Depakote胶囊

Depakote胶囊的适应症和用法

癫痫

Depakote散剂胶囊适用于成年患者和年龄在10岁以下的复杂部分性癫痫发作的单独治疗和辅助治疗，这些部分性癫痫发作是单独发生或与其他类型的癫痫发作有关。 Depakote散剂胶囊还适用于治疗单纯性和复杂性失神发作，以及辅助治疗多种类型的失神发作（包括失神发作）的患者。

简单的缺席定义为感觉神经短暂混浊或意识丧失，伴有某些全身性癫痫发作，而无其他可检测的临床症状。复数缺失是当还存在其他符号时使用的术语。

1.2重要限制

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低，神经发育障碍，神经管畸形和其他主要先天性畸形的风险，因此丙戊酸不宜用于治疗孕妇或患有癫痫或双相情感障碍的妇女。计划怀孕，除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他无法接受的药物。除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他不可接受的药物，否则不得向有生育能力的妇女服用丙戊酸酯[请参阅警告和注意事项（5.2、5.3、5.4），在特定人群中使用（8.1）和患者咨询信息（17）] 。

为了预防偏头痛，孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女均禁用丙戊酸[见禁忌症（4）] 。

Depakote胶囊的剂量和用法

癫痫

口服Depakote散剂胶囊。随着Depakote剂量的逐渐增加，氯硝西am，地西epa，乙妥西米特，拉莫三嗪，甲苯磺丁胺，苯巴比妥，卡马西平和/或苯妥英的浓度可能会受到影响[参见药物相互作用（7.2）] 。

复杂的部分发作

适用于10岁以上的成人和儿童。

单一疗法（初始疗法）

Depakote散剂胶囊尚未作为初始疗法进行系统研究。患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

在女性中谷丙戊酸总谷浓度高于110 mcg / mL时，男性的135 mcg / mL时血小板减少的可能性显着增加。应当权衡使用更高剂量来改善癫痫发作控制的益处，以防发生更大的不良反应。

转换为单一疗法

患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50-100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

通常每2周可将抗癫痫药（AED）的剂量减少约25％。这种减少可以在Depakote散剂胶囊治疗开始时开始，或者如果担心减少可能会引起癫痫发作，则可以推迟1-2周。伴随的AED退出的速度和持续时间可能有很大差异，在此期间应密切监测患者的癫痫发作频率。

辅助疗法

可以将Depakote散剂胶囊以10至15 mg / kg /天的剂量添加到患者的治疗方案中。剂量可以增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳的临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。如果每日总剂量超过250毫克，则应分次服用。

在一项复杂的部分性发作的辅助治疗研究中，除丙戊酸外，患者还接受卡马西平或苯妥英钠治疗，不需要调整卡马西平或苯妥英钠的剂量[见临床研究（14）] 。但是，由于丙戊酸酯可能会与这些或其他同时给药的AED以及其他药物相互作用，因此建议在治疗的早期阶段定期测定伴随AED的血浆浓度[参见药物相互作用（7）] 。

单纯性和复杂性失神发作

推荐的初始剂量为15 mg / kg /天，以一周为间隔增加5至10 mg / kg /天，直到控制癫痫发作或避免进一步增加副作用为止。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。如果每日总剂量超过250毫克，则应分次服用。

在日剂量，血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。但是，对于大多数无癫痫发作的患者，丙戊酸盐的治疗性血清浓度被认为是50至100 mcg / mL。有些患者可能被控制为较低或较高的血清浓度[见临床药理学（12.3）] 。

随着Depakote散剂胶囊的剂量向上滴定，苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能会受到影响[见药物相互作用（7.2）] 。

在服用抗癫痫药以预防重大癫痫发作的患者中，不应突然停用抗癫痫药，因为这很可能导致癫痫持续状态并伴有缺氧和生命危险。

在先前接受Depakene（丙戊酸）治疗的癫痫患者中，应以相同的每日剂量和给药方案开始Depakote洒胶囊。患者用Depakote散剂胶囊稳定后，可以选择每天两次或三次的给药方案。

一般剂量建议

老年患者用药

由于老年人中丙戊酸盐的未结合清除率降低，并且可能对老年人的嗜睡感更敏感，因此应降低这些患者的起始剂量。剂量应缓慢增加，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上达到[参见警告和注意事项（5.14），在特定人群中使用（8.5）和临床药理学（12.3）] 。

