香豆素注射液的适应症和用法

香豆定®的适应症为：

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预防和治疗静脉血栓及其扩展，肺栓塞（PE）。

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预防和治疗与房颤（AF）和/或心脏瓣膜置换术相关的血栓栓塞并发症。

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降低死亡，复发性心肌梗塞（MI）和血栓栓塞事件（如中风或心肌梗死后全身栓塞）的风险。

使用限制

香豆素对已建立的血栓没有直接作用，也不能逆转缺血性组织损伤。然而，一旦发生血栓形成，抗凝治疗的目标是防止形成的血块进一步扩大并防止继发性血栓栓塞性并发症，后者可能导致严重的甚至致命的后遗症。

香豆素注射剂量和给药

个性化剂量

必须根据患者对药物的INR响应对每个患者进行个体化COUMADIN的剂量和给药。根据患者的INR和所治疗的病情调整剂量。有关指定病症的抗凝持续时间和强度，请查阅最新的循证临床实践指南。

各个适应症的建议目标INR范围和持续时间

INR大于4.0似乎在大多数患者中没有提供额外的治疗益处，并且与更高的出血风险相关。

调整华法林剂量，以在所有治疗期间维持2.5的目标INR（INR范围2.0-3.0）。治疗的持续时间基于以下适应症：

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对于DVT或PE继发于短暂（可逆）危险因素的患者，建议用华法林治疗3个月。

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对于无缘无故的DVT或PE的患者，建议用华法林治疗至少3个月。治疗3个月后，评估个体患者长期治疗的风险收益比。

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对于两次无缘无故的DVT或PE发作的患者，建议长期使用华法林治疗。对于接受长期抗凝治疗的患者，应定期重新评估在个别患者中继续进行此类治疗的风险收益比。

在非瓣膜性房颤患者中，用华法林抗凝以使INR目标为2.5（范围为2.0-3.0）。

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非持续性或阵发性AF且患有中风的风险较高的非瓣膜性AF患者（即具有以下任何特征：既往缺血性中风，短暂性脑缺血发作或全身性栓塞，或以下两项危险因素：年龄更大超过75岁，左心收缩功能中度或重度受损和/或心力衰竭，高血压病史或糖尿病），建议长期使用华法林抗凝。

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非持续性或阵发性和中度缺血性卒中风险（即具有以下风险因素之一）的非瓣膜性房颤患者：年龄大于75岁，左室收缩功能中度或严重受损和/或心力衰竭，高血压病史或糖尿病史），建议长期使用华法林抗凝。

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对于患有AF和二尖瓣狭窄的患者，建议长期使用华法林抗凝。

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对于患有房颤和人工心脏瓣膜的患者，建议长期使用华法林抗凝治疗。取决于瓣膜类型和位置以及患者因素，可以增加目标INR并添加阿司匹林。

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对于具有双叶瓣机械瓣膜或主动脉位置的Medtronic Hall（明尼阿波利斯市，MN）处于主动脉位置且窦性心律且无左心房扩大的患者，使用华法林治疗可使目标INR达到2.5（范围2.0-3.0）被推荐。

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对于在二尖瓣位置具有倾斜的瓣膜瓣膜和双叶瓣机械瓣膜的患者，建议使用华法令进行治疗，以使INR目标值达到3.0（范围为2.5-3.5）。

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对于球笼式或瓣膜瓣式瓣膜固定的患者，建议使用华法林使INR达到3.0的目标值（范围为2.5-3.5）。

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对于二尖瓣生物瓣膜的患者，建议在瓣膜插入后的头3个月内使用华法林进行治疗，以使目标INR达到2.5（范围为2.0-3.0）。如果存在血栓栓塞的其他危险因素（AF，先前的血栓栓塞，左心功能不全），建议目标INR为2.5（范围2.0-3.0）。

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对于高危MI患者（例如，前MI大的患者，严重心力衰竭的患者，经胸腔超声心动图可见的心内血栓的患者，AF的患者以及有血栓栓塞事件的患者），联合治疗建议在MI后至少3个月内使用中等强度（INR，2.0-3.0）华法林加小剂量阿司匹林（≤100mg /天）。

