达拉非尼甲磺酸盐

介绍

抗肿瘤药；具有V600E或V600K突变的b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶（BRAF）的抑制剂。 ^{1 2 7}

甲磺酸达拉非尼的用途

黑色素瘤

与BRAF V600E或V600K突变并伴有淋巴结转移的黑色素瘤完全切除后，与曲美替尼联用作为辅助治疗。 ^{1 15}

用作治疗BRAF V600E突变为^{1 2 5 7的}患者中不可切除或转移性黑色素瘤的单一药物（FDA将该孤儿药指定为这种用途的单一疗法）。 ³

与曲美替尼联用，用于治疗BRAF V600E或V600K突变为^{1 17 18的}患者中不可切除或转移的黑色素瘤（当与FDA联合使用时，被FDA指定为孤儿药）。 ³

FDA批准的诊断测试（例如THxID需要在开始单药治疗之前确认BRAF V600E突变是否存在的BRAF试剂盒；还需要在开始联合治疗之前确认BRAF V600E或V600K的存在。 ^{1 6}

不建议用于野生型BRAF黑色素瘤患者；安全性和有效性尚未确立。 ¹ （请参见“谨慎处理野生型BRAF肿瘤中的肿瘤促进”。）

非小细胞肺癌

与曲美替尼联用，用于治疗患有BRAF V600E突变¹ （由FDA指定为该药物的孤儿药）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 ³

FDA批准的诊断测试（例如THxID需要在开始治疗之前确认BRAF V600E突变是否存在的BRAF试剂盒。 ^1个

不建议用于野生型BRAF NSCLC患者；安全性和有效性尚未确立。 ¹ （请参见“谨慎处理野生型BRAF肿瘤中的肿瘤促进”。）

间变性甲状腺癌

当没有令人满意的局部治疗选择¹时，与曲美替尼联合用于治疗BRAF V600E突变患者的局部晚期或转移性甲状腺退行性甲状腺癌¹ （当联合使用时，由FDA指定为孤儿药）。 ³

FDA批准的诊断测试（例如THxID需要在开始治疗之前确认BRAF V600E突变是否存在的BRAF试剂盒。 ^1个

不建议用于野生型BRAF间变性甲状腺癌患者；安全性和有效性尚未确立。 ¹ （请参见“谨慎处理野生型BRAF肿瘤中的肿瘤促进”。）

达拉非尼甲磺酸盐剂量和给药

一般

• 在开始单一疗法以治疗无法切除或转移的黑色素瘤之前，请先确认BRAF V600E突变的存在。 ^1个

• 在开始dabrafenib / trametinib联合疗法治疗转移性NSCLC或局部晚期或转移性间变性甲状腺癌之前，请先确认是否存在BRAF V600E突变。 ^1个

• 在开始dabrafenib / trametinib联合治疗以治疗无法切除或转移的黑色素瘤或黑色素瘤的辅助治疗之前，请先确认是否存在BRAF V600E或V600K突变。 ^1个

行政

口头管理

每天口服两次，大约每12小时一次，至少在饭前1小时或饭后2小时。 ^1个

不要打开，挤压，或破胶囊。 ^1个

剂量

甲磺酸达布拉非可用；达拉非尼表示的剂量。 ^1个

大人

黑色素瘤

黑色素瘤的辅助治疗

每天两次两次150毫克（与曲美替尼联合使用）。 ¹继续治疗长达1年或直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

不可切除或转移性黑色素瘤的单一疗法

150毫克，每日两次。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

不可切除或转移性黑色素瘤的联合治疗

每天两次两次150毫克（与曲美替尼联合使用）。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

非小细胞肺癌

口服

每天两次两次150毫克（与曲美替尼联合使用）。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

间变性甲状腺癌

口服

每天两次两次150毫克（与曲美替尼联合使用）。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

毒性剂量调整

口服

出现不良反应的患者可减少剂量或暂时中断治疗。 ¹最多可以减少3种毒性剂量。 ^1个

如有必要，最初每天两次减少剂量至100 mg。 ¹如果需要进一步减少剂量，请将剂量减少至每天两次75毫克，或随后减少至每天两次两次50毫克。 ¹对于不能每天两次耐受50 mg的患者，请永久停药。 ^1个