剂量相关的不良反应

不良反应的频率（尤其是肝酶升高和血小板减少症）可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL（女性）或≥135 mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加[见警告和注意事项（5.8）] 。应权衡使用更高剂量改善治疗效果的好处，以防发生更大的不良反应。

胃肠刺激

患有GI刺激的患者可从与食物一起给药或从最初的低水平缓慢增加剂量中获益。

洒胶囊的管理

可以将Depakote洒胶囊整体吞下，也可以通过小心地打开胶囊并将全部内容物洒在少量（茶匙匙）软食品（例如苹果酱或布丁）上来服用。药物/食物混合物应立即吞咽（避免咀嚼），请勿储藏以备将来使用。每个胶囊尺寸过大，便于打开。

服用鲁芬酰胺的患者的剂量

在服用丙戊酸之前使用鲁芬酰胺稳定的患者应以低剂量开始丙戊酸盐治疗，并滴定至临床有效剂量[见药物相互作用（7.2）] 。

剂型和优势

Depakote散剂胶囊用于口服。 Depakote散剂胶囊在硬明胶胶囊中包含特殊涂覆的divalproex钠颗粒，相当于125 mg丙戊酸。

禁忌症

• 患有肝病或肝功能异常的患者不应服用Depakote散剂胶囊[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
• 丙戊酸钠洒胶囊中已知有引起线粒体DNA聚合酶γ突变（POLG;例如，阿尔珀斯-Huttenlocher综合症）线粒体疾病患者禁忌两岁以下儿童谁被怀疑有POLG相关病症[见警告和注意事项（5.1）] 。
• 已知对药物过敏的患者禁用Depakote散剂胶囊[请参阅警告和注意事项（5.12）] 。
• Depakote散剂胶囊是已知尿素循环紊乱患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.6）] 。
• 用于预防偏头痛：孕妇和未使用有效避孕方法的有生育能力的妇女禁用Depakote散剂胶囊[请参阅警告和注意事项（5.2、5.3、5.4）和在特定人群中使用（8.1） ] 。

警告和注意事项

肝毒性

肝毒性一般信息

接受丙戊酸盐的患者发生了导致死亡的肝衰竭。这些事件通常发生在治疗的头六个月内。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状，例如不适，虚弱，嗜睡，面部浮肿，厌食和呕吐。在癫痫患者中，癫痫发作控制的丧失也可能发生。应严密监视患者的这些症状。血清肝试验应在治疗前进行，此后应定期进行，特别是在丙戊酸盐治疗的前六个月期间。但是，医疗服务提供者不应该完全依赖血清生物化学，因为这些检测在所有情况下都可能并非异常，但也应考虑仔细的临时病历和体格检查的结果。

对有肝病病史的患者服用丙戊酸盐产品时应注意。患有多种抗惊厥药的患者，儿童，先天性代谢紊乱的患者，伴有智力低下的严重癫痫发作的患者以及器质性脑病的患者可能处于特别的风险中。参见下文“患有已知或疑似线粒体疾病的患者。”

经验表明，两岁以下的儿童发生致命性肝毒性的风险大大增加，尤其是患有上述疾病的儿童。在该患者组中使用Depakote洒剂胶囊时，应格外小心并作为唯一药物使用。应权衡治疗的益处和风险。在逐渐老龄的患者群体中，癫痫的经验表明致命性肝毒性的发生率大大降低。

患有已知或疑似线粒体疾病的患者

Depakote散剂胶囊是已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者以及临床怀疑患有线粒体疾病的两岁以下儿童的禁忌症[见禁忌症（4）] 。据报道，由线粒体DNA聚合酶γ（POLG）基因突变（例如Alpers-Huttenlocher综合征）引起的遗传性神经代谢综合征患者，丙戊酸盐引起的急性肝衰竭和与肝有关的死亡的发生率高于没有这些的患者综合症。在这些综合征患者中，大多数报告的肝衰竭病例已在儿童和青少年中发现。

具有家族病史或有POLG相关疾病提示症状的患者应怀疑与POLG相关的疾病，包括但不限于原因不明的脑病，难治性癫痫（局部，肌阵挛性），出现时的癫痫持续状态，发育迟缓，精神运动性退缩，轴突感觉运动神经病，肌病性小脑性共济失调，眼肌麻痹或伴偏头痛的并发偏头痛。 POLG突变测试应根据当前临床实践进行，以对此类疾病进行诊断评估。 A467T和W748S突变存在于约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病患者中。