在患有房颤相关瓣膜疾病的患者，二尖瓣狭窄的患者以及病因不明的复发性全身性栓塞的患者中，尚未通过临床试验对华法林口服抗凝治疗进行全面评估。但是，这些患者可以使用中等剂量的治疗方案（INR 2.0-3.0）。

初始和维护剂量

不同患者对COUMADIN的适当初始剂量差异很大。并非所有与华法林剂量差异有关的因素都是已知的，并且初始剂量受以下因素影响：

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临床因素包括年龄，种族，体重，性别，伴随用药和合并症

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遗传因素（CYP2C9和VKORC1基因型）[请参见临床药理学（12.5） ]

考虑到上述因素，请根据预期维持剂量选择初始剂量。根据患者特定的临床因素修改此剂量。对于老年和/或虚弱的患者以及亚洲患者，应考虑降低初始和维持剂量[请参见在特定人群中使用（8.5）和临床药理学（12.3） ]。不建议常规使用加药剂量，因为这种做法可能会增加出血性和其他并发症的发生，并且不能更迅速地防止血块形成。

个性化每个患者的治疗时间。通常，应继续抗凝治疗，直到血栓栓塞和栓塞的危险已经消除[见剂量和用法（2.2） ]。

如果不知道患者的CYP2C9和VKORC1基因型，COUMADIN的初始剂量通常为每天2至5 mg。通过密切监测INR反应并考虑所治疗的适应症，确定每个患者的用药需求。典型的维持剂量是每天2到10毫克。

表1显示了在CYP2C9和VKORC1基因变异的不同组合的患者亚组中观察到的三种预期维持COUMADIN剂量范围[见临床药理学（12.5） ]。如果已知患者的CYP2C9和/或VKORC1基因型，则在选择初始剂量时应考虑这些范围。 CYP2C9 * 1 / * 3，* 2 / * 2，* 2 / * 3和* 3 / * 3的患者与给定的给药方案相比，可能需要更长的时间（> 2-4周）才能达到最大INR效果没有这些CYP变异体的患者。

监测以实现最佳抗凝

COUMADIN的治疗范围（指数）狭窄，其作用可能受其他药物和饮食中维生素K等因素的影响。因此，在COUMADIN治疗期间必须仔细监测抗凝作用。初始剂量给药后每天测定INR，直至INR结果稳定在治疗范围内。稳定后，通过进行周期性INR维持剂量在治疗范围内。进行INR的频率应根据临床情况而定，但通常可以接受的INR测定间隔为1至4周。当其他华法林产品与COUMADIN互换时，以及其他药物开始，停药或不规律服用时，请执行其他INR测试。肝素，一种常见的伴随药物，会增加INR [见剂量和用法（2.8）和药物相互作用（7） ]。

全血凝固和出血时间的测定不是监测COUMADIN疗法的有效措施。

错过剂量

COUMADIN的抗凝作用持续超过24小时。如果患者在一天的预定时间错过了COUMADIN的剂量，则应在同一天尽快服用该剂量。患者不应在第二天加倍剂量以弥补错过的剂量。

静脉给药

COUMADIN的静脉内剂量与口服剂量相同。重建后，在1到2分钟内将COUMADIN缓慢推注到周围静脉内，进行注射。不建议将COUMADIN用于肌肉注射。

用2.7 mL注射用无菌水重建小瓶。产生的产量为2.5 mL 2 mg / mL溶液（总计5 mg）。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果发现有颗粒物或变色，请勿使用。

复溶后，注射用的库玛丁在室温下稳定4小时。它不含任何抗菌防腐剂，因此，必须注意确保制备溶液的无菌性。该样品瓶仅供一次性使用，请丢弃所有未使用的溶液。

牙科和手术治疗

一些牙科或外科手术可能需要中断或更改COUMADIN治疗的剂量。即使短时间停用COUMADIN，也要考虑其收益和风险。在进行任何牙科或外科手术之前，立即确定INR。在接受微创手术的患者中，必须在这些手术之前，之中或之后立即进行抗凝治疗，调整COUMADIN的剂量以将INR维持在治疗范围的低端可以安全地继续进行抗凝治疗。

