Cozaar的适应症和用法

高血压

科素亚®的适应症为成人和儿童患者6岁及以上治疗高血压，降低血压。降低血压可以降低致命和非致命性心血管（CV）事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括氯沙坦在内的多种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管预后获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

在黑人患者中，某些降压药对血压的影响较小（作为单一疗法），许多降压药具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Cozaar可以和其他降压药一起服用。

高血压左室肥厚患者

Cozaar可以降低高血压和左心室肥大患者的中风风险，但是有证据表明，这种益处不适用于黑人患者[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

2型糖尿病患者的肾病

Cozaar适用于患有2型糖尿病和高血压病史的患者，其血清肌酐和蛋白尿升高（尿白蛋白与肌酐之比≥300mg / g）可治疗糖尿病肾病。在该人群中，Cozaar降低了肾病的进展速度，这是通过血清肌酐增加一倍或终末期肾脏疾病（需要透析或进行肾移植）来衡量的[见临床研究（14.3） ]。

Cozaar剂量和用法

高血压

成人高血压

Cozaar的通常起始剂量是每天一次50 mg。可以根据控制血压的需要将剂量增加到每天一次的最大剂量100 mg [请参阅临床研究（14.1） ]。对于可能存在血管内消耗的患者（例如利尿剂治疗），建议起始剂量为25 mg。

小儿高血压

通常建议的起始剂量是片剂或混悬液，每天一次，每公斤0.7 mg（最多50毫克） [见剂量和用法（2.5） ] 。剂量应根据血压反应而调整。尚未在儿科患者中研究过每日每公斤1.4毫克（或超过100毫克）的剂量[请参阅临床药理学（12.3） ，临床研究（14.1）和警告和注意事项（5.2） ]。

不建议在6岁以下的小儿患者或肾小球滤过率估计低于30 mL / min / 1.73 m 2的小儿患者中使用Cozaar [请参阅在特定人群中使用（8.4） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14） ]。

高血压左室肥厚患者

通常的起始剂量是每天一次50毫克的Cozaar。每天应添加12.5 mg氢氯噻嗪和/或应将Cozaar的剂量增加至每天一次100 mg，然后根据血压反应将氢氯噻嗪增加至每天25 mg [参见临床研究（14.2） ] 。

2型糖尿病患者的肾病

通常的起始剂量是每天一次50毫克。根据血压反应，剂量应增加到每天一次100 mg [请参阅临床研究（14.3） ] 。

肝功能不全患者的剂量调整

对于轻度至中度肝功能不全的患者，建议的Cozaar起始剂量为每天25 mg。尚未对患有严重肝功能不全的患者进行过Cozaar的研究[请参阅在特殊人群中使用（8.8）和临床药理学（12.3） ] 。

悬浮液的制备（对于200 mL的2.5 mg / mL悬浮液）

向装有10个50 mg Cozaar片剂的8盎司（240 mL）琥珀色聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）瓶中添加10 mL纯净水USP。立即摇动至少2分钟。使浓缩物静置1小时，然后摇动1分钟以分散片剂内容物。分别制备Ora-Plus™和Ora-Sweet SF™的50/50体积混合物。将190 mL的50/50 Ora-Plus™/ Ora-Sweet SF™混合物添加到片剂和PET瓶中的水浆中，摇动1分钟以分散成分。悬浮液应在2-8°C（36-46°F（华氏度））冷藏，并可以保存长达4周。每次使用前都要摇晃悬浮液，然后迅速返回冰箱。

剂型和优势

• 25毫克的Cozaar是白色的椭圆形薄膜衣片，一侧编码为951。
• 50毫克的Cozaar是白色椭圆形薄膜衣片，一侧编码952，另一侧刻有痕迹。
• 100毫克的Cozaar是白色的水滴状薄膜衣片，一侧编码960。

禁忌症

禁止使用Cozaar：

• 对本产品的任何成分过敏的患者。
• 与阿利吉仑共同治疗糖尿病患者。

警告和注意事项

胎儿毒性

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快终止Cozaar [请参阅在特定人群中使用（8.1） ]。

