Demadex的适应症和用法

浮肿

Demadex用于治疗与心力衰竭，肾脏疾病或肝病相关的水肿。

高血压

Demadex用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处，包括该药物主要所属的类别。没有可证明Demadex降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管预后获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

黑人患者的Demadex降压作用平均高于非黑人患者[参见临床药理学（12.2） ]。一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Demadex可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。

Demadex剂量和给药

治疗水肿

推荐的初始剂量是每天一次口服10毫克或20毫克Demadex。如果利尿剂反应不充分，向上滴定大约两倍，直至获得所需的利尿剂反应。高于200毫克的剂量尚未得到充分研究。

建议的初始剂量为每天一次口服Demadex 20 mg。如果利尿剂反应不充分，向上滴定大约两倍，直至获得所需的利尿剂反应。高于200毫克的剂量尚未得到充分研究。

推荐的初始剂量是每天一次口服Demadex 5 mg或10 mg，与醛固酮拮抗剂或保钾利尿剂一起给药。如果利尿剂反应不充分，向上滴定大约两倍，直至获得所需的利尿剂反应。尚未对此人群进行足够的研究，研究了高于40 mg的剂量。

高血压的治疗

建议的初始剂量是每天一次5毫克。如果5毫克剂量不能在4到6周内使血压充分降低，则每天增加一次至10毫克。如果对10 mg的反应不足，请在治疗方案中添加另一种降压药。

剂型和优势

Demadex有白色，刻痕片剂，浓度为5、10、20和100毫克。

禁忌症

已知对Demadex或聚维酮过敏的患者禁用Demadex。

Demadex在无尿患者中禁用。

肝昏迷患者禁用Demadex。

警告和注意事项

低血压和肾功能恶化

利尿过多可能会导致潜在的症状性脱水，血容量减少和低血压以及肾功能恶化，包括急性肾衰竭，尤其是在食盐缺乏的患者或服用肾素-血管紧张素醛固酮抑制剂的患者中。并用肾毒性药物（如氨基糖苷类，顺铂和NSAIDs）也会使肾功能恶化。定期监测容量状态和肾功能。

电解质和代谢异常

Demadex可能导致潜在的症状性低钾血症，低钠血症，低镁血症，低钙血症和低氯性碱中毒。用Demadex治疗可能会导致血糖水平升高和高血糖症。可能会出现无症状的高尿酸血症，痛风很少会沉淀。定期监测血清电解质和血糖。

耳毒性

使用loop利尿剂（包括Demadex）已观察到耳鸣和听力下降（通常是可逆的）。高于推荐剂量，严重的肾功能不全和低蛋白血症似乎会增加耳毒性的风险。

不良反应

其他部分将详细讨论以下风险：

•

低血压和肾功能恶化[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

•

电解质和代谢异常[参见警告和注意事项（5.2） ]

•

耳毒性[见警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在批准前的研究中，已对Demadex的大约4000名受试者的安全性进行了评估；其中超过800名受试者接受了Demadex至少6个月的治疗，超过380名受试者接受了1年以上的治疗。在这些受试者中，有564名在基于美国的试验中接受了Demadex治疗，其他274名受试者接受了安慰剂。

因不良反应而终止治疗的美国3.5％的Demadex患者和4.4％的安慰剂患者发生。

在美国安慰剂对照试验中，6.7％的患者排尿过多，而接受安慰剂的患者为2.2％。在这些试验中使用的Demadex的日剂量范围为1.25 mg至20 mg，大多数患者接受5 mg至10 mg。治疗时间为1至52天，中位数为41天。

在安慰剂对照的高血压研究中，排尿过多与剂量有关。 1％的患者接受安慰剂，4％的患者每天接受5 mg Demadex治疗，15％的患者接受10 mg治疗。在因心，肾或肝功能衰竭接受Demadex的患者中，一般不报告排尿过多为不良事件。

年龄或性别对不良反应的发生率没有影响。

钾盐

在美国的对照研究中，以每天5 mg或10 mg的剂量向高血压患者给药Demadex。在这些剂量下6周后，血清钾的平均减少量约为0.1 mEq / L。在研究期间任何时间血清钾水平低于3.5 mEq / L的患者百分比在Demadex上为1.5％，在安慰剂上为3％。随访1年的患者的平均血清钾水平无进展。用Demadex治疗充血性心力衰竭，肝硬化或肾病的患者剂量要高于美国抗高血压试验中研究的剂量，以剂量相关的方式观察到低钾血症的发生频率更高。