从其他抗凝剂的转化

由于COUMADIN的完全抗凝作用无法持续数天，因此肝素对于最初的快速抗凝作用是首选。在使用COUMADIN进行初始治疗期间，对肝素抗凝的干预具有最小的临床意义。肝素治疗可能会同时开始转化为COUMADIN，或者可能会延迟3到6天。为确保治疗性抗凝，继续全剂量肝素治疗，并将COUMADIN与肝素重叠治疗4至5天，直到COUMADIN产生所需的治疗反应（通过INR确定）为止，此时可以停用肝素。

由于肝素可能会影响INR，因此同时接受肝素和COUMADIN的患者应至少进行INR监测：

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最后一次静脉推注肝素后5小时，或

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停止连续静脉输注肝素后4小时，或

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最后一次皮下注射肝素后24小时。

即使没有肝素，COUMADIN也会增加活化的部分凝血活酶时间（aPTT）。已确定aPTT严重升高（> 50秒），INR在所需范围内，提示术后出血风险增加。

请查阅其他抗凝剂的标签，以获取有关转化为COUMADIN的说明。

剂型和优势

平板电脑

注射用

注射用：5毫克冻干粉装于单剂量小瓶中。

禁忌症

COUMADIN禁忌于：

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怀孕

COUMADIN在怀孕妇女中是禁忌的，但患有机械性心脏瓣膜的孕妇除外，他们有血栓栓塞的高风险[见警告和注意事项（5.5）和在特定人群中的使用（8.1）] 。当对孕妇服用时，香豆素可能会造成胎儿伤害。怀孕期间服用香豆素会导致公认的主要先天畸形（华法令胚胎病和胎儿毒性），致命的胎儿出血以及自然流产和胎儿死亡的风险增加。如果在怀孕期间使用COUMADIN或患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。

COUMADIN禁用于以下患者：

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出血倾向或血液异常

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最近或计划进行的中枢神经系统或眼部手术，或造成大面积开放表面的创伤性手术[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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与以下情况相关的出血倾向：

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胃肠道，泌尿生殖道或呼吸道的主动溃疡或明显出血

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中枢神经系统出血

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脑动脉瘤，夹层主动脉

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心包炎和心包积液

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细菌性心内膜炎

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先兆流产，子痫和子痫前期

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无监督患者，其病情可能与潜在的严重不依从相关

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脊髓穿刺及其他可能导致无法控制的出血的诊断或治疗程序

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对华法令或本产品的任何其他成分（例如过敏反应）过敏[见不良反应（6）]

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主要区域或腰麻阻滞麻醉

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恶性高血压

警告和注意事项

出血

香豆素会导致严重或致命的出血。在第一个月内更可能发生出血。出血的危险因素包括高抗凝强度（INR> 4.0），年龄大于或等于65岁，INR高度变化史，胃肠道出血史，高血压，脑血管疾病，贫血，恶性肿瘤，创伤，肾功能不全，某些遗传因素[参见临床药理学（12.5） ]，某些伴随药物[参见药物相互作用（7） ]和华法林治疗时间长。

定期监测所有接受治疗的患者的INR。具有较高出血风险的患者可能会受益于更频繁的INR监测，仔细调整所需INR的剂量以及最适合临床状况的最短治疗时间。然而，将INR维持在治疗范围内并不能消除出血的风险。

药物，饮食变化和其他因素会影响使用COUMADIN治疗达到的INR水平。在开始或停止使用其他药物（包括植物药）或更改其他药物的剂量时，应更频繁地进行INR监测[请参阅药物相互作用（7） ]。

指导患者预防措施，以最大程度地减少出血风险，并报告出血的体征和症状[请参阅患者咨询信息（17） ]。

组织坏死

皮肤和其他组织的坏死和/或坏疽是罕见的但严重的风险（<0.1％）。坏死可能与局部血栓形成有关，通常发生在COUMADIN治疗开始后的几天内。在严重坏死的情况下，已经报道了通过对受影响的组织，肢体，乳房或阴茎进行清创或截肢的治疗。