容量不足或盐少的患者的低血压

在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如体量或盐分贫乏的患者（例如，那些正在接受大剂量利尿剂治疗的患者），在开始用Cozaar治疗后可能会出现症状性低血压。服用Cozaar之前正确的体积或盐分消耗[请参阅剂量和用法（2.1） ] 。

肾功能恶化

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能特别容易患上Cozaar。定期监测这些患者的肾功能。对于在Cozaar上肾功能出现临床显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[请参阅药物相互作用（7.3）和在特定人群中的使用（8.7） ] 。

高钾血症

定期监测血清钾并适当治疗。可能需要减少剂量或停止使用Cozaar [见不良反应（6.1） ] 。

并用其他可能增加血清钾的药物可能导致高钾血症[见药物相互作用（7.1） ] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

高血压

已对3300多名接受原发性高血压治疗的成人患者和4058名患者/受试者的安全性进行了评估。超过1200名患者接受了6个月以上的治疗，超过800例接受了一年以上的治疗。

Cozaar的治疗耐受性良好，不良事件的总发生率与安慰剂相似。在对照临床试验中，因Cozaar治疗的患者中有2.3％的患者发生了不良事件的治疗中止，接受安慰剂的患者中有3.7％的患者中止了治疗。在4项涉及1000多种不同剂量（10-150 mg）氯沙坦钾的患者和300余例接受安慰剂的患者的临床试验中，≥2％的接受Cozaar治疗的患者发生的不良事件为：头晕（ 3％vs. 2％），上呼吸道感染（8％vs. 7％），鼻塞（2％vs. 1％）和背痛（2％vs. 1％）。

已报告以下较不常见的不良反应：

血液和淋巴系统疾病：贫血。

精神疾病：抑郁症。

神经系统疾病：嗜睡，头痛，睡眠障碍，感觉异常，偏头痛。

耳朵和迷宫疾病：眩晕，耳鸣。

心脏疾病：心Pal，晕厥，心房颤动，CVA。

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难。

胃肠道疾病：腹部疼痛，便秘，恶心，呕吐。

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹，瘙痒，皮疹，光敏性。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛，关节痛。

生殖系统和乳房疾病：阳Imp。

一般疾病和给药部位情况：水肿。

咳嗽

持续干咳（发生率为百分之几）与使用ACE抑制剂有关，在实践中可能是终止ACE抑制剂治疗的原因。进行了两项前瞻性，平行组，双盲，随机，对照试验，以评估氯沙坦对接受ACE抑制剂治疗后出现咳嗽的高血压患者咳嗽发生率的影响。接受赖诺普利攻击后出现典型ACE抑制剂咳嗽且在安慰剂上消失的患者被随机分配至氯沙坦50 mg，赖诺普利20 mg或安慰剂（一项研究，n = 97）或25 mg氢氯噻嗪（n = 135） 。双盲治疗期长达8周。咳嗽的发生率示于下表1。

这些研究表明，在所有与ACE抑制剂治疗相关的咳嗽的人群中，与氯沙坦治疗相关的咳嗽发生率与氢氯噻嗪或安慰剂治疗相关。

据报道，在上市后的工作中使用氯沙坦可引起咳嗽，包括积极的再次挑战。

高血压左室肥厚患者

在洛沙坦终点干预（LIFE）研究中，对Cozaar的不良反应与先前报道的高血压患者相似。

2型糖尿病患者的肾病

在血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦（RENAAL）减少NIDDM终点的研究中，涉及1513例接受Cozaar或安慰剂治疗的患者，两组所报告的不良事件的总发生率相似。因副作用停用Cozaar与安慰剂相似（Cozaar为19％，安慰剂为24％）。在传统的降压治疗背景下，氯沙坦组与安慰剂组发生的不良事件（无论是否发生药物关系）的发生率均≥4％，而氯沙坦组与安慰剂的发生率差异≥2％。疼痛，低血压，体位性低血压，腹泻，贫血，高钾血症，低血糖，背痛，肌肉无力和尿路感染。

