星状

卫星的适应症和用法

Cotellic®被指示用于治疗的患者不能切除或转移性黑色素瘤与BRAF V600E或V600K突变，与威罗菲尼组合。

卫星剂量和给药

患者选择

在开始用韦妥非尼进行Cotellic治疗之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。有关FDA批准的用于检测黑色素瘤中BRAF V600突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics 。

推荐剂量

Cotellic的推荐剂量方案为60毫克（三片20毫克片剂），在每个28天周期的头21天每天口服一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性[见临床研究（14） ] 。

带或不带食物服用Cotellic [参见临床药理学（12.3） ] 。

如果错过Cotellic剂量或服用时呕吐，请以下一个预定剂量重新开始用药。

剂量修改

并发CYP3A抑制剂

服用Cotellic时请勿服用强效或中度CYP3A抑制剂。

如果正在服用Cotellic 60 mg的患者不可避免地同时短期（14天或更短）使用中度CYP3A抑制剂，请将Cotellic剂量减至20 mg。停用中度CYP3A抑制剂后，恢复Cotellic 60 mg先前剂量[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

对于正在减少剂量的Cotellic（每日40或20 mg）的患者，使用强效或中度CYP3A抑制剂的替代品[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

不良反应

查看vemurafenib的完整处方信息以了解建议的剂量调整。

剂型和优势

片剂：20毫克，白色，圆形，薄膜包衣，一侧用“ COB”压花。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

查看vemurafenib的完整处方信息，以获取有关vemurafenib严重风险的信息。

新的原发性恶性肿瘤

Cotellic可发生皮肤和非皮肤新的原发性恶性肿瘤。

皮肤恶性肿瘤：

在试验1中，伴有vemurafenib臂和vemurafenib臂的Cotellic分别发生以下皮肤恶性肿瘤或恶变前病症：皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）或角化棘皮瘤（KA）（6％和20％），基底细胞癌（4.5 ％和2.4％），以及第二原发性黑色素瘤（0.8％和2.4％）。在接受Cotellic联合vemurafenib的患者中，首次发现cuSCC / KA的中位时间为4个月（范围：2至11个月），而发现基底细胞癌的中位时间为4个月（范围：27天至13个月） ）。两名第二原发性黑色素瘤患者的发病时间分别为9个月和12个月。

在开始治疗之前以及治疗期间每2个月进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑的皮肤病变。不建议对Cotellic调整剂量[请参见剂量和用法（2.3） ] 。与维罗非尼联合应用时，停用Cotellic后应进行6个月的皮肤病学监测。

非即时恶性肿瘤：

根据其作用机理，维罗非尼可促进恶性肿瘤的生长和发展[参见维罗非尼的完整处方信息] 。在试验1中，在Cotellic中使用vemurafenib的患者中有0.8％，在vemurafenib的Cotellic患者中有1.2％发生了非皮肤恶性肿瘤。

监测接受维乐非尼的Cotellic患者非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。

出血

Cotellic会发生出血，包括定义为关键区域或器官的症状性出血的严重出血。

在试验1中，接受Cotellic联合vemurafenib的患者发生3-4级出血的发生率为1.2％，接受vemurafenib的患者为0.8％。接受Cotellic联合vemurafenib的患者的出血（所有级别）为13％，接受vemurafenib的患者为7％。接受Cotellic联合维拉非尼治疗的患者中有0.8％发生脑出血，而接受vemurafenib的患者均未发生脑出血。与接受vemurafenib的患者相比，接受Cotellic接受vemurafenib的患者的胃肠道出血（3.6％vs 1.2％），生殖系统出血（2.0％vs 0.4％）和血尿（2.4％vs 0.8％）的发生率也更高。

对于3级出血事件，不使用Cotellic。如果在4周内提高到0级或1级，请以较低的剂量恢复Cotellic。对于4级出血事件和任何未改善的3级出血事件，请停止Cotellic [参见剂量和用法（2.3） ] 。

心肌病

心肌病，定义为左室射血分数（LVEF）有症状和无症状的下降，可能伴有Cotellic。基线LVEF低于机构正常下限（LLN）或低于50％的患者尚未确定Cotellic的安全性。