对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者，仅在其他抗惊厥药失败后才应使用Depakote洒胶囊。对于老年患者，应在使用Depakote散剂胶囊治疗期间密切监测其是否发生急性肝损伤，并定期进行临床评估和血清肝试验监测。

如果存在可疑或明显的严重肝功能异常，应立即停药。在某些情况下，尽管停用了药物，但肝功能障碍仍在进展中[见盒装警告和禁忌症（4）] 。

结构性出生缺陷

给孕妇服用丙戊酸会造成胎儿伤害。怀孕登记数据表明，使用孕妇丙戊酸盐会引起神经管畸形和其他结构异常（例如颅面畸形，心血管畸形，尿道下裂，肢体畸形）。使用丙戊酸盐的母亲所生婴儿的先天性畸形比率约为使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的比率的四倍。有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险[见特殊人群使用（8.1）] 。

子宫暴露后智商下降

宫内暴露后，丙戊酸盐可导致智商降低。发布时间流行病学研究表明，暴露在子宫内丙戊酸钠孩子有认知测试分数比在子宫内暴露于其他抗癫痫药物或不抗癫痫药物儿童低。其中最大的研究1的是美国和英国进行了一项前瞻性队列研究，发现，产前暴露于丙戊酸钠的儿童（N = 62），6岁（有较低的智商97 [95％CI 94-101] ）比接受其他抗癫痫药单药治疗的产前儿童评估：拉莫三嗪（108 [95％CI 105-110]，卡马西平（105 [95％CI 102-108]）和苯妥英钠（108 [95％CI 104] –112]）。尚不清楚怀孕期间丙戊酸接触儿童何时会出现认知作用。由于该研究中的妇女在整个怀孕期间都接受了抗癫痫药的治疗，因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。

尽管所有可用的研究均具有方法学上的局限性，但有力的证据支持这样的结论，即子宫内丙戊酸酯暴露可导致儿童智商降低。

在动物研究中，产前暴露于丙戊酸盐的后代畸形与人类相似，并表现出神经行为缺陷[见在特定人群中使用（8.1）] 。

在育龄妇女中的使用

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低，神经发育障碍和主要先天性畸形（包括神经管畸形）的风险，除非有其他药物未能使丙戊酸应用于有生育能力的女性提供足够的症状控制或否则是不可接受的。当考虑使用丙戊酸酯治疗通常不伴有永久性伤害或死亡的症状，例如预防偏头痛时，这一点尤其重要[见禁忌症（4）] 。妇女在使用丙戊酸酯时应使用有效的避孕方法。

应定期为有生育能力的妇女提供咨询，告知他们在怀孕期间使用丙戊酸的相对风险和益处。对于计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩而言，这尤其重要；对于这些患者，应考虑选择其他治疗方案[见框式警告和特殊人群的使用（8.1）] 。

为防止严重癫痫发作，不应突然停用丙戊酸盐，因为这会加剧癫痫持续状态，从而导致母体和胎儿缺氧并危及生命。

有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险。尚不清楚通过补充叶酸是否会降低接受丙戊酸妇女的后代神经管缺陷或智商降低的风险。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规建议在受孕前和妊娠期间补充膳食叶酸。

胰腺炎

据报道，接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病，从最初的症状发展到死亡迅速。某些情况是在首次使用后以及使用几年后发生的。基于报告病例的发病率超过了普通人群的预期发病率，并且有一些病例在用丙戊酸再次攻击后复发了胰腺炎。在临床试验中，有2,416例患者中有2例无其他病因的胰腺炎病例，代表1,044例患者-年的经验。应警告患者和监护人，腹痛，恶心，呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状，需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎，通常应停用Depakote散剂胶囊。应根据临床指示开始针对潜在医学状况的替代治疗[请参阅盒装警告] 。