需要仔细的临床评估以确定坏死是否由潜在疾病引起。尽管已经尝试了各种治疗方法，但是没有一种坏死治疗方法被认为是统一有效的。如果坏死发生，停止COUMADIN疗法。如果需要继续抗凝治疗，则考虑使用替代药物。

钙化

有或没有终末期肾脏疾病的患者均已报告发生致命性和严重的预防性降钙或尿毒症钙动蛋白病。在这些患者中诊断出钙减少症后，请停用COUMADIN并酌情治疗钙减少症。考虑其他抗凝治疗。

全身性动脉栓塞和胆固醇微栓塞

COUMADIN的抗凝疗法可增强动脉粥样斑块栓塞的释放。全身性动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞可根据栓塞部位而出现各种体征和症状。最常见的内脏器官是肾脏，其次是胰腺，脾脏和肝脏。有些病例已经发展为坏死或死亡。由微栓子引起的脚部明显的综合症被称为“紫色脚趾综合症”。如果观察到这种现象，请停止COUMADIN治疗。如果需要继续抗凝治疗，则考虑使用替代药物。

HIT和HITTS患者的肢体缺血，坏死和坏疽

对于肝素诱导的血小板减少症（HIT）和肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合征（HITTS）的患者，请勿将COUMADIN用作初始治疗。 HIT和HITTS患者中止肝素治疗并开始或继续使用华法林治疗时，发生肢体缺血，坏死和坏疽。在某些患者中，后遗症包括截肢受累区域和/或死亡。血小板计数正常后，可考虑使用COUMADIN进行治疗。

在具有机械心脏瓣膜的孕妇中使用

当对孕妇服用时，香豆素可能会造成胎儿伤害。虽然COUMADIN在怀孕期间是禁忌的，但使用COUMADIN的潜在益处可能超过具有机械心脏瓣膜的孕妇的血栓栓塞风险高的风险。在这些个体情况下，应与患者一起考虑启动或继续使用COUMADIN的决定，并考虑与个体患者的医疗状况有关的特定风险和收益，以及最新的医疗指南。在怀孕期间暴露于香豆素会导致公认的主要先天畸形（华法林胚胎病和胎儿毒性），致命的胎儿出血以及自然流产和胎儿死亡的风险增加。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。

其他临床风险增加的环境

在以下临床情况下，COUMADIN治疗的风险可能会增加：

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中度至重度肝功能不全

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传染性疾病或肠道菌群紊乱（例如浇道，抗生素治疗）

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使用留置导管

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重度至中度高血压

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蛋白C介导的抗凝反应缺乏：COUMADIN降低了天然存在的抗凝剂，蛋白C和蛋白S的合成。蛋白C或其辅助因子蛋白S的遗传性或获得性缺陷与华法林给药后的组织坏死有关。在开始使用COUMADIN的同时进行肝素抗凝治疗5至7天，可以使这些患者的组织坏死发生率降至最低。

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眼科手术：在白内障手术中，使用COUMADIN会显着增加锋利的针头和局部麻醉阻滞的轻微并发症，但与可能威胁视力的手术出血并发症无关。由于COUMADIN的停止或减少可能导致严重的血栓栓塞并发症，因此在决定采用相对较小的侵入性和复杂性的眼部手术（例如晶状体手术）之前停止COUMADIN的决定，应权衡抗凝治疗的风险和益处。

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真性红细胞增多症

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血管炎

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糖尿病

影响INR的内源性因素

以下因素可能是INR反应增加的原因：腹泻，肝病，营养状况不良，脂肪泻或维生素K缺乏。

INR响应降低可能归因于以下因素：维生素K摄入增加或遗传性华法林耐药。

不良反应

标签其他部分将详细讨论以下对COUMADIN的严重不良反应：

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出血[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1）和过量（10） ]

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皮肤和其他组织坏死[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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系统性动脉粥样硬化和胆固醇微栓塞[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

对COUMADIN的其他不良反应包括：

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免疫系统疾病：超敏/过敏反应（包括荨麻疹和过敏反应）

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血管疾病：血管炎

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肝胆疾病：肝炎，肝酶升高。胆汁淤积性肝炎已与COUMADIN和噻氯匹定同时给药有关。

