双氯芬酸和米索前列醇片的适应症和用法

双氯芬酸钠/米索前列醇可用于治疗罹患NSAID诱发的胃和十二指肠溃疡及其并发症的高风险患者的骨关节炎或类风湿关节炎的体征和症状。有关可能增加NSAID诱发的胃和十二指肠溃疡及其并发症风险的因素列表[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

双氯芬酸和米索前列醇片剂的剂量和给药

在决定使用双氯芬酸钠/米索前列醇之前，请仔细考虑双氯芬酸钠/米索前列醇和其他治疗方案的潜在益处和风险。根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5）] 。

在观察到对双氯芬酸钠/米索前列醇的初始治疗的反应后，应调整剂量和频率以适应个别患者的需要。

为了减轻类风湿关节炎和骨关节炎，下面给出剂量。

双氯芬酸钠/米索前列醇以双氯芬酸钠/米索前列醇50（50 mg双氯芬酸钠/ 200 mcg米索前列醇）或双氯芬酸钠/米索前列醇75（75 mg双氯芬酸钠/ 200 mcg米索前列醇）给药。
注意：请参阅下面的“特殊剂量注意事项”部分。

对于骨关节炎，最大的胃肠道粘膜保护剂量是双氯芬酸钠/米索前列醇50每天三次。对于不耐受的患者，可以使用每日两次两次的双氯芬酸钠/米索前列醇75次或每天两次两次的双氯芬酸钠/米索前列醇50次，但在预防溃疡方面效果较差。不推荐将这种固定组合产品双氯芬酸钠/米索前列醇用于不接受适当剂量的两种成分的患者。这些方案提供的成分剂量如下：

对于类风湿关节炎，剂量为双氯芬酸钠/米索前列醇50每日三或四次。对于不耐受的患者，可以使用每日两次两次的双氯芬酸钠/米索前列醇75次或每天两次两次的双氯芬酸钠/米索前列醇50次，但在预防溃疡方面效果较差。不推荐将这种固定组合产品双氯芬酸钠/米索前列醇用于不接受适当剂量的两种成分的患者。这些方案提供的成分剂量如下：

特殊剂量注意事项：

双氯芬酸钠/米索前列醇含有米索前列醇，可提供针对胃溃疡和十二指肠溃疡的保护作用[参见临床研究（14）] 。对于胃溃疡的预防，每天200 mcg的四次和三次治疗在治疗上是等效的，但比每天两次的治疗更具保护性。为了预防十二指肠溃疡，每天四次治疗比每天三两次治疗更具保护性。然而，由于通常与米索前列醇剂量有关的自限性腹泻，一天四次方案的耐受性不如一天三遍[见不良反应（6.1）] ，一天两次方案可能更好在某些患者中每天耐受超过三次。

可以使用单独的产品（米索前列醇和双氯芬酸）来个性化剂量，然后可以将患者改为适当剂量的双氯芬酸钠/米索前列醇。如果临床上有指征，米索前列醇与双氯芬酸钠/米索前列醇的联合治疗或使用单独的成分优化米索前列醇的剂量和/或给药频率可能是合适的。米索前列醇的总剂量不应超过800 mcg /天，并且在任何一次施用的米索前列醇均不应超过200 mcg。不建议在骨关节炎中双氯芬酸的剂量高于150毫克/天或在类风湿性关节炎中的剂量高于225毫克/天。

当需要同时使用CYP2C9抑制剂时，双氯芬酸的每日总剂量不应超过双氯芬酸钠/米索前列醇的最低推荐剂量50次，每日两次。

有关其他信息，请参考米索前列醇和双氯芬酸的包装说明书。

剂型和优势

双氯芬酸钠/米索前列醇片：

50 mg / 200 mcg片剂为圆形，双凸，白色至灰白色，印有四个“ A”，一侧中间是“ 50”，另一侧是“ SEARLE”和“ 1411”。

75 mg / 200 mcg片剂是圆形的，双凸的，白色至灰白色，印有四个“ A”，一侧中间是“ 75”，另一侧是“ SEARLE”和“ 1421”。

禁忌症

双氯芬酸钠/米索前列醇禁止用于以下患者：

• 对双氯芬酸钠/米索前列醇，其他前列腺素或药物成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应） [请参阅警告和注意事项（5.7，5.9）]
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。据报道这类患者对NSAIDs有严重的，有时是致命的过敏反应[见警告和注意事项（5.7，5.8）]
• 在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 怀孕。孕妇在怀孕期间使用双氯芬酸钠/米索前列醇可能会造成母体和胎儿伤害，包括流产，早产，先天缺陷和子宫破裂[请参见在特定人群中使用（8.1）]。
• 主动性胃肠道出血[请参阅警告和注意事项（5.2）]