血尿素氮（BUN），肌酐和尿酸

Demadex在每个这些实验室值中均产生与剂量相关的小幅增加。每天接受10毫克Demadex持续6周的高血压患者，血尿素氮平均增加1.8 mg / dL（0.6 mmol / L），血清肌酐平均增加0.05 mg / dL（4 mmol / L） ，而血清尿酸的平均增加为1.2 mg / dL（70 mmol / L）。长期治疗后几乎没有进一步的变化，停止治疗后所有变化都可以逆转。

葡萄糖

每天接受10 mg Demadex治疗的高血压患者在治疗6周后平均血糖浓度增加5.5 mg / dL（0.3 mmol / L），在此期间进一步增加1.8 mg / dL（0.1 mmol / L）第二年。在糖尿病患者的长期研究中，平均空腹血糖值与基线相比无明显变化。

血脂

在短期高血压研究中，Demadex 20 mg引起总胆固醇和甘油三酸酯的少量增加。慢性治疗改变了这种情况。

上市后经验

在Demadex的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠系统：胰腺炎，腹痛

神经系统：感觉异常，神志不清，视力障碍，食欲不振

血液学：白细胞减少症，血小板减少症，贫血

肝胆：肝转氨酶，γ-谷氨酰转移酶增加

代谢：硫胺素（维生素B1）缺乏症

皮肤/超敏反应：史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死，光敏反应，瘙痒

泌尿生殖器：急性尿retention留

药物相互作用

非甾体类抗炎药

由于Demadex和水杨酸酯会通过肾小管竞争分泌，因此，当同时使用Demadex时，接受高剂量水杨酸酯的患者可能会出现水杨酸酯毒性。

非甾体抗炎药（NSAIDs）和托拉塞米的同时使用与急性肾衰竭的发展有关。非甾体抗炎药可以降低Demadex的抗高血压和利尿作用。

已证明在饮食中限钠（50 mEq /天）但不存在正常钠摄入量（150 mEq /天）的情况下，通过并用消炎痛同时给予吲哚美辛可以部分抑制Demadex的利钠钠盐作用。

细胞色素P450 2C9抑制剂和诱导剂

托塞米是CYP2C9的底物。并用CYP2C9抑制剂（例如，胺碘酮，氟康唑，咪康唑，氧雄龙）可降低托塞米清除率并增加托塞米血浆浓度。 CYP2C9诱导剂（如利福平）的同时使用会增加托塞米清除率并降低血浆托塞米浓度。与CYP2C9抑制剂或诱导剂合用时，应监测利尿作用和血压。如有必要，调整托拉塞米剂量。

由于托拉塞米抑制CYP2C9的代谢，因此可能会影响敏感的CYP2C9底物（如塞来昔布）或治疗范围较窄的底物（如华法林或苯妥英钠）的功效和安全性。监视患者并在必要时调整剂量。

胆固醇胺

尚未在人中同时使用托拉塞米和消苯乙胺，但在动物研究中，同时服用消苯乙胺会降低口服托拉塞米的吸收。如果应同时使用Demadex和cholestyramine，则应在服用胆甾醇胺之前至少1小时或之后4至6 h施用Demadex。

有机阴离子药物

共同给药的经历严重肾小管分泌的有机阴离子药物（例如丙磺舒）可能会减少Demadex向近端小管的分泌，从而降低Demadex的利尿活性。共同给药期间监测利尿作用和血压。

锂

与其他利尿剂一样，托拉塞米会降低锂的肾脏清除率，从而导致锂中毒的高风险。共同使用托拉塞米时，定期监测锂水平。

耳毒性药物

di利尿剂增加了其他耳毒性药物的耳毒性潜力，包括氨基糖苷类抗生素和乙炔酸。据报道，同时使用托拉塞米和庆大霉素可达到这种效果。如果可能，避免同时使用Demadex和氨基糖苷类抗生素。

肾素-血管紧张素抑制剂

将Demadex与ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂并用可能会增加低血压和肾功能不全的风险。