上市后经验

在Cozaar的上市后经验中，还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

消化系统：肝炎。

一般疾病和管理场所状况：不适。

血液学：血小板减少症。

过敏反应：氯沙坦治疗的患者很少有血管性水肿，包括喉和声门肿胀，引起气道阻塞和/或面部，嘴唇，咽和/或舌头肿胀；这些患者中有一些以前曾与其他药物（包括ACE抑制剂）发生血管性水肿。血管炎，包括过敏性紫癜。有过敏反应的报道。

代谢和营养：低钠血症。

肌肉骨骼：横纹肌溶解。

神经系统疾病：消化不良。

皮肤：红皮病。

药物相互作用

增加血清钾的药剂

氯沙坦与其他升高血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症。监测此类患者的血钾。

锂

据报道，在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂同时给药期间，血清锂浓度和锂毒性增加。伴随使用期间监测血清锂水平。

非甾体类抗炎药（NSAID），包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不全的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括氯沙坦）并用可能会导致肾功能恶化包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受氯沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括氯沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，晕厥，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关。

糖尿病退伍军人事务性肾脏病（VA NEPHRON-D）试验招募了1448名2型糖尿病，尿白蛋白与肌酐比率升高，肾小球滤过率估计值降低（肾小球滤过率30至89.9 mL / min）的患者，将他们随机分配至接受氯沙坦治疗的赖诺普利或安慰剂，随访时间中位数为2.2年。与单药治疗相比，接受氯沙坦和赖诺普利联合治疗的患者在GFR下降，终末期肾脏疾病或死亡的合并终点方面未获得任何其他益处，但与单药治疗组相比，高钾血症和急性肾损伤的发生率增加。

在大多数患者中，同时使用两种RAS抑制剂无益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。密切监测Cozaar和其他会影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Cozaar并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与Cozaar一起使用。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别D

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快停用氯沙坦。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止服用Cozaar，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有宫内暴露于Cozaar的低血压，少尿和高钾血症病史的婴儿[见在特定人群中使用（8.4） ] 。

氯沙坦钾已显示对大鼠胎儿和新生儿产生不利影响，包括体重下降，身体和行为发育延迟，死亡率和肾毒性。除新生儿体重增加（低至10 mg / kg /天的剂量会受到影响）外，与这些作用相关的剂量超过25 mg / kg /天（约为人体最大推荐剂量100 mg的三倍） mg / m 2为基础）。这些发现归因于妊娠后期和哺乳期的药物暴露。在妊娠后期和大鼠乳汁中，大鼠胎儿血浆中存在大量的氯沙坦及其活性代谢物。

护理母亲

尚不清楚氯沙坦是否在人乳中排泄，但已显示大鼠乳汁中存在大量氯沙坦及其活性代谢产物。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用药物。

儿科用

有宫内暴露于Cozaar的新生儿：如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

在6至16岁的高血压儿科患者中，已经确立了Cozaar的降压作用。对于6岁以下的小儿患者或肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73 m 2的小儿患者，尚未确定安全性和有效性[请参阅剂量和给药方法（2.1） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.1） ] 。

老人用

在高血压对照临床研究中接受Cozaar的患者总数中，有391名患者（占19％）为65岁及以上，而37名患者（占2％）为75岁及以上。在一项针对2型糖尿病蛋白尿患者的肾脏保护的对照临床研究中，有248名患者（33％）年龄在65岁以上。在一项针对降低左室肥厚的高血压患者的心血管死亡，中风和心肌梗死合并风险的对照临床研究中，有2857例患者（62％）为65岁及以上，而808例患者（18％）为75岁以上。这些患者与年轻患者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