当与曲美替尼联合使用时，也可能需要调整曲美替尼的毒性剂量。 ^1个

新的原发性皮肤恶性肿瘤的剂量修改

如果出现新的原发性皮肤恶性肿瘤，则无需调整达布拉非尼的剂量。 ^1个

新的原发性非皮肤恶性肿瘤的剂量调整

如果出现新的RAS突变阳性，非皮肤恶性肿瘤，请永久停用dabrafenib。 ^1个

发热药物反应的剂量修改

发烧38.5–40°C：中断达拉非尼治疗直至发烧消退；以相同或减少的剂量恢复治疗。 ^1个

发烧> 40°C或发烧并发并发症（例如，严峻，低血压，脱水，肾衰竭）：永久停用达拉非尼。 ¹或者，停药直至发烧消退；以减少的剂量恢复治疗。 ^1个

改变皮肤病学剂量

不可忍受的2级皮肤毒性：停用达布拉非尼长达3周。 ¹如果在3周内观察到病情好转，请以减少的剂量恢复治疗。 ¹如果3周内未见改善，请永久停药。 ^1个

3或4级皮肤毒性：停用达布拉非尼长达3周。 ¹如果在3周内观察到病情好转，请以减少的剂量恢复治疗。 ¹如果3周内未见改善，请永久停药。 ^1个

心脏效应剂量调整

有症状的CHF或无症状LVEF从基线> 20％降至正常水平（LLN）下限以下：停用达布拉非尼治疗直至LVEF等于或高于LLN并且不超过基线值不超过10％，然后恢复治疗在相同的剂量。 ^1个

出血剂量调整

3级出血事件：停用达布拉非尼治疗。 ¹如果观察到改善，则以减少的剂量恢复治疗。 ¹如果未观察到改善，请永久停药。 ^1个

4级出血事件：永久停用达拉非尼。 ^1个

静脉血栓栓塞的剂量修改

dabrafenib / trametinib联合治疗的简单静脉血栓栓塞（VTE）：不建议调整dabrafenib的剂量。 ^1个

调整眼药水剂量

达拉非尼/曲美替尼联合治疗的视网膜色素上皮脱离或视网膜静脉阻塞：不建议调整达拉非尼的剂量。 ^1个

虹膜炎：以相同剂量继续治疗并开始眼科治疗。 ^1个

对眼治疗无反应的2或3级葡萄膜炎：中断达布拉非尼治疗长达6周。 ¹如果在6周内观察到0级或1级改善，请以相同或减少的剂量恢复治疗。 ¹如果6周内未见改善，请永久停药。 ^1个

重度葡萄膜炎或虹膜睫状体炎：中断达布拉非尼治疗长达6周，并根据临床指示开始眼部治疗。 ^{1 34}如果在6周内观察到0级或1级改善，请以相同或减少的剂量恢复治疗。 ^{1 34}如果在6周内未观察到任何改善，请永久停药。 ^{1 34}

改变肺功能的剂量

达拉非尼/曲美替尼联合治疗间质性肺疾病或肺炎：不需要达拉非尼的剂量调整。 ^1个

修改其他毒性剂量

难以忍受的2级或任何3级不良反应：中断治疗直至不良反应缓解至1级或以下；以减少的剂量恢复治疗。 ¹如果未观察到改善，请永久停用达布拉非尼。 ^1个

首次出现任何4级不良反应：永久停用达布拉非尼。 ¹或者，保留药物，直到不良反应解决为1级或以下；以减少的剂量恢复。 ^1个

复发的4级不良反应：永久停用达拉非尼。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全：无需调整剂量。 ^1个

中度至重度肝功能损害：未确定适当的剂量。 ^1个

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全：无需调整剂量。 ^1个

严重肾功能不全：未确定适当的剂量。 ^1个

甲磺酸达拉非尼的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

联合疗法

当达拉非尼的联合疗法包括使用曲美替尼时，还必须考虑曲美替尼的注意事项，注意事​​项和禁忌症。 ^1个

新发原发性恶性肿瘤的发展

据报道，接受BRAF抑制剂（包括达拉非尼）的患者出现新的原发性皮肤或非皮肤恶性肿瘤。 ^1个

在BREAK-3研究中，接受达布拉非单药治疗的患者报告了皮肤鳞状细胞癌和角膜棘皮瘤。 ^1个

在COMBI-D，COM​​BI-AD和BRF113928研究中，接受达布拉非尼联合曲美替尼治疗的患者报告了皮肤鳞状细胞癌，基底细胞癌，新发原发性黑色素瘤和非皮肤恶性肿瘤。 ^1个