造影剂

DEMEDEX可以增加与服用放射性对比剂有关的肾脏毒性的风险。

皮质类固醇和促肾上腺皮质激素

与DEMEDEX并用可能会增加低钾血症的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

没有关于孕妇使用Demadex以及严重先天缺陷或流产的风险的可用数据。在以mg / m 2为基础分别给予人剂量20 mg /天的10倍和1.7倍的怀孕大鼠和兔子中，没有胎儿毒性或致畸性。但是，在怀孕大鼠和兔子分别施用人剂量的50倍和6.8倍后，观察到体重下降，胎儿吸收降低和胎儿骨化延迟。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要畸形和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

在使用最高5 mg / kg /天的托拉塞米治疗的大鼠中没有胎儿毒性或致畸性（以mg / kg计，这是20 mg / day人体剂量的15倍；以mg / m 2计，动物剂量是人剂量的10倍）或兔子，以1.6 mg / kg /天（以mg / kg为基础），是人剂量20 mg / kg / day的5倍；以mg / m 2为基础，是此剂量的1.7倍）。给予大剂量（兔）和大剂量（大鼠）4倍的兔子和大鼠，胎儿和母体的毒性（平均体重降低，胎儿吸收增加和胎儿骨化延迟）发生。

哺乳期

没有关于母乳中Demadex的存在或Demadex对母乳喂养孩子的影响的数据。利尿剂可以抑制泌乳。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

早产儿使用另一种利尿剂loop与肾钙化/肾结石的沉淀有关。在没有早产史的4岁以下儿童中，也曾观察到肾钙化/肾结石病，并用另一种loop利尿剂进行了长期治疗。据报道，另一种利尿剂在生命的最初几周内使用时，会增加持续性动脉导管未闭的风险。尚未研究在此类患者中使用Demadex。

老人用

在美国临床研究中接受Demadex的患者总数中，有24％为65岁或以上，而约4％为75岁或以上。在年轻患者和老年患者之间未观察到与年龄相关的有效性或安全性差异。

用于肾功能不全

在非尿酸性肾衰竭患者的单剂量研究中，高剂量的Demadex（20 mg至200 mg）导致水和钠排泄量明显增加。对于非神经性肾功能衰竭的患者，严重到需要血液透析的程度，每日200毫克Demadex的长期治疗并未显示出改变稳态液体fluid留的作用。当进行急性肾衰竭研究的患者每天接受520 mg至1200 mg Demadex的总剂量时，有19％的患者会出现癫痫发作。本研究治疗了96名患者。用托拉塞米治疗的患者发生癫痫发作的比例为6/32，使用相较于高剂量的速尿治疗的患者的癫痫发作的比例为6/32，而使用安慰剂治疗的患者的1/32则发生了癫痫发作。

用于肝功能不全

Demadex可能导致体液和电解质平衡的突然改变，可能在患有肝硬化和腹水的肝病患者中加速肝昏迷。在这些患者中，最好在医院开始使用Demadex利尿。

利尿剂治疗可引起血容量不足，血钾过低，代谢性碱中毒，血钠过低或氮质血症或导致其发展，可能导致新的或恶化的肝性脑病。考虑暂停或终止Demadex [请参见禁忌症（4） ]。

为防止低血钾和代谢性碱中毒，对于肝病患者，应使用醛固酮拮抗剂或含Demadex的保钾药物。

当与醛固酮拮抗剂一起使用时，Demadex还因肝硬化导致水肿或腹水患者的钠和液体排泄增加。肝硬化患者的尿钠排泄率相对于Demadex的尿排泄率要比健康受试者少（可能是由于高醛固酮症和由此产生的钠retention留是门脉高压和腹水的特征）。但是，由于肝硬化患者Demadex的肾脏清除率增加，这些因素趋于相互平衡，其结果是利尿剂的总体反应与健康受试者相似。尚未在充分且对照良好的试验中对任何利尿剂在肝脏疾病中的长期使用进行研究。