尿素循环紊乱

Depakote散剂胶囊在患有已知尿素循环障碍（UCD）的患者中禁用。

据报道，在患有尿素循环异常，一组罕见的遗传异常，尤其是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的患者中，开始丙戊酸治疗后，高氨性脑病有时是致命的。在开始Depakote散剂胶囊治疗之前，应对以下患者进行UCD评估：1）具有无法解释的脑病或昏迷病史，与蛋白质负荷有关的脑病，妊娠相关或产后脑病，无法解释的智力低下的患者或血浆氨或谷氨酰胺升高的病史； 2）周期性呕吐和嗜睡，发作性极度烦躁，共济失调，BUN降低或避免蛋白质的人群； 3）有UCD家族病史或无法解释的婴儿死亡家族史的患者（尤其是男性）； 4）具有其他UCD征兆或症状的人。在接受丙戊酸盐治疗时出现无法解释的高氨性脑病症状的患者应立即接受治疗（包括停用丙戊酸盐治疗），并评估其潜在的尿素循环障碍[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.10）] 。

自杀行为和观念

包括Depakote散剂在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。因为分析中包括的大多数试验都没有超过24周，所以无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。

表1通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开药Depakote散剂或其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

出血和其他造血疾病

丙戊酸盐与剂量相关的血小板减少症有关。在丙戊酸作为单药治疗癫痫患者的临床试验中，平均每天接受约50 mg / kg /天的34/126例患者（27％）的血小板值至少为≤75 x 10 9 / L。这些患者中约有一半已停止治疗，血小板计数恢复正常。在其余患者中，血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL（女性）或≥135 mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加。因此，应权衡可能伴随较高剂量的治疗益处与更大副作用发生的可能性。丙戊酸的使用还与其他细胞系的减少和骨髓增生异常有关。

由于存在血细胞减少症的报道，血小板凝集第二阶段的抑制以及凝血参数异常（例如，低纤维蛋白原，凝血因子缺乏症，后天性von Willebrand病），建议在开始治疗前进行全血细胞计数和凝血测试定期地。建议在计划手术之前和怀孕期间监测接受Depakote散剂胶囊的患者的血细胞计数和凝血参数[参见在特定人群中使用（8.1）] 。出血，淤青或止血/凝血功能紊乱的证据是减少剂量或停止治疗的指征。

高氨血症

据报道高氨血症与丙戊酸盐治疗有关，尽管肝功能检查正常，也可能存在高氨血症。对于无法解释的嗜睡和呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病并应测量氨水平。存在体温过低的患者也应考虑高氨血症[见警告和注意事项（5.11）] 。如果增加氨气，应停止丙戊酸盐治疗。应该开始采取适当的干预措施治疗高氨血症，并且应该对这类患者进行尿素循环紊乱的潜在调查[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.6，5.10）] 。

氨的无症状升高更为常见，当存在氨时，需要严密监测血浆氨水平。如果持续升高，应考虑停用丙戊酸盐治疗。

高氨血症和脑病与托吡酯同时使用

在单独耐受两种药物的患者中，托吡酯和丙戊酸酯的同时给药与高氨血症伴或不伴脑病相关。高氨血症性脑病的临床症状通常包括昏睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。体温过低也可能是高氨血症的一种表现[见警告和注意事项（5.11）] 。在大多数情况下，停药都会减轻症状和体征。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用引起的。先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者发生或不患有脑病的高氨血症风险可能增加。尽管尚未进行研究，托吡酯和丙戊酸酯的相互作用可能加剧易感人群中现有的缺陷或掩盖缺陷。对于无法解释的嗜睡，呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病，并应测量氨水平[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.6，5.9）] 。

低温

体温过低症是指人体核心温度意外下降至<35°C（95°F），与丙戊酸盐治疗联合或不联合高氨血症时，均会发生体温下降。在开始接受托吡酯治疗或增加托吡酯的每日剂量后，同时使用托吡酯和丙戊酸盐的患者也可能发生这种不良反应[见药物相互作用（7.3）] 。应考虑在体温过低的患者中停止丙戊酸酯治疗，这可能表现为多种临床异常，包括嗜睡，精神错乱，昏迷以及其他主要器官系统（如心血管和呼吸系统）的明显改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

服用丙戊酸盐的患者中已有药物引起嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），也称为多器官超敏反应。着装可能致命或威胁生命。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果不能建立替代丙戊酸钠的病因或病因，则不能继续使用。

与碳青霉烯抗生素相互作用

碳青霉烯类抗生素（例如，厄他培南，亚胺培南，美罗培南；这不是完整列表）可能会将丙戊酸血清浓度降低至亚治疗水平，导致癫痫发作控制丧失。开始碳青霉烯类药物治疗后应经常监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显着下降或癫痫发作控制恶化，则应考虑采用其他抗细菌或抗惊厥疗法[见药物相互作用（7.1）] 。