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胃肠道疾病：恶心，呕吐，腹泻，味觉变态，腹痛，肠胃胀气，腹胀

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皮肤疾病：皮疹，皮炎（包括大疱性爆发），瘙痒，脱发

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呼吸系统疾病：气管或气管支气管钙化

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一般疾病：发冷

药物相互作用

药物可能通过药效动力学或药代动力学机制与香豆素相互作用。药物与COUMADIN相互作用的药效学机制是协同作用（止血作用减弱，凝血因子合成减少），竞争性拮抗作用（维生素K）和维生素K代谢的生理控制环改变（遗传抵抗）。药物与COUMADIN相互作用的药代动力学机制主要是酶诱导，酶抑制和血浆蛋白结合减少。重要的是要注意，某些药物可能通过多种机制相互作用。

当开始或停止使用其他药物（包括植物性药物）或更改其他药物的剂量（包括打算短期使用的药物（例如，抗生素，抗真菌剂，皮质类固醇））时，应进行更频繁的INR监测[请参阅盒装警告]。

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与COUMADIN相互作用或与出血有关的不良反应的更多信息。

CYP450相互作用

与华法林代谢有关的CYP450同工酶包括CYP2C9、2C19、2C8、2C18、1A2和3A4。更有效的华法林S-对映体由CYP2C9代谢，而R-对映体由CYP1A2和3A4代谢。

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CYP2C9、1A2和/或3A4的抑制剂有可能通过增加华法令的暴露来增加华法令的作用（增加INR）。

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CYP2C9、1A2和/或3A4的诱导剂有可能通过减少华法林的暴露来降低华法林的作用（降低INR）。

CYP2C9、1A2和3A4的抑制剂和诱导剂的实例在下表2中列出;但是，此列表不应视为包含所有内容。请查阅所有同时使用的药物的标签，以获得有关CYP450相互作用潜力的进一步信息。当开始，停止或改变合并用药的剂量时，应考虑CYP450的抑制和诱导潜力。如果同时用药是CYP2C9、1A2和/或3A4抑制剂或诱导剂，则应密切监测INR。

增加出血风险的药物

表3列出了已知会增加出血风险的药物示例。由于与华法林同时使用会增加出血风险，因此应密切监视接受华法林这类药物的患者。

抗生素和抗真菌药

已有报道服用华法林和抗生素或抗真菌药的患者的INR发生变化，但临床药代动力学研究尚未显示这些药物对华法林血浆浓度的一致作用。

在服用华法林的患者开始或停止使用任何抗生素或抗真菌药物时，应密切监测INR。

植物（草药）产品和食品

在启动或停止植物药时应更频繁地进行INR监测。

很少有足够的，控制良好的研究来评估植物药与COUMADIN之间代谢和/或药理相互作用的潜力。由于缺乏植物药用制剂的生产标准化，因此活性成分的量可能会有所不同。这可能会进一步混淆评估潜在相互作用和抗凝作用的能力。

某些植物药（单独服用时可能会引起出血）（例如大蒜和银杏叶），并且可能具有抗凝血，抗血小板和/或纤溶特性。这些作用有望与库玛丁的抗凝作用相加。相反，某些植物药可能会降低COUMADIN的作用（例如，辅酶Q 10 ，圣约翰草，人参）。一些植物药和食品可以通过CYP450相互作用与COUMADIN相互作用（例如紫锥菊，葡萄柚汁，银杏，白毛,、圣约翰草）。

食物中的维生素K量可能会影响COUMADIN的治疗。建议服用COUMADIN的患者饮食均衡，饮食中保持恒定的维生素K。服用COUMADIN的患者应避免饮食习惯的急剧变化，例如吃大量绿叶蔬菜。

在特定人群中的使用

怀孕

除具有机械心脏瓣膜的孕妇，血栓栓塞的高风险以及COUMADIN的益处可能超过其风险外，COUMADIN在孕妇中是禁忌的[见警告和注意事项（5.5）] 。香豆素会造成胎儿伤害。在怀孕的头三个月中接触华法令导致约5％的后代后代出现先天畸形。由于这些数据不是在充分且受到良好控制的研究中收集的，因此，该主要出生缺陷的发生率不足以作为与对照组或美国普通人群的估计发生率进行比较的依据，并且可能无法反映实际观察到的发生率。在向孕妇开具COUMADIN处方时，请考虑COUMADIN的益处和风险以及对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