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAIDs在CABG的使用中是禁忌的[见禁忌症（4）] 。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期所带来的益处超过复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在患有MI的患者中使用双氯芬酸钠/米索前列醇。如果近期患有心梗的患者使用双氯芬酸钠/米索前列醇，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生于大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服糖皮质激素，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 避免在高风险患者中使用，除非预期收益会超过增加的出血风险。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并终止双氯芬酸钠/米索前列醇，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（7）] 。

肝毒性

在双氯芬酸钠/米索前列醇的临床试验中，在2184例接受双氯芬酸钠/米索前列醇治疗的患者中，有1.6％发生了有意义的ALT升高（SGPT，是正常值上限的三倍以上[ULN =正常范围的上限]）。在使用双氯芬酸钠治疗的1,691名患者中，％。这些增加通常是短暂的，并且在用双氯芬酸钠/米索前列醇停止治疗后酶水平恢复到正常范围内。双氯芬酸钠/米索前列醇的米索前列醇成分似乎并未加重由双氯芬酸钠成分引起的肝效应。

在含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者发生了AST（SGOT）有意义的升高（即ULN的3倍以上）（并非所有研究都测得ALT） 。

在一项大型的，开放性，对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗2-6个月的患者，在8周时进行首次监护，在24周时再次进行1200例监护。约4％的患者出现了ALT和/或AST的有意义的升高，在3,700名患者中约1％的患者出现了明显的升高（即ULN的8倍以上）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3-8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），则应使用双氯芬酸钠/米索前列醇立即停产。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性症状（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用双氯芬酸钠/米索前列醇，并对患者进行临床评估。

为了将双氯芬酸钠/米索前列醇治疗的患者发生与肝脏相关的不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。与已知有潜在肝毒性的伴随药物（如抗生素，抗癫痫药）一起处方双氯芬酸钠/米索前列醇时要格外小心。

高血压

包括双氯芬酸钠/米索前列醇在内的非甾体抗炎药会导致高血压的新发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂的患者在服用NSAID时对这些疗法的反应可能受损[见药物相互作用（7）] 。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会减弱用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效果[请参阅药物相互作用（7）] 。

患有严重心力衰竭的患者应避免使用双氯芬酸钠/米索前列醇，除非预期其益处超过使心力衰竭恶化的风险。如果严重心力衰竭患者使用双氯芬酸钠/米索前列醇，请监测患者心衰恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能会导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，进而导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关双氯芬酸钠/米索前列醇在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。双氯芬酸钠/米索前列醇的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能障碍的进展。

在开始使用双氯芬酸钠/米索前列醇之前，应纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用双氯芬酸钠/米索前列醇期间，应监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（7）]。患有晚期肾脏疾病的患者应避免使用双氯芬酸钠/米索前列醇，除非预期收益会超过恶化肾功能的风险。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用双氯芬酸钠/米索前列醇，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

使用非甾体抗炎药可增加血清钾浓度，包括高钾血症，即使在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

在对双氯芬酸/米索前列醇过敏者和不知道对双氯芬酸/米索前列醇超敏的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，双氯芬酸/米索前列醇与过敏反应相关[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8）] 。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感型哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在这种对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他非甾体抗炎药发生交叉反应的报道，因此对这种形式的阿司匹林敏感的患者禁用双氯芬酸钠/米索前列醇[见禁忌症（4）] 。在患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者中使用双氯芬酸钠/米索前列醇时，应监测患者的哮喘症状和体征变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用双氯芬酸钠/米索前列醇。双氯芬酸钠/米索前列醇禁用于先前对NSAIDs有严重皮肤反应的患者[见禁忌症（4）] 。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。孕妇禁用双氯芬酸钠/米索前列醇。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。在启动ARTHOTEC之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。劝告有生殖潜力的女性在用双氯芬酸钠/米索前列醇治疗期间使用有效的避孕药[见禁忌症（4）和在特定人群中的使用（8.1，8.3）] 。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果接受双氯芬酸钠/米索前列醇治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