在试验1中，在基线，第5周，第17周，第29周，第43周，然后在接受治疗后每4至6个月，通过超声心动图或MUGA评估患者的LVEF降低。接受Cotellic联合vemurafenib的患者中有LVEF下降2或3级，接受vemurafenib的患者中有19％发生。首次出现LVEF下降的中位时间为4个月（范围为23天至13个月）。在LVEF降低的患者中，有22％的患者曾中断和/或降低剂量，而14％的患者需要永久停药。在接受Cotellic的患者中，有62％的患者的LVEF降低至LLN以上或基线的10％以内，中位消退时间为3个月（范围：4天至12个月）。

在开始前，开始后1个月以及此后每3个月评估一次LVEF，直到停用Cotellic。通过治疗中断，减少或中断来管理左心功能不全的事件[参见剂量和用法（2.3） ] 。在剂量减少或中断后重新开始Cotellic的患者中，在大约2周，4周，10周和16周时评估LVEF，然后根据临床指示进行评估。

严重皮肤病反应

Cotellic会发生严重的皮疹和其他皮肤反应。

在试验1中，接受Cotellic联合vemurafenib的患者中有16％发生3至4级皮疹，接受vemurafenib的患者中有17％发生皮疹，其中1.6％接受vemurafenib的Cotellic患者中有4级皮疹和0.8％接受vemurafenib的患者。接受Cotellic联合维拉非尼治疗的皮疹的住院率为3.2％，接受维拉非尼治疗的患者为2.0％。在接受Cotellic的患者中，发生3或4级皮疹事件的中位时间为11天（范围：3天至2.8个月）。在发生3或4级皮疹事件的患者中，95％经历了完全消退，中位消退时间为21天（范围为4天至17个月）。

中断，降低剂量或终止Cotellic [请参阅剂量和用法（2.3） ]。

浆液性视网膜病变和视网膜静脉阻塞

Cotellic可能会发生眼毒性，包括浆液性视网膜病变（视网膜下的液体积聚）。

在试验1中，在治疗前和治疗期间定期进行包括视网膜评估在内的眼科检查。在接受Cotellic联合维拉非尼治疗的患者中，有26％出现了症状性和无症状性浆液性视网膜病变。这些事件多数报告为脉络膜视网膜病变（13％）或视网膜脱离（12％）。首次发生浆液性视网膜病变事件的时间介于2天至9个月之间。浆液性视网膜病变的报道持续时间为1天至15个月。每只手臂中有一名患者发生了视网膜静脉阻塞。

定期进行眼科评估，每当患者报告新的或恶化的视觉障碍时。如果诊断出浆液性视网膜病变，请中断Cotellic直至视觉症状改善。通过中断治疗，减少剂量或中断治疗来治疗浆液性视网膜病变[参见剂量和用法（2.3） ] 。

肝毒性

Cotellic会发生肝毒性。

接受Cotellic联合vemurafenib的患者与接受vemurafenib的患者相比，试验1中3级或4级肝脏实验室异常的发生率分别为：丙氨酸转氨酶分别为11％和5％，天冬氨酸转氨酶分别为8％和2.1％，1.6％vs.。总胆红素为1.2％，碱性磷酸酶为7％，而碱性磷酸酶为3.3％ [见药物不良反应（6.1） ] 。在接受Cotellic联合vemurafenib的一名患者（0.4％）中，同时出现ALT升高>正常值上限（ULN）的3倍和胆红素> 2×ULN的同时升高，其中一名患者（0.4％）接受Cotellic联合vemurafenib治疗，没有患者接受单药治疗。 vemurafenib剂。

在开始Cotellic之前和治疗期间每月进行一次肝实验室检查，或者根据临床指示更频繁地进行监测。通过中断剂量，减少或停用Cotellic来管理3级和4级肝脏实验室异常[参见剂量和给药方法（2.3） ] 。

横纹肌溶解

横纹肌溶解症可发生于Cotellic。

在试验1中，接受Cotellic联合维拉非尼的患者中有14％发生了3或4级CPK升高，包括超过基线的无症状升高，接受vemurafenib的患者中发生了0.5％。接受Cotellic联合vemurafenib治疗的患者中，首次出现3或4级CPK升高的中位时间为16天（范围：12天至11个月）。完成解决方案的中位数时间为15天（范围：9天至11个月）。接受Cotellic接受vemurafenib的患者中有3.6％发生了血清CPK升高，同时血清肌酐比基线升高了1.5倍或更高，同时接受vemurafenib的患者中出现了0.4％。

