clinical Pharmacology

作用机理

Duvelisib is an inhibitor of PI3K with inhibitory activity predominantly against PI3K-δ and PI3K-γ isoforms expressed in normal and malignant B-cells. Duvelisib induced growth inhibition and reduced viability in cell lines derived from malignant B-cells and in primary CLL tumor cells. Duvelisib inhibits several key cell-signaling pathways, including B-cell receptor signaling and CXCR12-mediated chemotaxis of malignant B-cells. Additionally, duvelisib inhibits CXCL12-induced T cell migration and M-CSF and IL-4 driven M2 polarization of macrophages.

药效学

At the recommended dose of 25 mg BID, reductions in levels of phosphorylated AKT (a downstream marker for PI3K inhibition) were observed in patients treated with Copiktra.

心脏电生理学

The effect of multiple doses of Copiktra 25 and 75 mg BID on the QTc interval was evaluated in patients with previously treated hematologic malignancies. Increases of > 20 ms in the Q