种族

在LIFE研究中，与接受Cozaar治疗的黑人患者（大多数患者均接受氢氯噻嗪治疗）相比，接受阿替洛尔治疗的高血压和左心室肥大的黑人患者发生主要复合终点的风险较低。主要终点是使用意向性治疗（ITT）方法分析的首次发生中风，心肌梗塞或心血管死亡。在黑人患者亚组中（n = 533，占LIFE研究患者的6％），在263例接受阿替洛尔治疗的患者中有29个主要终点（11％，每千患者年26个），在270例患者中有46个主要终点（17 ％，每1000名患者-年42次）。不能根据种族以外的种族差异或治疗组之间的任何不平衡来解释这一发现。此外，黑人和非黑人患者在两个治疗组中的血压降低均一致。鉴于在大型试验中难以解释子集差异，因此无法确定观察到的差异是否是偶然的结果。但是，LIFE研究没有提供证据表明Cozaar在降低左室肥大的高血压患者中降低心血管事件风险的益处适用于黑人患者[参见临床研究（14.2） ] 。

肾功能不全

与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者血浆中氯沙坦及其活性代谢产物的浓度升高。肾功能不全患者无需调整剂量，除非肾功能不全患者的容量也已耗尽[参见剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全的患者，建议的Cozaar起始剂量为25 mg。轻度至中度肝功能不全患者口服后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度分别是健康志愿者的5倍和1.7倍。尚未对患有严重肝功能不全的患者进行Cozaar的研究[参见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

分别口服1000 mg / kg和2000 mg / kg的小鼠和大鼠，观察到显着的致死性，以mg / m 2为基础，为最大推荐人剂量的约44倍和170倍。

关于人类用药过量的数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。如果出现症状性低血压，应采取支持治疗。

氯沙坦或其活性代谢物均不能通过血液透析去除。

市集说明

Cozaar（氯沙坦钾）是一种作用于AT 1受体亚型的血管紧张素II受体阻滞剂。氯沙坦钾是一种非肽分子，化学上称为2-丁基-4-氯-1- [对-（邻-1 H-四唑-5-基苯基）苄基]咪唑-5-甲醇单钾盐。

其经验公式为C 22 H 22 ClKN 6 O，其结构公式为：

氯沙坦钾是白色至类白色的自由流动的结晶性粉末，分子量为461.01。它可自由溶于水，可溶于醇，并微溶于常见的有机溶剂，如乙腈和甲乙酮。咪唑环上的5-羟甲基被氧化会产生氯沙坦的活性代谢产物。

Cozaar可作为片剂口服，含25 mg，50 mg或100 mg氯沙坦钾和以下非活性成分：微晶纤维素，含水乳糖，预糊化淀粉，硬脂酸镁，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素和二氧化钛。

25毫克，50毫克和100毫克的Cozaar片剂中钾的含量如下：分别为2.12毫克（0.054 mEq），4.24毫克（0.108 mEq）和8.48 mg（0.216 mEq）。 Cozaar 25毫克，Cozaar 50毫克和Cozaar 100毫克也可能含有巴西棕榈蜡。

Cozaar-临床药理学

作用机理

血管紧张素II [在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成]是有效的血管收缩剂，是肾素-血管紧张素系统的主要血管活性激素，并且是高血压病理生理学的重要组成部分。它还刺激肾上腺皮质的醛固酮分泌。氯沙坦及其主要活性代谢物通过选择性地阻断血管紧张素II与许多组织（例如，血管平滑肌，肾上腺）中AT 1受体的结合，阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。在许多组织中也发现了AT 2受体，但尚不知道它与心血管稳态有关。氯沙坦或其主要活性代谢物均未对AT 1受体表现出任何部分激动剂活性，且两者对AT 1受体的亲和力均比对AT 2受体大得多（约1000倍）。体外结合研究表明，氯沙坦是AT 1受体的可逆竞争性抑制剂。活性代谢物的重量比氯沙坦的效力高10至40倍，并且似乎是AT 1受体的可逆性，非竞争性抑制剂。