在开始dabrafenib单药治疗或dabrafenib / trametinib联合治疗之前，治疗期间每2个月以及停用dabrafenib后最多6个月进行皮肤病学评估。 ¹监测新的非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。 ¹如果出现新的原发性RAS突变阳性，非皮肤恶性肿瘤，请永久停用药物。 ¹ （请参阅剂量和用法中的毒性剂量调整。）

野生型BRAF肿瘤的肿瘤促进

暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中细胞增殖增加的体外证据。 ^1个

在开始使用dabrafenib单药治疗无法切除或转移的黑色素瘤或dabrafenib / trametinib联合治疗治疗转移性NSCLC或局部晚期或转移性间变性甲状腺癌之前，先确认BRAF V600E突变；在开始dabrafenib / trametinib联合治疗以治疗无法切除或转移的黑色素瘤或辅助治疗黑色素瘤之前，先确认BRAF V600E或V600K突变;野生型BRAF黑色素瘤患者不建议使用。 ^1个

出血

在dabrafenib / trametinib联合治疗期间发生了出血（有时是致命的），包括颅内，腹膜后，蛛网膜下腔或GI出血。 ^1个

如果发生出血事件，可能需要调整剂量或中止治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

心脏效应

心肌病（定义为LVEF相对于基线的绝对降低> 10％，并降至低于特定于机构的LLN的水平）。 ¹接受达拉非尼联合曲美替尼或单药达拉非尼联合治疗的黑素瘤患者中，有83-86例或50％的心肌病在剂量中断，降低剂量或停用达拉非尼后分别得到缓解。 ¹达拉非尼剂量中断或停用后，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的NSCLC患者中有50％的心肌病得以解决。 ^1个

在开始治疗前和治疗后1个月，通过超声心动图或多剂量放射性核素血管造影（MUGA）评估LVEF，然后在治疗过程中每2-3个月评估一次。 ¹如果发生左心功能不全，可能需要中断治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

视觉效果

葡萄膜炎报道。 ¹如果发生葡萄膜炎，可能需要使用眼用皮质类固醇或散瞳制剂对症治疗。 ^1个

监视患者葡萄膜炎的体征和症状（例如，视力改变，畏光，眼痛）。 ¹如果发生眼毒性，则可能需要中断治疗，降低剂量或停止使用药物和/或开始眼治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

发热药物反应

严重的发热药物反应（包括伴有低血压，严厉/发冷，脱水或肾衰竭的发烧）。 ¹与单独使用dabrafenib相比，在dabrafenib / trametinib联合治疗期间观察到的发热症的发生率和严重性增加。 ^1个

对于任何严重的发热反应或发烧并发低血压，严峻/寒冷，脱水或肾衰竭的患者，请中断治疗并评估患者的感染表现。 ¹在严重发热期间和之后监测肾功能（例如，S _cr ）。 ¹可能需要调整剂量或中止治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

在严重的发热反应或合并症引起的发热后恢复达布拉非尼时，应使用预防性退烧药。 ¹对于第二次或以后出现的持续发烧（持续> 3天）或与并发症相关的发烧（例如脱水，低血压，肾衰竭，严重的寒战/严峻），至少要使用5天的皮质类固醇（例如每天10 mg泼尼松）没有主动感染的迹象。 ^1个

皮肤病影响

接受达布拉非尼/曲美替尼联合治疗的患者报告严重的皮肤毒性。 ^1个

可能需要调整剂量或中止治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

高血糖症

在接受达布拉非尼治疗的患者中，高血糖症需要增加剂量或开始使用胰岛素或口服降糖药。 ^1个

在开始治疗之前并在临床上适当时，监测患有糖尿病或高血糖的患者的血糖浓度。 ^1个

溶血性贫血

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症患者的溶血性贫血的潜在风险。 ^1个

密切监测G-6-PD缺乏症患者的溶血性贫血。 ^1个

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害；对动物具有致畸性和胚胎毒性。 ^1个

建议有生育能力的女性患者在治疗期间以及末次用药后2周内使用有效的非激素避孕方法。 ^{1 11} （请参阅相互作用下的特定药物。）

如果在怀孕期间使用，请告知患者潜在的胎儿危害。 ^1个

生育能力受损

可能会降低男性和女性的生育能力。 ^1个

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

不知道是否分配到人乳中。 ¹对哺乳期婴儿和产奶量的影响也未知。 ¹在治疗期间以及最后一次服药后2周内应停止护理。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