NSAID，包括双氯芬酸钠/米索前列醇，可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱或华法林和其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能会增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[见药物相互作用（7）] 。

掩盖炎症和发烧

双氯芬酸钠/米索前列醇在减轻炎症以及可能减轻发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于可能会发生严重的胃肠道大出血，肝毒性和肾损伤而没有任何警告症状或体征，因此，应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者[见警告和注意事项（5.2，5.6）] 。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.3）]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 心力衰竭和水肿[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 肾毒性和高钾血症[见警告和注意事项（5.6）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 血液毒性[见警告和注意事项（5.11）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

双氯芬酸钠/米索前列醇的不良反应信息来自于超过2,000例接受双氯芬酸钠/米索前列醇50或双氯芬酸钠/米索前列醇75的III期多国对照临床试验，以及双氯芬酸缓释片和米索前列醇的盲法，对照试验。平板电脑

胃肠道

对于接受双氯芬酸钠/米索前列醇的患者，胃肠道疾病的不良事件发生率最高。这些事件通常是次要的，但导致9％的双氯芬酸钠/米索前列醇患者和5％的双氯芬酸患者停止治疗。有关胃肠溃疡的发生率，请参见[临床研究（14）]。

双氯芬酸钠/米索前列醇比单双氯芬酸可引起更多的腹痛，腹泻和其他胃肠道症状。

腹泻和腹痛在治疗过程中较早发展，通常是自限性的（在2至7天后消失）。接受米索前列醇的患者中有罕见的严重腹泻导致严重脱水的病例。患有炎症性肠病等潜在疾病的患者或发生脱水的患者将很危险，如果开具双氯芬酸钠/米索前列醇处方，则应仔细监测。腹泻的发生率可以通过与食物一起使用双氯芬酸钠/米索前列醇，避免与含镁的抗酸剂并用而最小化。

妇科

以前曾报道过米索前列醇使用的妇科疾病也已报道接受双氯芬酸钠/米索前列醇的妇女（见下文）。绝经后阴道出血可能与双氯芬酸钠/米索前列醇的使用有关。如果发生，应进行诊断检查以排除妇科病理学[见盒装警告，禁忌症（4）和警告和注意事项（5）] 。

老年

总体而言，与年轻患者相比，在超过500名65岁或以上的患者中，双氯芬酸钠/米索前列醇的安全性无显着差异。

偶有双氯芬酸钠/米索前列醇，双氯芬酸或其他NSAID或米索前列醇的其他不良经历包括：

身体整体：虚弱，疲劳，不适。

中枢和周围神经系统：头晕，嗜睡，头痛，失眠，感觉异常，眩晕。

消化不良：食欲不振，食欲改变，便秘，口干，吞咽困难，食道溃疡，食道炎，气蚀，胃炎，胃食管反流，胃肠道良性肿瘤，消化性溃疡，里急后重，呕吐。

女性生殖系统疾病：乳房疼痛，痛经，月经失调，月经过多，阴道出血。

血液和淋巴系统：鼻出血，白细胞减少症，黑便，紫癜，血细胞比容降低。

代谢和营养：丙氨酸转氨酶增加，碱性磷酸酶增加，天冬氨酸转氨酶增加，脱水，低钠血症。

肌肉骨骼系统：关节痛，肌痛。

精神病：焦虑，注意力不集中，抑郁，易怒。

呼吸系统：哮喘，咳嗽，过度换气。

皮肤和附件：脱发，湿疹，类天疱疮反应，光敏性，出汗增加，瘙痒。

特殊感觉：味觉变态，耳鸣。

肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难，夜尿，多尿，蛋白尿，尿路感染。

视野：复视。

上市后经验

在批准双氯芬酸钠/米索前列醇，双氯芬酸或米索前列醇期间，已确认以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