过量

可以认为药物过量的体征和症状包括过度的药理作用：脱水，血容量不足，低血压，低钠血症，低血钾，低血性碱中毒和血液浓缩。药物过量的治疗应包括补充液体和电解质。

实验室测定的托拉塞米及其代谢产物的血清水平尚不广泛。

没有可用数据表明可能会加速杀虫剂及其代谢产物消除的生理学操作（例如，改变尿液pH值的操作）。托塞米不可透析，因此血液透析不会加速消除。

Demadex说明

DEMADEX®（托拉塞米）是吡啶磺酰脲类的利尿剂。它的化学名称为1-异丙基-3 - [（4-米-toluidino -3-吡啶基）磺酰基]脲和它的结构式为：

其经验式为C 16 H 20 N 4 O 3 S，pKa为7.1，分子量为348.43。

托塞米是白色至类白色结晶性粉末。口服片剂还含有乳糖NF，交聚维酮NF，聚维酮USP，微晶纤维素NF和硬脂酸镁NF。

Demadex-临床药理学

作用机理

在动物中微穿刺研究表明，托拉塞米从亨利氏环，其抑制是Na + / K + / 2CL的厚上升部分的内腔内作用- -载体系统。临床药理学研究已证实该作用部位在人体中起作用，而在肾单位其他部位的作用尚未得到证实。因此，利尿活性与尿液中药物排泄的速率比与血液中浓度的关联更好。

托塞米可增加钠，氯和水的尿排泄，但不会显着改变肾小球滤过率，肾血浆流量或酸碱平衡。

药效学

口服给药后，利尿发作在1小时内发生，峰值效应发生在第一或第二个小时，利尿持续约6至8小时。在接受单剂​​量的健康受试者中，钠排泄的剂量反应关系在2.5毫克至20毫克的剂量范围内呈线性关系。单次剂量达10 mg后，钾排泄的增加可忽略不计，而单次剂量20 mg后，钾排泄的增加很小（5 mEq至15 mEq）。

在纽约心脏协会II级至IV级心力衰竭患者的对照试验中对Demadex进行了研究。在这些研究中，每天接受10 mg至20 mg Demadex的患者与接受安慰剂的患者相比，体重和水肿的减轻明显更大。

在患有原发性高血压的患者中，对照研究显示Demadex每天一次以5 mg至10 mg的剂量给药可降低血压。治疗4至6周后，其降压作用接近最大，但可能持续增加直至12周。收缩期和舒张期仰卧位和站立时血压均降低。没有明显的矫正效果，并且血压降低的峰谷差异最小。

与其他利尿剂一样，Demadex的抗高血压作用在黑人患者（低肾素人群）中比在非黑人患者中平均更高。

首次使用Demadex时，每日尿钠排泄量增加至少一周。但是，如果长期服用，每日的钠流失与饮食中的钠摄入量会达到平衡。如果突然停止Demadex的给药，则血压会在几天内恢复到治疗前的水平，而不会超调。

Demadex已与β-肾上腺素能阻断剂，ACE抑制剂和钙通道阻滞剂一起给药。尚未观察到不良的药物相互作用，也不需要特殊的剂量调整。

药代动力学

Demadex片剂的生物利用度约为80％，受试者间差异较小； 90％的置信区间为75％至89％。药物几乎没有首过代谢被吸收，口服后1小时内血清浓度达到峰值（C max ）。口服给药后的C max和血清浓度-时间曲线（AUC）下的面积与2.5 mg至200 mg范围内的剂量成比例。同时进食可使C max的时间延迟约30分钟，但总体生物利用度（AUC）和利尿活性不变。

在正常成年人或轻至中度肾衰竭或充血性心力衰竭的患者中，托拉塞米的分布量为12至15升。在肝硬化患者中，分布的体积大约增加了一倍。托塞米广泛地与血浆蛋白结合（> 99％）。

托塞米被肝细胞色素CYP2C9代谢，并在较小程度上被CYP2C8和CYP2C18代谢。在人体中已鉴定出三种主要的代谢产物。代谢物M1是由托拉塞米的甲基羟基化作用形成的，代谢物M3是由托拉塞米的环羟基化作用形成的，代谢物M5是由M1的氧化作用形成的。人类的主要代谢产物是羧酸衍生物M5，它在生物学上没有活性。代谢物M1和M3具有一定的药理活性；然而，与托拉塞米相比，它们的全身暴露量要低得多。