≥65岁年龄段的达拉非尼单药治疗的安全性和有效性与年轻人相比无显着差异。 ^1个

在针对黑色素瘤患者的COMBI-D，COM​​BI-V和COMBI-AD研究中，相对于较年轻的成年人，dabrafenib / trametinib联合治疗的疗效没有总体差异；转移性黑色素瘤的老年患者更容易发生一些不良反应（如外周水肿，厌食）。 ^1个

≥65岁的NSCLC患者使用达拉非尼/曲美替尼联合治疗的经验不足，无法确定老年患者与年轻患者的反应是否不同。 ^1个

肝功能不全

轻度肝功能损害基本上不会影响dabrafenib及其代谢物的全身暴露。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肝功能不全）。

未对中度或重度肝功能不全患者进行研究。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

肾功能不全

轻度至中度肾功能损害基本上不会影响dabrafenib及其代谢物的全身暴露。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肾功能不全）。

没有研究严重肾功能不全的患者。 ^1个

常见不良反应

具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的单药治疗：角化过度， ¹头痛， ¹发热， ¹关节痛， ¹乳头状瘤， ¹脱发， ¹掌-红斑痛综合症（手足综合症）， ¹高血糖， ¹低磷血症， ¹碱性磷酸酶浓度升高。 ^1个

曾接受未经治疗的BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的曲美替尼联合治疗：发热， ^{1 17 18}腹泻， ^{17 18}疲劳， ¹⁸恶心， ^{17 18}皮疹， ^{1 17 18}畏寒， ^{1 17 18}头痛， ^{1 18}呕吐， ^{17 18}关节痛， ^{1 17 18}高血压， ¹⁸咳嗽， ¹高血糖， ¹碱性磷酸酶浓度升高， ¹低磷血症， ¹低钠血症。 ^1个

联合曲美替尼联合治疗具有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤的辅助治疗：发热， ^{1 15}疲劳， ^{1 15}恶心， ^{1 15}头痛， ^{1 15}畏寒， ^{1 15}皮疹， ^{1 15}腹泻， ^{1 15}关节痛， ^{1 15}呕吐， ^{1 15}肌痛， ¹高血糖， ¹ AST / ALT浓度升高， ¹中性粒细胞减少， ¹低磷血症， ¹碱性磷酸酶浓度升高， ¹淋巴细胞减少， ¹贫血， ¹低白蛋白血症。 ^1个

伴有BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者中曲美替尼的联合治疗：发热， ¹疲劳， ¹恶心， ¹呕吐， ¹腹泻， ¹皮肤干燥， ¹食欲下降， ¹水肿， ¹皮疹， ¹寒战， ¹出血， ¹咳嗽， ¹呼吸困难， ¹高血糖， ¹碱性磷酸酶浓度升高， ¹ AST / ALT浓度升高， ¹低钠血症， ¹白细胞减少， ¹贫血， ¹中性粒细胞减少， ¹淋巴细胞减少， ¹低磷血症， ¹ S _Cr升高浓度。 ^1个

曲马替尼与局部晚期或转移性间变性甲状腺癌患者的联合治疗：不良反应与黑色素瘤或非小细胞肺癌患者相似。 ^1个

达拉非尼甲磺酸盐的相互作用

由CYP3A4和2C8代谢; CYP3A4和2C9的诱导剂;体外数据显示达拉非尼为CYP3A4和2B6的诱导剂;其他CYP2C同工酶的可能诱导剂。 ^1个

P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的底物；体外BCRP中度抑制剂。 ^1个

抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和1B3；在体外还可以抑制有机阴离子转运蛋白（OAT）1和3。 ^1个

可能诱导尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）。 ^1个

影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4或2C8的强效抑制剂：潜在的药代动力学相互作用（增加的dabrafenib浓度）。 ¹建议使用强效CYP3A4或2C8抑制剂的替代疗法。 ¹如果不可避免地伴随使用，请密切监测患者达拉非尼相关的不良反应。 ^1个

CYP3A4或2C8的强诱导剂：潜在的药代动力学相互作用（降低的dabrafenib浓度）。 ^1个

肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4、1A2、2B6、2C8、2C9的底物：潜在的药代动力学相互作用（底物药物浓度降低）。 ¹建议替代底物药物的疗法。 ¹如果不可避免的同时使用，请监测底物药物功效的降低。 ^1个

尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶代谢的药物

UGT底物：潜在的药代动力学相互作用（底物药物浓度降低）。 ¹考虑替代底物药物的疗法。 ¹如果不可避免的同时使用，请监测底物药物功效的降低。 ^1个

有机阴离子转运多肽和有机阴离子转运蛋白转运的药物

OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3的底物：潜在的药代动力学相互作用（底物药物的浓度增加）。 ^1个