在开始Cotellic之前，治疗期间定期并根据临床指示，获得基线血清CPK和肌酐水平。如果CPK升高，请评估横纹肌溶解或其他原因的体征和症状。根据症状的严重程度或CPK升高，可能需要中断剂量或终止Cotellic [参见剂量和用法（2.3） ] 。

严重的光敏性

Cotellic可能会发生光敏性，包括严重的情况。

在试验1中，据报道接受Cotellic联合vemurafenib的患者中有47％的患者具有光敏性：43％的1级或2级光敏性患者，其余4％的3级光敏性患者。接受Cotellic联合vemurafenib的患者中，任何级别的首次出现光敏性的中位时间为2个月（范围：1天至14个月），中位光敏持续时间为3个月（范围：2天至14个月）。在Cotellic与vemurafenib发生光敏反应的47％的患者中，有63％经历了光敏反应的缓解。

建议患者在户外时避免日晒，穿防护服并使用广谱UVA / UVB防晒霜和润唇膏（SPF≥30）。通过调整剂量来控制2级或更高的光敏性[见剂量和用法（2.3） ]。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和动物繁殖研究的结果，Cotellic对孕妇的使用会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，怀孕期间在大鼠中口服Cobimetinib具有致畸性和胚胎毒性，其剂量导致的暴露量[曲线下面积（AUCs）]为人体推荐剂量下的0.9-1.4倍。剂量为60毫克。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性在Cotellic治疗期间以及Cotellic最终剂量后2周内使用有效的避孕方法[请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ，临床药理学（12.1） ” 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 新的原发性皮肤恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心肌病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 浆液性视网膜病变和视网膜静脉阻塞[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.6） ]
• 横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 严重的光敏性[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Cotellic的安全性在试验1中进行了评估，该试验是对之前未经治疗的BRAF V600突变阳性，无法切除或转移的黑色素瘤患者进行的一项随机（1：1），双盲，主动对照试验[参见临床研究（14） ] 。所有患者在第1至28天每天两次接受vemurafenib 960 mg，在每个28天治疗周期的第1至21天每天接受Cotellic 60 mg每天一次（n = 247）或安慰剂（n = 246），直到疾病进展或不可接受毒性。在Cotellic联合vemurafenib组中，有66％的患者暴露时间超过6个月，有24％的患者暴露时间超过1年。试验1排除了肝功能检查异常，6个月内有急性冠脉综合征病史，II级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏协会），活动性中枢神经系统病变或视网膜病理学证据的患者。临床研究总结了参与试验1的患者的人口统计学和基线肿瘤特征[见临床研究（14） ]。

在试验1中，接受Cotellic的患者中有15％经历了不良反应，导致永久停用Cotellic。导致永久停药的最常见不良反应是肝脏实验室异常，定义为天冬氨酸转氨酶（AST）升高（2.4％），γ谷氨酰胺基转移酶（GGT）升高（1.6％）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（1.6％）;皮疹（1.6％）;发热（1.2％）;和视网膜脱离（2％）。在接受Cotellic治疗的247位患者中，不良反应导致剂量中断或降低了55％。引起Cotellic剂量中断或减少的最常见原因是皮疹（11％） ，腹泻（9％），脉络膜视网膜病变（7％），发热（6％），呕吐（6％），恶心（5％）和增加肌酸磷酸激酶（CPK）（4.9％）。 Cotellic最常见的不良反应（≥20％）是腹泻，光敏反应，恶心，发热和呕吐。