老年人的嗜睡

在丙戊酸盐对老年痴呆患者（平均年龄= 83岁）的双盲，多中心试验中，剂量增加了125 mg /天，达到了目标剂量20 mg / kg /天。与安慰剂相比，丙戊酸患者有明显的嗜睡感，尽管无统计学意义，但脱水患者的比例更高。停止嗜睡也明显高于安慰剂。在某些患有嗜睡症的患者（约占一半）中，营养摄入减少和体重减轻相关。经历这些事件的患者的趋势是基线白蛋白浓度降低，丙戊酸盐清除率降低和BUN升高。对于老年患者，应更缓慢地增加剂量，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量[见剂量和给药方法（2.2）] 。

监测：药物血浆浓度

由于丙戊酸酯可能与同时给药的能够诱导酶的药物发生相互作用，因此建议在治疗的早期阶段定期测定丙戊酸酯和伴随药物的血浆浓度[参见药物相互作用（7）] 。

对酮和甲状腺功能检查的影响

尿中的丙戊酸盐以酮代谢物的形式被部分清除，这可能导致对尿酮测试的错误解释。

有报道称丙戊酸引起的甲状腺功能检查改变。这些的临床意义未知。

对HIV和CMV病毒复制的影响

有体外研究表明丙戊酸盐在某些实验条件下会刺激HIV和CMV病毒的复制。临床后果（如果有）尚不清楚。另外，对于接受最大抑制性抗逆转录病毒治疗的患者，这些体外发现的相关性尚不确定。但是，在解释定期监测接受丙戊酸的HIV感染患者的病毒载量或临床随访CMV感染患者的结果时，应牢记这些数据。

凳子上的药物残留

很少有药物残留在粪便中的报道。一些患者患有解剖学（包括回肠造口术或结肠造口术）或功能性胃肠道疾病，胃肠道转运时间缩短。在一些报道中，在腹泻的情况下出现了药物残留。建议对粪便中残留药物的患者检查丙戊酸血浆水平，并应监测患者的临床状况。如果有临床指征，可以考虑替代治疗。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 肝功能衰竭[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 出生缺陷[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 子宫暴露后智商降低[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 高氨血症性脑病[请参阅警告和注意事项（5.6、5.9、5.10）]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 出血和其他造血系统疾病[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 体温过低[请参阅警告和注意事项（5.11）]
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.12）]
• 老年人的嗜睡[请参阅警告和注意事项（5.14）]

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

癫痫

根据安慰剂对照的辅助疗法治疗复杂性部分性癫痫的试验，一般认为Depakote具有良好的耐受性，大多数不良反应的严重程度被定为轻度至中度。不耐症是接受Depakote治疗的患者（6％）停药的主要原因，相比之下，接受安慰剂治疗的患者为1％。

在一项针对3至10岁儿童患者（n = 169）的长期（12个月）安全性研究中，与成人相比，在不良事件方面没有观察到临床上有意义的差异。

表2列出了由Depakote治疗的患者中≥5％的患者报告的急诊不良反应，其发生率高于安慰剂对照组的辅助治疗复杂部分性癫痫的安慰剂对照试验。由于患者还接受了其他抗癫痫药的治疗，因此，在大多数情况下，无法确定以下不良反应是否可归因于Depakote本身或Depakote与其他抗癫痫药的组合。

表3列出了在Depakote单药治疗复杂部分性癫痫发作的对照试验中，高剂量丙戊酸盐组中≥5％的患者报告了治疗突发性不良反应，且发生率高于低剂量组。 。由于在试验的第一部分中患者是从另一种抗癫痫药中滴定下来的，因此在许多情况下，无法确定以下不良反应是否可以归因于Depakote或丙戊酸盐与其他抗癫痫药的组合。