特殊药物

达拉非尼甲磺酸盐药代动力学

吸收性

生物利用度

绝对生物利用度95％。 ^1个

口服后约2小时后达到血浆峰值浓度。 ^{1 8}

脱甲基代谢物可能会从肠道中重新吸收。 ^1个

餐饮

高脂饮食使血浆峰值浓度和AUC分别降低了51％和31％。还使血浆中浓度达到峰值的时间缩短了3.6小时。 ^{1 8}

分配

程度

不知道是否分配到牛奶中。 ^1个

血浆蛋白结合

99.7％。 ^1个

消除

代谢

主要由CYP3A4和2C8介导形成羟基-达布拉非尼。 ¹羟基代谢物通过CYP3A4进一步代谢形成羧基-达布拉非尼。 ¹羧基代谢产物通过脱羧作用进一步代谢成去甲基达布拉非尼。 ¹羟基和去甲基代谢物可能有助于临床活动。 ^1个

淘汰路线

粪便（71％）和尿（23％）排泄。 ^1个

半衰期

8小时。 ^1个

特殊人群

肝功能不全患者未进行正式的药代动力学研究；人群分析表明，轻度肝功能不全患者没有临床上重要的药代动力学变化。 ¹没有数据可用于中度至重度肝功能不全患者；这些患者的全身暴露可能增加。 ^1个

肾功能不全患者未进行正式的药代动力学研究；人群分析表明，轻度或中度肾功能不全患者没有临床上重要的药代动力学变化。 ¹没有严重肾功能不全患者的数据。 ^1个

根据年龄，性别或体重，未观察到临床上重要的药代动力学差异。 ^1个

稳定性

存储

口服

胶囊

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 具有V600E或V600K突变的有效BRAF抑制剂； ^{1 7 8}还显示了一些针对具有BRAF V600D突变的激酶的体外活性。 ^{1 10}

• 大约50％的皮肤黑色素瘤带有BRAF突变。 ²最常见的BRAF突变是第15外显子第600位密码子用谷氨酸替代缬氨酸（BRAF V600E）； ^{9 35 36 37 38 39 40}在外显子15（BRAF V600K）的第600位密码子处涉及赖氨酸取代缬氨酸的突变发生的频率较低。 ^{37 38 39 40}

• BRAF V600E的突变激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）信号转导途径，从而增强细胞增殖和肿瘤进展（例如转移）。 ^{1 9}

• 在暴露于b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的BRAF野生型细胞中观察到MAPK的反常激活和增加的细胞增殖。 ^1个

• 与BRAF抑制剂（即dabrafenib，encorafenib，vemurafenib）和MEK抑制剂（即binimetinib，cobimetinib，trametinib）联合治疗可完全抑制MAPK / ERK途径。 ^{12 13}

  在体外测试BRAF V600突变为阳性的黑色素瘤异种移植物中，达布拉非尼和曲美替尼的联合治疗对黑色素瘤细胞系产生更大的生长抑制作用，并延长了对肿瘤生长的抑制作用。 ^1个