胎儿/新生儿不良反应

在人类中，华法林穿过胎盘，胎儿血浆中的浓度接近母体值。在怀孕的头三个月中接触华法令导致约5％的后代后代出现先天畸形。华法林胚胎病的特征是鼻发育不全，伴有或不伴有点状骨phy（软骨发育不良）和生长迟缓（包括低出生体重）。中枢神经系统和眼睛异常也有报道，包括以call体发育不全为特征的背中线发育不良，Dandy-Walker畸形，中线小脑萎缩和以视神经萎缩为特征的腹中线发育不良。据报道，在妊娠中期和晚期妊娠期间服用华法林后，智力低下，失明，裂脑，小头畸形，脑积水和其他不良妊娠结局[见禁忌症（4） ]。

哺乳期

风险摘要

一项有限的研究显示，用华法林治疗的母亲的母乳中不存在华法林。由于可能发生严重的不良反应，包括母乳喂养的婴儿流血，因此请考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对COUMADIN的临床需求以及COUMADIN或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响向哺乳期妇女开具COUMADIN处方。

监控母乳喂养婴儿的瘀伤或出血情况。

人数据

根据15位哺乳母亲的公开数据，未在人乳中检出华法林。在15名足月新生儿中，有6名哺乳婴儿记录了凝血酶原时间在预期范围内。其他9名哺乳婴儿未获得凝血酶原时间。尚未评估对早产儿的影响。

生殖潜力的男性和女性

香豆素可能会造成胎儿伤害[请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

在开始COUMADIN治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

女性

劝告有生殖潜力的女性在治疗过程中以及在服用COUMADIN的最终剂量后至少1个月内使用有效的避孕方法。

儿科用

尚未在任何儿科人群中进行过COUMADIN的充分和良好对照的研究，并且尚不清楚儿科患者的最佳剂量，安全性和疗效。 Pediatric use of COUMADIN is based on adult data and recommendations, and available limited pediatric data from observational studies and patient registries. Pediatric patients administered COUMADIN should avoid any activity or sport that may result in traumatic injury.

The developing hemostatic system in infants and children results in a changing physiology of thrombosis and response to anticoagulants. Dosing of warfarin in the pediatric population varies by patient age, with infants generally having the highest, and adolescents having the lowest milligram per kilogram dose requirements to maintain target INRs. Because of changing warfarin requirements due to age, concomitant medications, diet, and existing medical condition, target INR ranges may be difficult to achieve and maintain in pediatric patients, and more frequent INR determinations are recommended. Bleeding rates varied by patient population and clinical care center in pediatric observational studies and patient registries.

Infants and children receiving vitamin K-supplemented nutrition, including infant formulas, may be resistant to warfarin therapy, while human milk-fed infants may be sensitive to warfarin therapy.

老人用

Of the total number of patients receiving warfarin sodium in controlled clinical trials for which data were available for analysis, 1885 patients (24.4%) were 65 years and older, while 185 patients (2.4%) were 75 years and older. No overall differences in effectiveness or safety were observed between these patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Patients 60 years or older appear to exhibit greater than expected INR response to the anticoagulant effects of warfarin [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. COUMADIN is contraindicated in any unsupervised patient with senility. Observe caution with administration of COUMADIN to elderly patients in any situation or with any physical condition where added risk of hemorrhage is present. Consider lower initiation and maintenance doses of COUMADIN in elderly patients [see Dosage and Administration (2.2, 2.3) ].

肾功能不全

Renal clearance is considered to be a minor determinant of anticoagulant response to warfarin. No dosage adjustment is necessary for patients with renal impairment.

肝功能不全

Hepatic impairment can potentiate the response to warfarin through impaired synthesis of clotting factors and decreased metabolism of warfarin. Use caution when using COUMADIN in these patients.