在接受Cotellic加vemurafenib的患者中，vemurafenib的不良反应发生率较低，其中包括脱发（15％），角化过度（11％）和红斑（10％）。

在试验1中，下列Cotellic不良反应（所有等级）的发生率均低于10％：

呼吸，胸和纵隔疾病：肺炎

药物相互作用

强效或中效CYP3A抑制剂对Cobimetinib的影响

Cotellic与itraconazole（一种强效CYP3A4抑制剂）共同给药会使cobimetinib的全身暴露增加6.7倍。避免同时使用Cotellic和强或中度CYP3A抑制剂。如果正在服用Cotellic 60 mg的患者不可避免地同时短期（14天或更短）使用中度CYP3A抑制剂，包括某些抗生素（例如，红霉素，环丙沙星），请将Cotellic剂量减至20 mg。停用中度CYP3A抑制剂后，以先前剂量恢复Cotellic [参见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。对于正在减少剂量的Cotellic（每日40或20 mg）的患者，使用强效或中度CYP3A抑制剂的替代品[见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

强或中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响

Cotellic与强效CYP3A诱导剂的共同给药可能会使cobimetinib的全身暴露减少80％以上并降低其疗效。避免同时使用Cotellic和强或中度CYP3A诱导剂，包括但不限于卡马西平，依非韦伦，苯妥英钠，利福平和圣约翰草[参见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的发现及其作用机理，Cotellic对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ]。没有关于怀孕期间使用Cotellic的可用数据。在动物繁殖研究中，在器官形成过程中在怀孕大鼠中口服Cobimetinib具有致畸性和胚胎毒性（AUC），是建议人类剂量为60 mg时人类观察到的0.9到1.4倍[见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

动物资料

建议的60 mg暴露量（AUC）为人的0.9–1.4倍，在器官发生期间将Cobimetinib给予怀孕的大鼠，导致植入后损失增加，包括总凋落物损失。植入后的损失主要是由于早期吸收。大血管和颅骨（眼窝）的胎儿畸形在相同的暴露下发生。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中cobimetinib的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。由于母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在Cotellic治疗期间以及最终剂量后2周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

当给孕妇服用时，避孕药会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。建议有生育潜力的女性在Cotellic治疗期间以及Cotellic最终剂量后2周内使用有效的避孕方法。

不孕症

女性和男性

根据在动物中的发现，Cotellic可能会降低具有生殖潜力的雌性和雄性的生育力[见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

儿科患者尚未确定Cotellic的安全性和有效性。

幼兽数据

在一项为期4周的幼年大鼠毒理学研究中，出生后10-17天之间的每日口服剂量为3 mg / kg（约为成人AUC的推荐剂量60 mg的0.13-0.5倍），大约相当于1-2岁在人类中的数年）与死亡率有关，其原因尚未确定。

老人用

Cobimetinib的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

肝功能不全

对于轻度（Child-Pugh评分A），中度（Child-Pugh B）或重度（Child-Pugh C）肝功能不全的患者，无需调整Cotellic的起始剂量[参见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

没有针对肾功能不全患者进行专门的药代动力学试验。根据人群药代动力学分析的结果，不建议对轻度至中度肾功能不全（CLcr 30至89 mL / min）进行剂量调整。对于严重肾功能不全的患者，尚未确定推荐剂量[见临床药理学（12.3） ]。

过量

没有有关过量服用Cotellic的信息。

卫星描述

富马酸美比替尼是一种激酶抑制剂。化学名称是（ S ）-[3,4-二氟-2-（2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基] [3-羟基-3-（哌啶-2-基）氮杂环丁烷-1-基]亚甲基半富马酸酯。它的分子式为C 46 H 46 F 6 I 2 N 6 O 8 （2 C 21 H 21 F 3 IN 3 O 2 ∙C 4 H 4 O 4 ），其富马酸盐的分子量为1178.71。富马酸美比替尼具有以下化学结构：

Cobimetinib是一种富马酸盐，呈白色至类白色固体，并具有pH依赖性。

Cotellic（cobimetinib）片剂以白色，圆形，薄膜包衣的20 mg片剂形式提供，用于口服给药，一侧用“ COB”压花。每片20毫克的片剂含有22毫克的富马酸Cobimetinib，相当于20毫克的Cobimetinib游离碱。

Cotellic的惰性成分为：片剂核心：微晶纤维素，一水合乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。涂层：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石粉。

Cotellic-临床药理学

作用机理

Cobimetinib是一种有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2的可逆抑制剂。 MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节剂，可促进细胞增殖。 BRAF V600E和K突变导致包括MEK1和MEK2在内的BRAF途径的组成性激活。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞系的小鼠中，cobimetinib抑制了肿瘤细胞的生长。