给病人的建议

• 建议患者在开始治疗之前和每次重新开处方时阅读制造商的用药指南的重要性。 ^1个

• 严格按照处方服用达拉非尼的重要性，除非临床医生建议不要改变剂量或停止治疗。 ^1个

• 至少在饭前1小时或饭后2小时服用达拉非尼，并且不要打开，压碎或破坏胶囊的重要性。 ^1个

• 记住要尽快服用错过的剂量，但前提是必须在下一次计划的剂量之前至少6小时服用。 ^1个

• 发生新的原发性皮肤和非皮肤恶性肿瘤的风险。 ¹如果发生皮肤病学变化（即新病变，现有病变的变化）或其他恶性肿瘤的体征和/或症状，应立即联系临床医生。 ^1个

• 颅内和胃肠道出血的风险。 ¹如果出现异常出血或出血的体征和/或症状，请立即联系临床医生。 ^1个

• 患心肌病的风险。 ¹如果出现心力衰竭的体征和/或症状，请及时联系临床医生。 ^1个

• 发生高热药物反应的风险。 ¹ dabrafenib / trametinib联合治疗会增加发热的发生率和严重程度。 ¹如果发烧，请联系临床医生。 ^1个

• 严重的皮肤毒性危险。 ¹如果发生进行性或无法忍受的皮疹，请联系临床医生。 ^1个

• 糖尿病患者血糖控制受损的风险，导致需要更深入的抗糖尿病治疗。 ¹如果出现严重的高血糖症状，请联系临床医生。 ^1个

• G-6-PD缺乏症患者发生溶血性贫血的风险。 ¹如果发生贫血或溶血的表现，请联系临床的已知G-6-PD缺乏症患者的重要性。 ^1个

• 如果在怀孕期间服用会对胎儿造成伤害。 ¹女性患者在治疗期间以及末次用药后2周内使用有效的非激素避孕的重要性。 ^{1 11}如果怀疑或在治疗期间证实怀孕，请联系临床医生。 ^1个

• 建议妇女在接受恩可拉非尼期间以及末次用药后2周内避免母乳喂养。 ^1个

• 建议达布拉非尼可能降低男性和女性生育能力的具有生殖潜力的男性和女性。 ^1个

• 葡萄膜炎，虹膜炎和虹膜睫状体炎的风险。 ¹如果发生视力变化或其他眼部影响（例如眼痛，肿胀，发红，视力模糊），请立即联系临床医生。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品，以及任何伴随疾病（例如糖尿病）的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

达拉非尼常见的副作用包括：鳞状细胞癌，发烧和高血糖症。其他副作用包括：角棘皮瘤。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于dabrafenib：口服胶囊

需要立即就医的副作用

达拉非尼及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用达布拉非尼时，如果有下列任何副作用，请立即与您的医生联系：

比较普遍;普遍上

• 牙龈出血
• 血尿或浑浊
• 模糊的视野
• 咳血
• 呼吸或吞咽困难
• 头晕
• 口干
• 发热
• 潮红，皮肤干燥
• 水果味的气味
• 排尿次数或尿量大大减少
• 头痛
• 饥饿加剧
• 口渴
• 排尿增加
• 皮肤上的肿块或生长
• 恶心
• 鼻血
• 伤口长期出血
• 红色或黑色，柏油样凳子
• 红色或深棕色尿液
• 皮肤发红，肿胀或疼痛
• 手脚皮肤的结垢
• 皮肤水泡
• 皮疹
• 肚子痛
• 出汗
• 脚或小腿肿胀
• 手脚发麻
• 皮肤溃疡
• 不能动
• 无法解释的体重减轻
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不常见

• 视力模糊或其他视力改变
• 色觉改变
• 晚上看困难
• 眼痛
• 增强眼睛对阳光的敏感性
• 眼睛发红
• 撕裂

不需要立即就医的副作用

达拉非尼可能会发生一些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 咳嗽
• 排便困难
• 快速的心跳
• 脱发或头发稀疏
• 头痛
• 消化不良
• 食欲不振
• 肌肉疼痛，疼痛或僵硬
• 关节疼痛
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 眼睛或皮肤发黄

对于医疗保健专业人员

适用于dabrafenib：口服胶囊

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：高血糖症（71％），低磷血症（38％），食欲下降（29％），低钠血症（57％）

常见（1％至10％）：脱水^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：碱性磷酸酶增加（64％），AST增加（61％），ALT增加（38％）

常见（1％至10％）：γ-谷氨酰转移酶升高，高胆红素血症^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发热（55％），疲劳/乏力/乏力（51％），畏寒（31％），浮肿（28％）

常见（1％至10％）：流感样疾病，粘膜炎症^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：白细胞减少症（48％），贫血（46％），中性粒细胞减少症（44％），淋巴细胞减少症（42％）

常见（1％至10％）：血小板减少症^[Ref]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（45％），呕吐（33％），腹泻（32％），便秘（13％），腹痛（11％）

常见（1％至10％）：口干，口腔炎

罕见（0.1％至1％）：胰腺炎，胃肠道穿孔，结肠炎^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：角化过度（37％），皮疹（32％），皮肤干燥（31％），脱发（22％），掌-红斑感觉异常综合征（20％），瘙痒，红斑

常见（1％至10％）：光化性角化病，皮肤病变，光敏反应，蜂窝织炎，毛囊炎，甲沟炎，脓疱疹，痤疮样皮炎，盗汗，多汗症，脂膜炎，皮肤裂痕

罕见（0.1％至1％）：严重的皮肤毒性

未报告频率：大疱疹^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（32％），头晕（11％） ^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：关节痛（27％），肌痛（15％），四肢疼痛（14％），背痛（12％），肌肉痉挛