过量

体征和症状

Bleeding (eg, appearance of blood in stools or urine, hematuria, excessive menstrual bleeding, melena, petechiae, excessive bruising or persistent oozing from superficial injuries, unexplained fall in hemoglobin) is a manifestation of excessive anticoagulation.

治疗

The treatment of excessive anticoagulation is based on the level of the INR, the presence or absence of bleeding, and clinical circumstances. Reversal of COUMADIN anticoagulation may be obtained by discontinuing COUMADIN therapy and, if necessary, by administration of oral or parenteral vitamin K 1 .

The use of vitamin K 1 reduces response to subsequent COUMADIN therapy and patients may return to a pretreatment thrombotic status following the rapid reversal of a prolonged INR. Resumption of COUMADIN administration reverses the effect of vitamin K, and a therapeutic INR can again be obtained by careful dosage adjustment. If rapid re-anticoagulation is indicated, heparin may be preferable for initial therapy.

Prothrombin complex concentrate (PCC), fresh frozen plasma, or activated Factor VII treatment may be considered if the requirement to reverse the effects of COUMADIN is urgent. A risk of hepatitis and other viral diseases is associated with the use of blood products; PCC and activated Factor VII are also associated with an increased risk of thrombosis. Therefore, these preparations should be used only in exceptional or life-threatening bleeding episodes secondary to COUMADIN overdosage.

Coumadin Injection Description

COUMADIN (warfarin sodium) tablets and COUMADIN (warfarin sodium) for injection contain warfarin sodium, an anticoagulant that acts by inhibiting vitamin K‑dependent coagulation factors. The chemical name of warfarin sodium is 3-(α-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin sodium salt, which is a racemic mixture of the R - and S -enantiomers. Crystalline warfarin sodium is an isopropanol clathrate. Its empirical formula is C19H15NaO4, and its structural formula is represented by the following:

Crystalline warfarin sodium occurs as a white, odorless, crystalline powder that is discolored by light. It is very soluble in water, freely soluble in alcohol, and very slightly soluble in chloroform and ether.

COUMADIN tablets for oral use also contain:

COUMADIN for injection for intravenous use is supplied as a sterile, lyophilized powder, which, after reconstitution with 2.7 mL Sterile Water for Injection, contains:

Coumadin Injection - Clinical Pharmacology

作用机理

Warfarin acts by inhibiting the synthesis of vitamin K-dependent clotting factors, which include Factors II, VII, IX, and X, and the anticoagulant proteins C and S. Vitamin K is an essential cofactor for the post ribosomal synthesis of the vitamin K-dependent clotting factors. Vitamin K promotes the biosynthesis of γ-carboxyglutamic acid residues in the proteins that are essential for biological activity. Warfarin is thought to interfere with clotting factor synthesis by inhibition of the C1 subunit of vitamin K epoxide reductase (VKORC1) enzyme complex, thereby reducing the regeneration of vitamin K 1 epoxide [see Clinical Pharmacology (12.5) ].

药效学

An anticoagulation effect generally occurs within 24 hours after warfarin administration. However, peak anticoagulant effect may be delayed 72 to 96 hours. The duration of action of a single dose of racemic warfarin is 2 to 5 days. The effects of COUMADIN may become more pronounced as effects of daily maintenance doses overlap. This is consistent with the half-lives of the affected vitamin K-dependent clotting factors and anticoagulation proteins: Factor II - 60 hours, VII - 4 to 6 hours, IX - 24 hours, X - 48 to 72 hours, and proteins C and S are approximately 8 hours and 30 hours, respectively.

药代动力学

COUMADIN is a racemic mixture of the R - and S -enantiomers of warfarin. The S -enantiomer exhibits 2 to 5 times more anticoagulant activity than the R -enantiomer in humans, but generally has a more rapid clearance.

Warfarin is essentially completely absorbed after oral administration, with peak concentration generally attained within the first 4 hours.

Warfarin distributes into a relatively small apparent volume of distribution of about 0.14 L/kg. A distribution phase lasting 6 to 12 hours is distinguishable after rapid intravenous or oral administration of an aqueous solution. Approximately 99% of the drug is bound to plasma proteins.