Cobimetinib和vemurafenib靶向RAS / RAF / MEK / ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，在带有BRAF V600E突变的肿瘤细胞系的小鼠植入模型中，cobimetinib和vemurafenib的共同给药导致体外凋亡增加，肿瘤生长减少。 Cobimetinib还可以在体内小鼠植入模型中阻止vemurafenib介导的野生型BRAF肿瘤细胞系的生长增强。

药效学

心脏电生理学

vemurafenib已报告临床相关的QT延长，当每天60 mg的bibimetinib与vemurafenib共同给药时，未观察到进一步的QTc延长。在开始治疗之前以及在与维比非尼一起使用cobimetinib治疗期间，应常规监测心电图和电解质。查看vemurafenib的完整处方信息以了解详细信息。

药代动力学

在健康受试者和癌症患者中研究了Cobimetinib的药代动力学。 Cobimetinib在3.5至100 mg（即，推荐剂量的0.06至1.7倍）的剂量范围内表现出线性药代动力学。每天一次口服Cotellic 60 mg后，到9天时达到稳态，平均蓄积率为2.4倍（44％CV）。

吸收性

在癌症患者中每天口服一次60 mg后，达到峰值血浆水平（T max ）的中位时间为2.4（范围：1-24）小时，稳态AUC 0-24h的几何平均稳态值为4340 ng∙h / mL（61％CV）和C max为273 ng / mL（60％CV）。健康受试者中Cotellic的绝对生物利用度为46％（90％CI：40％，53％）。高脂饮食（包括大约150卡路里的蛋白质卡路里，250卡路里的碳水化合物卡路里和500-600卡路里的脂肪脂肪）对健康受试者单次服用20毫克Cotellic不会对Cobimetinib的AUC和C max产生影响。

分配

考比替尼在体外与人血浆蛋白的结合率为95％，与药物浓度无关。没有观察到与人红细胞的优先结合（血与血浆之比为0.93）。根据人口PK分析，癌症患者的估计表观分布体积为806L。

消除

癌症患者每天口服Cotellic 60 mg后，平均消除半衰期（t 1/2 ）为44（范围：23–70）小时，平均表观清除率（CL / F）为13.8 L / h （61％CV）。

代谢

CYP3A氧化和UGT2B7葡萄糖醛酸化是Cobimetinib体外代谢的主要途径。口服单次20 mg放射性标记的cobimetinib剂量后，未观察到大于总循环放射性10％的氧化代谢产物。

排泄

口服给予20 mg放射性标记的Cobimetinib单一剂量后，粪便中回收了76％的剂量（6.6％为不变药物），尿液中回收了17.8％的剂量（1.6％为不变药物）。

特定人群

年龄，性别和种族/族裔：根据人群药代动力学分析，年龄（19-88岁），性别或种族/族裔对cobimetinib的全身暴露没有临床重要影响。

肝功能不全

接受单次10 mg Cotellic剂量后，轻度或中度肝功能不全患者的几何平均总Cobimetinib暴露（AUC inf ）值相似，而重度肝功能不全患者的Cobimetinib几何平均暴露量比正常肝功能患者降低31％。 [请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

肾功能不全

Cobimetinib的肾脏清除率极低。 151位轻度肾功能不全（CLcr 60至89 mL / min），48位轻度肾功能不佳（CLcr 30至59 mL / min）和286位肾功能正常（CLcr≥90mL / min）的患者的Cobimetinib暴露相似） [请参阅在特定人群中使用（8.7） ]。

药物相互作用研究

维拉非尼： Cotellic每天60 mg和维拉非尼960 mg每天两次共同给药不会导致临床相关的药代动力学药物相互作用。

强效和中度CYP3A抑制剂对Cobimetinib的影响：体外研究表明，cobimetinib是CYP3A的底物。伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂）每天200 mg连续10天每天一次与单次10 mg Cobimetinib共同给药会使平均Cobimetinib AUC（90％CI）增加6.7倍（5.6、8.0）和平均C max （90％CI）在15例健康受试者中，减少了3.2倍（2.7、3.7）。模拟显示，在中度CYP3A抑制剂的短期（少于14天）短期给药的同时（20 mg减量）cobimetinib的稳态浓度预测值与60 mg cobimetinib的稳态浓度相似单独使用[请参阅药物相互作用（7.1） ] 。