常见（1％至10％）：肌酸磷酸激酶升高

罕见（0.1％至1％）：横纹肌溶解^[参考]

肿瘤的

非常常见（10％或更多）：乳头瘤（27％）

常见（1％至10％）：皮肤鳞状细胞癌/角膜棘皮瘤/博文氏病，基底细胞癌，脂溢性角化病，肩甲

罕见（0.1％至1％）：新发原发性黑色素瘤^[Ref]

心血管的

非常常见（10％或更多）：出血（23％），高血压（22％）

常见（1％至10％）：心肌病/左心室射血分数降低，低血压，淋巴水肿，心动过缓

罕见（0.1％至1％）：QT延长，心力衰竭

未报告频率：心肌炎^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：咳嗽（22％），呼吸困难（20％），鼻咽炎（12％）

常见（1％至10％）：间质性肺疾病/肺炎

未报告频率：呼吸窘迫^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肌酐升高（21％）

常见（1％至10％）：肾功能衰竭

罕见（0.1％至1％）：急性肾衰竭，肾炎

未报告频率：间质性肾炎^[参考]

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：尿路感染^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：葡萄膜炎，视力模糊，视力障碍

罕见（0.1％至1％）：脉络膜视网膜病变，视网膜脱离，眶周水肿^[参考]

过敏症

罕见（0.1％至1％）：过敏^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

非小细胞肺癌的常规成人剂量

每天2次口服150毫克，作为单一疗法或与曲美替尼联用
治疗时间：直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-在通过FDA批准的测试开始治疗之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。
-大约间隔12小时服用一次。
-饭前至少1小时或饭后2小时服用这种药物。
-不要在下一次服药后的6小时内服药。
-请勿打开，压碎或破坏胶囊。

用途：
-作为单一药物，用于治疗经批准的测试发现患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者
-与曲美替尼联用，用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤的患者，如经批准的测试所检测
-与曲美替尼联用，用于通过完全检验后经批准的测试检测到并伴有淋巴结转移的BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗
-与曲美替尼联用，用于治疗经批准的试验检测到的具有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者
-与曲美替尼联用，用于治疗BRAF V600E突变且局部区域治疗效果不佳的局部晚期或转移性变性甲状腺癌（ATC）患者

黑色素瘤的通常成人剂量-转移性

每天2次口服150毫克，作为单一疗法或与曲美替尼联用
治疗时间：直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-在通过FDA批准的测试开始治疗之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。
-大约间隔12小时服用一次。
-饭前至少1小时或饭后2小时服用这种药物。
-不要在下一次服药后的6小时内服药。
-请勿打开，压碎或破坏胶囊。

用途：
-作为单一药物，用于治疗经批准的测试发现患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者
-与曲美替尼联用，用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤的患者，如经批准的测试所检测
-与曲美替尼联用，用于通过完全检验后经批准的测试检测到并伴有淋巴结转移的BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗
-与曲美替尼联用，用于治疗经批准的试验检测到的具有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者
-与曲美替尼联用，用于治疗BRAF V600E突变且局部区域治疗方案不理想的局部晚期或转移性变性甲状腺癌（ATC）患者

甲状腺癌通常的成人剂量

每天2次口服150毫克，作为单一疗法或与曲美替尼联用
治疗时间：直到疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-在通过FDA批准的测试开始治疗之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。
-大约间隔12小时服用一次。
-饭前至少1小时或饭后2小时服用这种药物。
-不要在下一次服药后的6小时内服药。
-请勿打开，压碎或破坏胶囊。

用途：
-作为单一药物，用于治疗经批准的测试发现患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者
-与曲美替尼联用，用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤的患者，如经批准的测试所检测
-与曲美替尼联用，用于通过完全检验后经批准的测试检测到并伴有淋巴结转移的BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗
-与曲美替尼联用，用于治疗经批准的试验检测到的具有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者
-与曲美替尼联用，用于治疗BRAF V600E突变且局部区域治疗效果不佳的局部晚期或转移性变性甲状腺癌（ATC）患者

肾脏剂量调整

-轻度至中度肾功能不全：不建议调整。
-严重肾功能不全：可能需要调整剂量；但是，尚未确定适当的剂量。建议注意。

肝剂量调整

-轻度肝功能不全：不建议调整。
-中度至重度肝功能不全：可能需要调整剂量；但是，尚未确定适当的剂量。建议注意。

剂量调整

不良反应的剂量减少：
-首次减量：每天两次100毫克
-第二剂量减少：每天两次，每次75毫克
-第三剂量减少：每天两次50毫克
-后续修改：如果每天两次不能耐受50 mg，则永久终止治疗。