在复杂的部分性癫痫发作的对照试验中，在358名丙戊酸盐治疗的患者中，报告了下列额外的不良反应：1％以上但不到5％：

身体整体：背痛，胸痛，全身不适。

心血管系统：心动过速，高血压，心pa。

消化系统：食欲增加，肠胃胀气，呕血，肠胃不适，胰腺炎，牙周脓肿。

血淋巴系统：Petechia 。

代谢和营养失调： SGOT增加，SGPT增加。

肌肉骨骼系统：肌痛，抽搐，关节痛，腿抽筋，肌无力。

神经系统：焦虑，意识混乱，步态异常，感觉异常，肌张力亢进，不协调，梦想异常，人格障碍。

呼吸系统：鼻窦炎，咳嗽加重，肺炎，鼻epi。

皮肤和附件：皮疹，瘙痒，皮肤干燥。

特殊感觉：味觉变态，视力异常，耳聋，中耳炎。

泌尿生殖系统：尿失禁，阴道炎，痛经，闭经，尿频。

上市后经验

在批准Depakote的使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤病：头发质地变化，公顷

注意：本文档包含有关双丙戊酸钠的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Depakote Sprinkles。

综上所述

Depakote散剂的常见副作用包括：腹痛，乏力，头晕，嗜睡，恶心和厌食。其他副作用包括：思维异常，脱发，共济失调，眼球震颤，震颤，体重减轻，发烧和皮疹。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于divalproex钠：口服胶囊延迟释放，口服片剂延迟释放，口服片剂延长释放

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，双丙戊酸钠（Depakote洒剂中所含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用divalproex钠时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 尿液或大便中有血
• 发冷
• 混乱
• 咳嗽
• 哭了
• 逼迫，不信任，可疑或好斗的妄想
• 腹泻
• 呼吸困难或劳累
• 烦躁不安
• 事实无法改变的错误信念
• 错误或异常的幸福感
• 不真实的感觉
• 发热
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 嘶哑
• 关节痛
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 精神抑郁
• 肌肉酸痛
• 恶心
• 紧张
• 排尿困难或困难
• 查明皮肤上的红色斑点
• 缺乏洞察力和判断力
• 记忆或言语问题
• 情绪上反应迅速或反应过度
• 体重快速增加
• 快速变化的心情
• 流鼻涕
• 脱离自我或身体的感觉
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 发抖
• 嗜睡或异常嗜睡
• 咽喉痛
• 出汗
• 胸闷
• 手或脚刺痛
• 手或脚颤抖或颤抖
• 难以识别物体
• 睡眠困难
• 麻烦的思想和计划
• 行走困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少
• 呕吐

不常见

• 异常的梦想
• 身体运动缺乏或减少
• 焦虑
• 鼻子流血
• 模糊的视野
• 擦伤，爬行，瘙痒，麻木，刺痛，“针刺”或刺痛感
• 性格改变
• 步行和平衡变化
• 说话方式和节奏的变化
• 胸痛
• 尿液混浊
• 笨拙或不稳定
• 冷汗
• 便秘
• 黑尿
• 深呼吸或头晕
• 关节退行性疾病
• 移动困难
• 头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 口干
• 肌肉过度紧张
• 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快
• 温暖或热的感觉
• 皮肤潮红或发红，尤其是在脸部和颈部
• 尿频
• 大量非经期阴道出血
• 排尿需求增加
• 消化不良
• 缺乏协调
• 皮肤大而扁平的蓝色或紫色斑点
• 腿抽筋
• 嘴唇sm或皱
• 失去膀胱控制
• 力量或精力的损失
• 多发性肿胀和发炎的皮肤病变
• 肌肉疼痛或僵硬
• 肌肉紧张或紧绷
• 正常的月经出血发生得较早，可能持续的时间比预期的长
• 脚，手和嘴周围的麻木
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 更频繁地通过尿液
• 敲打耳朵
• 脸颊膨化
• 舌头快速或蠕虫状的运动
• 体重快速增加
• 躁动
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 晃动和不稳定的步行
• 言语不清
• 皮肤上的红色或紫色小斑点
• 出汗
• 关节肿胀
• 说话麻烦
• 抽搐
• 咀嚼动作不受控制
• 手臂和腿部不受控制的运动
• 肌肉控制或协调不稳，发抖或其他问题
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质
• 眼睛或皮肤发黄