氯沙坦或其活性代谢物均不能抑制ACE（激肽酶II，即将血管紧张素I转换为血管紧张素II并降解缓激肽的酶），也不会结合或阻断已知对心血管调节重要的其他激素受体或离子通道。

药效学

氯沙坦抑制血管紧张素II（以及血管紧张素I）输注的升压作用。 100 mg的剂量在峰值时抑制升压作用约85％，而25-40％的抑制作用持续24小时。去除血管紧张素II的负反馈会导致高血压患者血浆肾素活性增加一倍至三倍，从而导致血管紧张素II血浆浓度升高。氯沙坦不影响对缓激肽的反应，而ACE抑制剂可增加对缓激肽的反应。氯沙坦给药后，醛固酮血浆浓度下降。尽管氯沙坦对醛固酮的分泌有影响，但对血清钾的影响却很小。

氯沙坦的作用在一周内基本存在，但在某些研究中，最大作用发生在3-6周内。在长期随访研究中（无安慰剂对照），氯沙坦的作用似乎可以维持长达一年。氯沙坦突然停药后没有明显的反弹作用。在对照试验中，接受氯沙坦治疗的患者的平均心率基本没有变化。

药代动力学

吸收：口服后，氯沙坦吸收良好，并经历大量首过代谢。氯沙坦的全身生物利用度约为33％。氯沙坦及其活性代谢物的平均峰值浓度分别在1小时和3-4小时内达到。氯沙坦及其活性代谢物的最大血浆浓度近似相等，但代谢物的AUC（曲线下面积）约为氯沙坦的4倍。进餐会减慢氯沙坦的吸收并降低其C max，但对氯沙坦AUC或代谢物的AUC的影响很小（降低约10％）。氯沙坦及其活性代谢物的药代动力学与口服氯沙坦剂量最高至200 mg呈线性关系，并且不会随时间变化。

分布：氯沙坦和活性代谢物的分布量分别约为34升和12升。氯沙坦及其活性代谢物均与血浆蛋白（主要是白蛋白）高度结合，血浆游离分数分别为1.3％和0.2％。血浆蛋白结合在推荐剂量所达到的浓度范围内是恒定的。在大鼠中的研究表明，氯沙坦（如果有的话）很难穿过血脑屏障。

代谢：氯沙坦是一种口服活性剂，通过细胞色素P450酶进行大量的首过代谢。它部分转化为活性羧酸代谢产物，该活性代谢产物负责氯沙坦治疗后的大多数血管紧张素II受体拮抗作用。口服剂量的氯沙坦约有14％转化为活性代谢产物。除了活性羧酸代谢物外，还形成了几种非活性代谢物。体外研究表明，细胞色素P450 2C9和3A4参与了氯沙坦向其代谢物的生物转化。

消除：氯沙坦和活性代谢物的总血浆清除率分别为约600 mL / min和50 mL / min，肾脏清除率分别为约75 mL / min和25 mL / min。氯沙坦的终末半衰期约为2小时，而代谢产物的终末半衰期约为6-9小时。口服洛沙坦单剂后，约有4％的尿素原样排泄在尿中，约6％的尿素作为活性代谢物排泄在尿中。胆汁排泄有助于消除氯沙坦及其代谢产物。口服14 C标记的氯沙坦后，尿液中回收了约35％的放射性，粪便中回收了约60％。静脉内注射14 C标记的氯沙坦后，尿液中回收了约45％的放射性，粪便中回收了约50％的放射性。每天重复一次，洛沙坦或其代谢产物均不会在血浆中积聚。

特殊人群

儿科：片剂25例年龄在6至16岁的高血压患者多次服用氯沙坦（平均剂量0.7 mg / kg，范围为0.36至0.97 mg / kg）后的药代动力学参数如下表4所示。在研究的各个年龄组中，氯沙坦及其活性代谢物的药代动力学一般相似，并且与成年人的历史药代动力学数据相似。下表列出了成人和儿童的主要药代动力学参数。