在正常受试者中，托塞米的消除半衰期约为3.5小时。肝脏代谢（约占总清除率的80％）和尿液排泄（肾功能正常的患者约占总清除率的20％）均能从循环中清除托拉塞米。

由于托拉塞米广泛结合血浆蛋白（> 99％），因此很少有通过肾小球滤过进入管状尿液的。托拉塞米的大部分肾脏清除作用是通过近端小管向管状尿液主动分泌药物来实现的。

单次口服后，尿液中回收的量为：托拉塞米21％，代谢物M1 12％，代谢物M3 2％和代谢物M5 34％。

肾功能不全

在肾衰竭患者中，托塞米的肾脏清除率明显降低，但总血浆清除率没有明显改变。较小剂量的给药剂量递送至管腔内作用部位，并且任何给定剂量的利尿剂的利钠作用均降低。

肝功能不全

肝硬化患者的分布体积，血浆半衰期和肾脏清除率均增加，但总清除率未改变。

老年患者

与老年人相比，老年受试者的托塞米的肾脏清除率较低，这与衰老时常发生的肾功能下降有关。但是，总血浆清除率和消除半衰期保持不变。

心脏衰竭

在代偿性充血性心力衰竭患者中，肝和肾清除率均降低，可能分别是由于肝充血和肾血浆流量减少。托拉塞米的总清除率约为健康志愿者的50％，血浆半衰期和AUC相应增加。由于肾清除率降低，任何给定剂量的一小部分都被递送至管腔内作用部位，因此，在任何给定剂量下，与正常受试者相比，心力衰竭患者的利钠钠血症更少。

药物相互作用

地高辛：据报道地高辛的共同给药可使托拉塞米的AUC增加50％，但无需调整Demadex的剂量。托塞米不影响地高辛的药代动力学。

螺内酯：在健康受试者中，托拉塞米的共同给药与螺内酯的肾脏清除率显着降低有关，AUC相应升高。但是，螺内酯不会改变托塞米的药代动力学特征和利尿活性。

托塞米不影响格列本脲或华法林的蛋白质结合。

西咪替丁：西咪替丁不改变托拉塞米的药代动力学特征和利尿活性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

当大鼠和小鼠以最高9 mg / kg /天（大鼠）和32 mg / kg /天（小鼠）的剂量服用托拉塞米时，没有发现肿瘤发生率的总体增加。以体重计，这些剂量是人类20毫克剂量的27至96倍；以体表面积计，它们是该剂量的5至8倍。在大鼠研究中，高剂量雌性组表现出肾小管损伤，间质炎症以及肾腺瘤和癌的统计学显着增加。然而，该组中的肿瘤发生率并不比历史对照中有时看到的发生率高很多。在其他利尿剂（例如速尿和氢氯噻嗪）的大剂量动物研究中，也已报告了类似的慢性非肿瘤性肾损伤迹象。

在托塞米及其主要人体代谢产物的各种体内和体外试验中，均未检测到诱变活性。这些测试包括细菌中的Ames测试（有或没有代谢激活），人类淋巴细胞的染色体畸变和姐妹染色单体交换测试，仓鼠和鼠骨髓中发现的细胞中各种核异常的测试，老鼠，老鼠等。

托拉塞米的剂量高达25 mg / kg /天（人体20毫克体重的75倍；体表面积这一剂量的13倍），但对雄性或雌性大鼠。

供应/存储和处理方式

口服Demadex有白色，刻痕片剂，如下所示：

存放在15°至30°C（59°至86°F）。

病人咨询信息

有症状的低血压：建议接受Demadex的患者可能会出现头晕，尤其是在治疗的头几天，并且应报告给处方医生。应告知患者，如果发生晕厥，应终止Demadex的治疗，直到咨询医生为止。

应提醒所有患者注意，摄入不足的液体，过多的汗液，腹泻或呕吐可能导致血压过度下降，并伴有头昏眼花和晕厥的同样后果[见警告和注意事项（5.1） ]。

非甾体类抗炎药（NSAID）：建议患者在同时服用NSAID药物之前与他们的医生讨论[请参阅药物相互作用（7.1） ]。

MEDA PHARMACEUTICALS和Demadex是Meda AB的注册商标。任何其他商标均为其各自所有者的财产。

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NDC 0037-3510-01 100片

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（托塞米特）

10毫克

仅限MEDA Rx

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Demadex®

（托塞米特）

20毫克

仅限MEDA Rx

主要显示面板-包装标签– 100计数瓶，100毫克片剂

NDC 0037-3500-01 100片

Demadex®

（托塞米特）

100毫克

仅限MEDA Rx