对于新发的原发性皮肤恶性肿瘤：不建议调整剂量。
对于新发的原发性非肿瘤性恶性肿瘤：发展为RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤的患者应永久停药。

发烧101.3F至104F：
-停用达布拉非尼直至不良反应消失，然后以相同剂量或降低的剂量恢复。

-新的主要皮肤癌：不建议调整。

-新的主要非皮肤恶性肿瘤：发生RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤的患者永久停止治疗。

心脏：
-症状性充血性心力衰竭；左室射血分数[LVEF]相对于基线低于正常[LLN]较低水平的绝对值下降超过20％）：停药，然后在恢复心脏功能后以相同剂量恢复。

派热霞：
-101.3至104华氏度的高热：中止治疗直至发烧消退，然后以相同或更低的剂量水平恢复。
-发烧超过华氏104度；发烧并发僵直，低血压，脱水或肾衰竭：中止治疗直至发烧消退，然后以较低剂量水平恢复治疗或永久中止治疗。

皮肤毒性（无法忍受的2级，3级或4级）：停药长达3周
-如果改善：以较低的剂量恢复。
-如果未改善：永久停止治疗。

UVEITIS（对眼部治疗无反应的严重或轻度/中度）：停药长达6周。
-如果提高到0至1级：以相同或更低的剂量水平恢复。
-如果未改善：永久停止治疗。

其他不良反应：
不耐等级2;任何等级3：不予治疗。
-如果提高到0至1级：以较低的剂量水平恢复。
-如果未改善：永久停止治疗。
任何等级4的首次出现：停药直至直到0至1级改善，然后以较低的剂量水平恢复或永久终止治疗。
复发等级4：永久停止治疗。

评论：
-当与曲美替尼联用时，由于以下不良反应，不建议调整剂量：视网膜静脉阻塞（RVO），视网膜色素上皮脱离（RPED），间质性肺病（ILD）/肺炎和单纯静脉血栓栓塞症。
-咨询制造商产品信息以了解曲美替尼的剂量建议。

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-指导患者至少在饭前1小时或饭后2小时服用该药，并且每天在类似的时间服用两次，每次间隔约12小时。
-指导患者用水吞服整个药物胶囊，不要打开，压碎，咀嚼或弄碎胶囊。
-警告患者不要将胶囊内容物与食物或液体混合，因为该药物的化学不稳定。
-劝告患者不要在下一次计划的剂量后6个小时内服药。
-如果出现呕吐剂量，请劝告患者不要重新服用该剂量，并以下一个计划的剂量恢复用药。
-在开始与该药物联合治疗之前，请咨询制造商产品信息以了解曲美替尼的剂量推荐。

储存要求：
-储存于摄氏25度（华氏77度）；允许在15至30度（59至86华氏度）之间进行游览。

一般：
-该药物未指定用于治疗野生型BRAF黑色素瘤或野生型BRAF NSCLC。
-在患有脑转移的BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者中，尚未评估将这种药物与曲美替尼联合使用的安全性和有效性。

监控：
-心血管：通过超声心动图或多路采集扫描（在使用曲美替尼开始本药之前，开始本药后1个月，然后在治疗过程中间隔2至3个月）进行LVEF；血压（基线和治疗期间）；血栓形成的症状和体征
-肝：肝功能（在开始用曲美替尼治疗后每4周持续6个月，此后根据临床指示）
-耳镜：葡萄膜炎的体征和症状（通常在治疗期间）
-肿瘤：皮肤恶性肿瘤：皮肤检查（在治疗开始前，治疗期间每月至每2个月，以及在治疗终止后或开始另一种抗肿瘤治疗之前长达6个月），头和颈部检查并目视检查口腔粘膜淋巴结触诊（在治疗开始之前以及治疗期间每3个月或根据临床情况而定），胸部/腹部CT扫描（在治疗开始之前以及治疗期间每6个月或根据临床情况而定），继发性/复发性恶性肿瘤（最多治疗终止后至开始抗肿瘤治疗之前的6个月内）；非皮肤恶性肿瘤：妇女的肛门检查和骨盆检查（治疗之前和结束时或临床指征时），CBC（临床指征）
-肾脏：血清肌酐，肾功能（通常在治疗期间，尤其是在严重发热时和之后）