The elimination of warfarin is almost entirely by metabolism. Warfarin is stereoselectively metabolized by hepatic cytochrome P-450 (CYP450) microsomal enzymes to inactive hydroxylated metabolites (predominant route) and by reductases to reduced metabolites (warfarin alcohols) with minimal anticoagulant activity. Identified metabolites of warfarin include dehydrowarfarin, two diastereoisomer alcohols, and 4′-, 6-, 7-, 8-, and 10-hydroxywarfarin. The CYP450 isozymes involved in the metabolism of warfarin include CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, and 3A4. CYP2C9, a polymorphic enzyme, is likely to be the principal form of human liver CYP450 that modulates the in vivo anticoagulant activity of warfarin. Patients with one or more variant CYP2C9 alleles have decreased S-warfarin clearance [see Clinical Pharmacology (12.5) ].

The terminal half-life of warfarin after a single dose is approximately 1 week; however, the effective half-life ranges from 20 to 60 hours, with a mean of about 40 hours. The clearance of R-warfarin is generally half that of S-warfarin, thus as the volumes of distribution are similar, the half-life of R-warfarin is longer than that of S-warfarin. The half-life of R-warfarin ranges from 37 to 89 hours, while that of S-warfarin ranges from 21 to 43 hours. Studies with radiolabeled drug have demonstrated that up to 92% of the orally administered dose is recovered in urine. Very little warfarin is excreted unchanged in urine. Urinary excretion is in the form of metabolites.

Patients 60 years or older appear to exhibit greater than expected INR response to the anticoagulant effects of warfarin. The cause of the increased sensitivity to the anticoagulant effects of warfarin in this age group is unknown but may be due to a combination of pharmacokinetic and pharmacodynamic factors. Limited information suggests there is no difference in the clearance of S-warfarin; however, there may be a slight decrease in the clearance of R-warfarin in the elderly as compared to the young. Therefore, as patient age increases, a lower dose of warfarin is usually required to produce a therapeutic level of anticoagulation [see Dosage and Administration (2.3, 2.4) ].

Asian patients may require lower initiation and maintenance doses of warfarin. A non-controlled study of 151 Chinese outpatients stabilized on warfarin for various indications reported a mean daily warfarin requirement of 3.3 ± 1.4 mg to achieve an INR of 2 to 2.5. Patient age was the most important determinant of warfarin requirement in these patients, with a progressively lower warfarin requirement with increasing age.

药物基因组学

The S -enantiomer of warfarin is mainly metabolized to 7-hydroxywarfarin by CYP2C9, a polymorphic enzyme. The variant alleles, CYP2C9*2 and CYP2C9*3, result in decreased in vitro CYP2C9 enzymatic 7-hydroxylation of S-warfarin. The frequencies of these alleles in Caucasians are approximately 11% and 7% for CYP2C9*2 and CYP2C9*3, respectively.

Other CYP2C9 alleles associated with reduced enzymatic activity occur at lower frequencies, including *5, *6, and *11 alleles in populations of African ancestry and *5, *9, and *11 alleles in Caucasians.

Warfarin reduces the regeneration of vitamin K from vitamin K epoxide in the vitamin K cycle through inhibition of VKOR, a multiprotein enzyme complex. Certain single nucleotide polymorphisms in the VKORC1 gene (eg, –1639G>A) have been associated with variable warfarin dose requirements. VKORC1 and CYP2C9 gene variants generally explain the largest proportion of known variability in warfarin dose requirements.

CYP2C9 and VKORC1 genotype information, when available, can assist in selection of the initial dose of warfarin [see Dosage and Administration (2.3) ].

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity, mutagenicity, or fertility studies have not been performed with warfarin.

临床研究

心房颤动

In five prospective, randomized, controlled clinical trials involving 3711 patients with non-rheumatic AF, warfarin significantly reduced the risk of systemic thromboembolism including stroke (see Table 4). The risk reduction ranged from 60% to 86% in all except one trial (CAFA: 45%), which was stopped early due to published positive results from two of these trials. The incidence of major bleeding in these trials ranged from 0.6% to 2.7% (see Table 4).