强效和中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响：根据模拟，与强效CYP3A诱导剂并用时，cobimetinib的暴露量将减少83％;与中度CYP3A诱导剂并用时，cobimetinib的暴露量将减少73％ [见药物相互作用（7.2） ] 。

Cobimetinib对CYP底物的影响：将20毫克Cobimetinib与单次30 mg剂量的右美沙芬（敏感的CYP2D6底物）或单一2 mg的咪达唑仑（敏感的CYP3A底物）共同给药于20名实体瘤患者，共15天不能改变右美沙芬或咪达唑仑的全身暴露。体外数据显示cobimetinib可能抑制CYP3A和CYP2D6。临床相关浓度的Cobimetinib不是CYP1A2、2B6、2C8、2C9和2C19的抑制剂或CYP1A2、2B6和3A4的诱导剂。

转运蛋白对Cobimetinib的影响： Cobimetinib是外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是乳腺癌抗性蛋白（BCRP），有机阴离子转运多肽（OATP1B1或OATP1B3）或有机阳离子转运蛋白（ OCT1）体外。抑制P-gp的药物可能会增加Cobimetinib的浓度。

Cobimetinib对转运蛋白的影响：体外数据表明，临床相关浓度的Cobimetinib不会抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OAT1，OAT3或OCT2。

减少胃酸的药物对Cobimetinib的影响：质子泵抑制剂雷贝拉唑20 mg每天一次，连续5天，在喂食和禁食条件下与20 mg Cotellic共同给药，不会导致Cobimetinib暴露的临床重要变化。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未与cobimetinib进行致癌性研究。在评估细菌的反向突变，哺乳动物细胞中的染色体畸变以及大鼠骨髓中的微核的研究中，考美替尼没有遗传毒性。

没有针对科比美替尼在动物中进行过专门的生育力研究；然而，在动物进行的一般毒理学研究中观察到的对生殖组织的影响表明，cobimetinib有可能损害生育能力。在雌性大鼠中，退行性改变包括黄体和阴道上皮细胞的凋亡/坏死的增加，其Cobimetinib剂量约为人体表面积临床剂量60 mg人体剂量的两倍。在雄性狗中，睾丸变性发生在临床推荐剂量60 mg时，其暴露量低至人类暴露量的约0.1倍。

临床研究

Cobimetinib的安全性和有效性是在一项多中心，随机（1：1），双盲，安慰剂对照试验中确定的，该试验在495例先前未经治疗，BRAF V600突变阳性，无法切除或转移的黑色素瘤患者中进行。使用COBAS®4800 BRAF V600突变试验中检测BRAF V600突变的存在。 All patients received vemurafenib 960 mg orally twice daily on days 1–28 and were randomized to receive Cotellic 60 mg or matching placebo orally once daily on days 1–21 of an every 28-day cycle. Randomization was stratified by geographic region (North America vs. Europe vs. Australia/New Zealand/others) and disease stage (unresectable Stage IIIc, M1a, or M1b vs. Stage M1c). Treatment continued until disease progression or unacceptable toxicity. Patients randomized to receive placebo were not offered Cotellic at the time of disease progression.

The major efficacy outcome was investigator-assessed progression-free survival (PFS) per RECIST v1.1. Additional efficacy outcomes were investigator-assessed confirmed objective response rate, overall survival, PFS as assessed by blinded independent central review, and duration of response.

The median age of the study population was 55 years (range 23 to 88 years), 58% of patients were male, 93% were White and 5% had no race reported, 60% had stage M1c disease, 72% had a baseline ECOG performance status of 0, 45% had an elevated baseline serum lactate dehydrogenase (LDH), 10% had received prior adjuvant therapy, and <1% had previously treated brain metastases. Patients with available tumor samples were retrospectively tested using next generation sequencing to further classify mutations as V600E or V600K; test results were obtained on 81% of randomized patients. Of these, 86% were identified as having a V600E mutation and 14% as having a V600K mutation.

Efficacy results are summarized in Table 5 and Figure 1 .