表2：多次给药后高血压成人和6-16岁儿童的药代动力学参数

在健康成人中，将悬浮液制剂的生物利用度与氯沙坦片剂进行了比较。相对于氯沙坦和活性代谢物，悬浮液和片剂的生物利用度相似[见剂量和给药方法（2.5） ] 。

老年和性别：氯沙坦的药代动力学已在老年人（65-75岁）和男女中进行了研究。老年和青年高血压患者的氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度相似。女性高血压患者的氯沙坦血浆浓度约为男性高血压的两倍，但男性和女性的活性代谢产物浓度相似。无需调整剂量[请参阅剂量和用法（2.1） ] 。

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异[请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

肾功能不全：轻度（肌酐清除率50至74 mL / min）或中度（肌酐清除率30至49 mL / min）患者，口服后，氯沙坦及其活性代谢物的血浆浓度和AUC升高50-90％ ） 肾功能不全。在这项研究中，轻度或中度肾功能不全的患者，氯沙坦及其活性代谢物的肾脏清除率降低了55-85％。洛沙坦或其活性代谢物均不能通过血液透析去除[见警告和注意事项（5.3）和在特定人群中使用（8.7） ] 。

肝功能不全：轻度至中度酒精性肝硬化患者口服后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度分别是年轻男性志愿者的血浆浓度的5倍和约1.7倍。与正常受试者相比，肝功能不全患者的氯沙坦总血浆清除率降低约50％，口服生物利用度提高约一倍。对于轻度至中度肝功能不全的患者，请使用25毫克的起始剂量。对于严重肝功能不全的患者，尚未对Cozaar进行过研究[请参阅剂量和给药方法（2.4）和在特定人群中的使用（8.8） ]。

药物相互作用

在氯沙坦钾与氢氯噻嗪，地高辛，华法林，西咪替丁和苯巴比妥的研究中，未发现具有临床意义的药物相互作用。但是，利福平已显示可分别降低氯沙坦及其活性代谢物的AUC 30％和40％。氟康唑是细胞色素P450 2C9的抑制剂，多次给药后，其活性代谢产物的AUC降低了约40％，但氯沙坦的AUC却提高了约70％。静脉给药后，氯沙坦向其活性代谢产物的转化不受酮康唑（P450 3A4抑制剂）的影响。 The AUC of active metabolite following oral losartan was not affected by erythromycin, an inhibitor of P450 3A4, but the AUC of losartan was increased by 30%.

The pharmacodynamic consequences of concomitant use of losartan and inhibitors of P450 2C9 have not been examined. Subjects who do not metabolize losartan to active metabolite have been shown to have a specific, rare defect in cytochrome P450 2C9. These data suggest that the conversion of losartan to its active metabolite is mediated primarily by P450 2C9 and not P450 3A4.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Losartan potassium was not carcinogenic when administered at maximally tolerated dosages to rats and mice for 105 and 92 weeks, respectively. Female rats given the highest dose (270 mg/kg/day) had a slightly higher incidence of pancreatic acinar adenoma. The maximally tolerated dosages (270 mg/kg/day in rats, 200 mg/kg/day in mice) provided systemic exposures for losartan and its pharmacologically active metabolite that were approximately 160 and 90 times (rats) and 30 and 15 times (mice) the exposure of a 50 kg human given 100 mg per day.

Losartan potassium was negative in the microbial mutagenesis and V-79 mammalian cell mutagenesis assays and in the in vitro alkaline elution and in vitro and in vivo chromosomal aberration assays. In addition, the active metabolite showed no evidence of genotoxicity in the microbial mutagenesis, in vitro alkaline elution, and in vitro chromosomal aberration assays.