发病率未知

• 侵略
• 膀胱疼痛
• 起泡，脱皮，皮肤松弛
• 皮肤上起水泡
• 骨痛，压痛或疼痛
• 胸部不适
• 尿液混浊
• 高度降低
• 尿量减少
• 吞咽困难
• 感觉别人在看着你或控制你的行为
• 感觉别人可以听到你的想法
• 感觉，看到或听到不存在的东西
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 增加皮肤对阳光的敏感性
• 口渴
• 易怒
• 关节或肌肉疼痛
• 失去平衡控制
• 意识丧失
• 面具般的脸
• 背部，肋骨，手臂或腿部疼痛
• 手臂或腿部疼痛或肿胀，无任何伤害
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 皮肤发红或其他变色
• 癫痫发作
• 剧烈的情绪或精神变化
• 严重晒伤
• 洗牌走
• 心跳缓慢
• 动作缓慢
• 言语不清
• 口腔或嘴唇上的疮，溃疡或白斑
• 手臂和腿部的僵硬
• 脸，脚踝或手肿胀
• 腺体肿胀或疼痛
• 头部，面部，嘴巴和颈部的抽动状运动
• 异常行为

如果服用divalproex钠时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：

服用过量的症状

• 意识改变
• 晕倒
• 意识丧失
• 心律缓慢或不规则

不需要立即就医的副作用

双丙戊酸钠的一些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• Belching
• 身体疼痛或疼痛
• 视力改变
• 拥塞
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 脱发或头发稀疏
• 听力损失
• 胃灼热
• 视力受损
• 力量不足或丧失
• 记忆力减退
• 记忆问题
• 看到双
• 脖子上的腺体肿胀
• 眼球运动不受控制
• 声音变化
• 体重增加
• 减肥

不常见

• 月经期缺席，遗漏或不规律
• 眼睛灼热，干燥或发痒
• 口味改变或不好的异常或令人不快的味道
• 皮肤上的硬币状病变
• 咳嗽产生粘液
• 抽筋
• 头皮
• 排出或过度撕裂
• 皮肤干燥
• 耳痛
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 眼痛
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 饱满的感觉
• 大量出血
• 食欲增加
• 阴道或生殖器部位瘙痒
• 肠失控
• 颈部疼痛
• 油性皮肤
• 疼痛
• 性交时的疼痛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 通过气体
• 皮疹，皮肤上有扁平病变或小的凸起病变
• 耳朵发红或肿胀
• 发红，疼痛，眼睛，眼睑或眼睑​​内层肿胀
• 舌头发红，肿胀或酸痛
• 旋转感
• 打喷嚏
• 落枕
• 停止月经出血
• 白带厚实，白带，无异味或有轻微气味

发病率未知

• 乳房增大
• 头发颜色或质地的变化
• 指甲或脚趾甲变色
• 增加头发生长，尤其是在脸上
• 乳房中意外或过多的牛奶流出

对于医疗保健专业人员

适用于divalproex钠：口服延迟释放胶囊，口服延迟释放片剂，口服片剂缓释

一般

较常见的不良反应包括头痛，乏力，恶心/呕吐，腹痛，嗜睡，震颤，头晕，复视和弱视/视力模糊。

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹痛，腹泻，消化不良，牙龈疾病，恶心，呕吐

常见（1％至10％）：便秘，口干，勃起，大便失禁，肠胃气胀，胃痛，肠胃炎，舌炎，牙周脓肿，呕血，口腔炎

罕见（0.1％至1％）：胰腺炎（危及生命） ^[Ref]

肝的

常见（1％到10％）：肝酶增加（尤其是在治疗早期），肝损伤，SGOT增加，SGPT增加

未报告频率：严重肝损害（包括有时会导致死亡的肝衰竭），血清胆红素升高，其他肝功能检查异常改变^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头晕，头痛，嗜睡，震颤

常见（1％至10％）：步态异常，健忘症，紧张性反应，惊厥，注意力不集中，构音障碍，锥体外系异常，高渗，运动障碍，不协调，反射增加，记忆力减退，眼球震颤，感觉异常，语言障碍，木僵，迟发性运动障碍，味觉变态

罕见（0.1％至1％）：共济失调，昏迷，脑病，嗜睡，可逆性帕金森病

罕见（少于0.1％）：认知障碍，可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩

未报告频率：脑萎缩，痴呆

上市后报道：抽搐，帕金森症^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：血小板减少

常见（1％至10％）：贫血，出血

罕见（0.1％至1％）：白细胞减少症，全血细胞减少症

稀有（小于0.1％）：凝血试验异常（例如，凝血酶原时间延长，部分凝血活酶活化时间延长，凝血酶时间延长，INR延长），粒细胞缺乏症，骨髓衰竭，凝血因子降低，包括纯红细胞发育不良，巨细胞增多