Fertility and reproductive performance were not affected in studies with male rats given oral doses of losartan potassium up to approximately 150 mg/kg/day. The administration of toxic dosage levels in females (300/200 mg/kg/day) was associated with a significant (p<0.05) decrease in the number of corpora lutea/female, implants/female, and live fetuses/female at C-section. At 100 mg/kg/day only a decrease in the number of corpora lutea/female was observed. The relationship of these findings to drug-treatment is uncertain since there was no effect at these dosage levels on implants/pregnant female, percent post-implantation loss, or live animals/litter at parturition. In nonpregnant rats dosed at 135 mg/kg/day for 7 days, systemic exposure (AUCs) for losartan and its active metabolite were approximately 66 and 26 times the exposure achieved in man at the maximum recommended human daily dosage (100 mg).

临床研究

高血压

Adult Hypertension

The antihypertensive effects of Cozaar were demonstrated principally in 4 placebo-controlled, 6- to 12-week trials of dosages from 10 to 150 mg per day in patients with baseline diastolic blood pressures of 95-115. The studies allowed comparisons of two doses (50-100 mg/day) as once-daily or twice-daily regimens, comparisons of peak and trough effects, and comparisons of response by gender, age, and race. Three additional studies examined the antihypertensive effects of losartan and hydrochlorothiazide in combination.

The 4 studies of losartan monotherapy included a total of 1075 patients randomized to several doses of losartan and 334 to placebo. The 10- and 25-mg doses produced some effect at peak (6 hours after dosing) but small and inconsistent trough (24 hour) responses. Doses of 50, 100 and 150 mg once daily gave statistically significant systolic/diastolic mean decreases in blood pressure, compared to placebo in the range of 5.5-10.5/3.5-7.5 mmHg, with the 150-mg dose giving no greater effect than 50-100 mg. Twice-daily dosing at 50-100 mg/day gave consistently larger trough responses than once-daily dosing at the same total dose. Peak (6 hour) effects were uniformly, but moderately, larger than trough effects, with the trough-to-peak ratio for systolic and diastolic responses 50-95% and 60-90%, respectively.

Addition of a low dose of hydrochlorothiazide (12.5 mg) to losartan 50 mg once daily resulted in placebo-adjusted blood pressure reductions of 15.5/9.2 mmHg.

Analysis of age, gender, and race subgroups of patients showed that men and women, and patients over and under 65, had generally similar responses. Cozaar was effective in reducing blood pressure regardless of race, although the effect was somewhat less in Black patients (usually a low-renin population).

Pediatric Hypertension

The antihypertensive effect of losartan was studied in one trial enrolling 177 hypertensive pediatric patients aged 6 to 16 years old. Children who weighed <50 kg received 2.5, 25 or 50 mg of losartan daily and patients who weighed ≥50 kg received 5, 50 or 100 mg of losartan daily. Children in the lowest dose group were given losartan in a suspension formulation [see Dosage and Administration (2.1) ] . The majority of the children had hypertension associated with renal and urogenital disease. The sitting diastolic blood pressure (SiDBP) on entry into the study was higher than the 95 th percentile level for the patient's age, gender, and height. At the end of three weeks, losartan reduced systolic and diastolic blood pressure, measured at trough, in a dose-dependent manner. Overall, the two higher doses (25 to 50 mg in patients <50 kg; 50 to 100 mg in patients ≥50 kg) reduced diastolic blood pressure by 5 to 6 mmHg more than the lowest dose used (2.5 mg in patients <50 kg; 5 mg in patients ≥50 kg). The lowest dose, corresponding to an average daily dose of 0.07 mg/kg, did not appear to offer consistent antihypertensive efficacy. When patients were randomized to continue losartan at the two higher doses or to placebo after 3 weeks of therapy, trough diastolic blood pressure rose in patients on placebo between 5 and 7 mmHg more than patients randomized to continuing losartan. When the low dose of losartan was randomly withdrawn, the rise in trough diastolic blood pressure was the same in patients receiving placebo and in those continuing losartan, again suggesting that the lowest dose did not have significant antihypertensive efficacy. Overall, no significant differences in the overall antihypertensive effect of losartan were detected when the patients were analyzed according to age (<, ≥12 years old) or gender. While blood pressure was reduced in all racial subgroups examined, too few non-White patients were enrolled to compare the dose-response of losartan in the non-White subgroup.

高血压左室肥厚患者

The LIFE study was a multinational, double-blind study comparing Cozaar and atenolol in 9193 hypertensive patients with ECG-documented left ventricular hypertrophy. Patients with myocardial infarction or stroke within six months prior to randomization were excluded. Patients were randomized to receive once daily Cozaar 50 mg or atenolol 50 mg. If goal blood pressure (<140/90 mmHg) was not reached, hydrochlorothiazide (12.5 mg) was added first and, if needed, the dose of Cozaar or atenolol was then increased to 100 mg once daily. If necessary, other antihypertensive treatments (eg, increase in dose of hydrochlorothiazide therapy to 25 mg or addition of other diuretic therapy, calcium-channel blockers, alpha-blockers, or centrally acting agents, but not ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, or beta-blockers) were added to the treatment regimen to reach the goal blood pressure.

Of the randomized patients, 4963 (54%) were female and 533 (6%) were Black. The mean age was 67 with 5704 (62%) age ≥65. At baseline, 1195 (13%) had diabetes, 1326 (14%) had isolated systolic hypertension, 1469 (16%) had coronary heart disease, and 728 (8%) had cerebrovascular disease. Baseline mean blood pressure was 174/98 mmHg in both treatment groups. The mean length of follow-up was 4.8 years. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, 77% of the group treated with Cozaar and 73% of the group treated with atenolol were still taking study medication. Of the patients still taking study medication, the mean doses of Cozaar and atenolol were both about 80 mg/day, and 15% were taking atenolol or losartan as monotherapy, while 77% were also receiving hydrochlorothiazide (at a mean dose of 20 mg/day in each group). Blood pressure reduction measured at trough was similar for both treatment groups but blood pressure was not measured at any other time of the day. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, the mean blood pressures were 144.1/81.3 mmHg for the group treated with Cozaar and 145.4/80.9 mmHg for the group treated with atenolol; the difference in systolic blood pressure (SBP) of 1.3 mmHg was significant (p<0.001), while the difference of 0.4 mmHg in diastolic blood pressure (DBP) was not significant (p=0.098).

The primary endpoint was the first occurrence of cardiovascular death, nonfatal stroke, or nonfatal myocardial infarction. Patients with nonfatal events remained in the trial, so that there was also an examination of the first event of each type even if it was not the first event (eg, a stroke following an initial myocardial infarction would be counted in the analysis of stroke). Treatment with Cozaar resulted in a 13% reduction (p=0.021) in risk of the primary endpoint compared to the atenolol group (see Figure 1 and Table 3 ); this difference was primarily the result of an effect on fatal and nonfatal stroke. Treatment with Cozaar reduced the risk of stroke by 25% relative to atenolol (p=0.001) (see Figure 2 and Table 3 ).

Figure 1: Kaplan-Meier estimates of the primary endpoint of time to cardiovascular death, nonfatal stroke, or nonfatal myocardial infarction in the groups treated with Cozaar and atenolol. The Risk Reduction is adjusted for baseline Framingham risk score and level of electrocardiographic left ventricular hypertrophy.

Figure 2: Kaplan-Meier estimates of the time to fatal/nonfatal stroke in the groups treated with Cozaar and atenolol. The Risk Reduction is adjusted for baseline Framingham risk score and level of electrocardiographic left ventricular hypertrophy.

Table 3 shows the results for the primary composite endpoint and the individual endpoints. The primary endpoint was the first occurrence of stroke, myocardial infarction or cardiovascular death, analyzed using an ITT approach. The table shows the number of events for each component in two different ways. The Components of Primary Endpoint (as a first event) counts only the events that define the primary endpoint, while the Secondary Endpoints count all first events of a particular type, whether or not they were preceded by a different type of event.

Although the LIFE study favored Cozaar over atenolol with respect to the primary endpoint (p=0.021), this