未报告频率：再生障碍性贫血，骨髓抑制，瘀伤，嗜酸性粒细胞增多，坦白的出血，血纤维蛋白原缺乏症，贫血（包括或不伴有叶酸缺乏的大细胞性贫血），相对淋巴细胞

上市后报告：相对淋巴细胞增多，巨噬细胞增多，白细胞减少症，贫血（包括有或没有叶酸缺乏症的巨噬细胞），骨髓抑制，全血细胞减少症，再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，急性间歇性卟啉症，范可尼综合征（多数为儿童） ^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：流感综合征，呼吸道感染

常见（1％至10％）：支气管炎，呼吸困难，鼻epi，咳嗽，咽炎，肺炎，鼻炎，鼻窦炎

罕见（0.1％至1％）：胸腔积液^[Ref]

肾的

罕见（少于0.1％）：可逆性范科尼综合症，肾小管间质性肾炎^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：水肿，高血压，低血压，心，体位性低血压，外周水肿，心动过速，血管舒张

未报告频率：心动过缓，皮肤血管炎，血肿形成

上市后报告：心动过缓，皮肤血管炎^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：神经质

常见（1％到10％）：异常的梦想，躁动，焦虑，攻击性，混乱，沮丧，情绪低落，幻觉，失眠，人格障碍，思维异常

罕见（少于0.1％）：行为异常，学习障碍，精神运动亢进

未报告频率：行为恶化，敌意，精神病

售后报告：情绪低落，精神病，攻击性，精神运动亢进，敌意，注意力障碍，学习障碍，行为恶化^[参考]

内分泌

罕见（0.1％至1％）：高雄激素症，ADH分泌不当综合征

罕见（少于0.1％）：甲状腺功能减退

未报告频率：甲状腺功能检查异常，血清睾丸激素浓度升高，腮腺肿胀

上市后报告：高雄激素血症，多毛症，睾丸激素水平升高，乳房增大，溢乳，腮腺肿胀，ADH分泌不当，发育迟缓^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：脱发

常见（1％至10％）：盘状红斑狼疮，皮肤干燥，瘀斑，糠un病，斑丘疹，皮疹，瘙痒，皮疹，皮脂溢

罕见（0.1％至1％）：异常的头发质地，异常的头发生长，头发颜色变化，出汗

罕见（0.01％至0.1％）：皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死

非常罕见（少于0.01％）：痤疮，多毛症

未报告频率：血管性水肿，全身性瘙痒，光敏性

上市后报告：头发质地变化，头发颜色变化，光敏性，多形性红斑，中毒性表皮坏死，指甲和指甲床疾病，史蒂文斯-约翰逊综合症^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：闭经，膀胱炎，痛经，排尿困难，遗尿，流血，尿失禁，尿频，阴道出血，阴道炎

未报告频率：乳房增大，溢乳，多囊卵巢疾病

上市后报道：月经不调，继发性闭经，多囊卵巢疾病，精子，无精子症，精子数量减少，精子活力降低，男性不育，精子形态异常，遗尿，尿路感染^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏反应，过敏反应，超敏反应^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：厌食

常见（1％至10％）：体重减轻/体重增加，食欲增加，低钠血症

稀有（小于0.1％）：高氨血症

未报告频率：急性间歇性卟啉症，LDH轻微升高（与剂量有关），肉碱浓度降低，高血糖血症

上市后报告：肉碱浓度降低，低钠血症，高血糖症，体重增加^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节痛，关节病，腿抽筋，肌痛，肌无力，抽搐

罕见（0.1％至1％）：长期治疗可降低骨矿物质密度，骨质减少，骨质疏松和骨折

罕见（少于0.1％）：横纹肌溶解症，系统性红斑狼疮

未报告频率：骨痛

售后报告：骨折，骨矿物质密度降低，骨质减少，骨质疏松，虚弱，骨痛^[参考]

眼科

非常常见（10％或更多）：弱视/视力模糊，复视

常见（1％至10％）：视力异常，结膜炎，复视，干眼，眼痛^[参考]

肿瘤的

罕见（小于0.1％）：骨髓增生异常综合症^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：虚弱

常见（1％至10％）：背痛，发冷，耳聋，耳部疾病，耳痛，面部浮肿，发烧，不适，中耳炎，耳鸣，眩晕

未报告频率：体温过低，无力

上市后报告：听力损失^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。