整个身体：死亡，发烧，感染，败血症，发冷，浮肿。

心血管系统：心律不齐，房颤，充血性心力衰竭，高血压，低血压，CPK增加，LDH增加，心肌梗塞，心ations，静脉炎，室性早搏，晕厥，心动过速，血管炎。

中枢和周围神经系统：昏迷，惊厥，感觉异常，肌张力亢进，感觉不足，脑膜炎，偏头痛，神经痛，嗜睡，中风，震颤。

先天性，家族性和遗传性疾病：先天缺陷。

消化系统：肠炎，胃肠道出血，舌炎，烧心，呕血，痔疮，肠穿孔，口腔炎和溃疡性口腔炎。

女性生殖系统疾病：月经间出血，白带，阴道炎，子宫绞痛，子宫出血。

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，贫血，再生障碍性贫血，凝血时间增加，瘀斑，嗜酸性粒细胞增多症，溶血性贫血，白细胞增多症，淋巴结病，全血细胞减少，肺栓塞，直肠出血，血小板增多症，血小板减少症。

过敏症：血管性水肿，喉/咽水肿，荨麻疹。

肝胆系统：肝功能异常，胆红素血症，肝功能衰竭，胰腺炎，肝炎，黄疸。

男性生殖系统疾病：阳imp，会阴痛。

代谢和营养： BUN增加，糖尿，痛风，高胆固醇血症，高血糖症，高尿酸血症，低血糖症，眶周水肿，卟啉症，体重改变，体液retention留。

怀孕，产褥期和围产期疾病：子宫收缩异常，子宫破裂/穿孔，胎盘滞留，羊水栓塞，流产不完全，早产，胎儿死亡。

精神病：精神错乱，迷失方向，做梦异常，幻觉，神经质，妄想症，精神病反应。

生殖系统和乳房疾病：女性生育力下降。

呼吸系统：呼吸困难，肺炎，呼吸抑制。

皮肤和附件：痤疮，淤青，多形性红斑，剥脱性皮炎，肛门瘙痒，皮疹，皮肤溃疡，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死，皮肤反应（隆起）。

特殊感觉：听力障碍，味觉下降。

肾和泌尿系统疾病：膀胱炎，血尿，间质性肾炎，排尿频数，肾病综合征，少尿，乳头坏死，肾衰竭，肾小球性肾炎膜性，肾小球性肾炎小病变，肾小球性肾炎。

视力：弱视，视力模糊，结膜炎，青光眼，虹膜炎，流泪异常，夜盲症，视力异常。

药物相互作用

与双氯芬酸/米索前列醇的临床上显着的药物相互作用请参见表1。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇禁用双氯芬酸钠/米索前列醇[见禁忌症（4）]。没有对孕妇双氯芬酸钠/米索前列醇的充分且对照良好的研究；然而，有关于双氯芬酸钠/米索前列醇，米索前列醇和双氯芬酸钠的活性药物成分的信息。孕妇服用米索前列醇会导致流产，早产，先天缺陷或子宫破裂。在未成功使用米索前列醇作为流产药后，曾报道过有时与胎儿死亡相关的先天性异常，但尚未证明该药的致畸机理。在妊娠晚期使用NSAIDS（包括双氯芬酸）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险[参见数据]。在孕妇中使用米索前列醇和双氯芬酸有临床考虑因素[请参见临床注意事项] 。在对怀孕兔子的生殖研究中，在器官发生期间以低于最大推荐人类剂量（MRHD）的剂量施用双氯芬酸钠和米索前列醇的组合时，没有骨骼或内脏畸形。然而，在这种暴露下观察到了胚胎毒性[见数据] 。根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。如果妇女在服用双氯芬酸钠/米索前列醇时怀孕，请停止使用该药物，并告知该妇女对她和胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在临床上公认的怀孕中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项

母体不良反应

米索前列醇可能引起子宫收缩，子宫出血和排出受孕产物。米索前列醇已被用于使子宫颈成熟，引产以及治疗批准的适应症以外的产后出血。这些用途的主要不利影响是子宫过度刺激。据报道，在怀孕八周后，对孕妇服用米索前列醇以引诱人工流产时，子宫破裂，羊水栓塞，严重出血，休克和产妇死亡。高剂量的米索前列醇，包括100 mcg片剂，可能会增加子宫过度刺激引起并发症的风险。含200 mcg米索前列醇的双氯芬酸钠/米索前列醇可能比100 mcg米索前列醇片剂具有更高的子宫过度刺激风险。米索前列醇引起的流产可能不完全。

据报道，妊娠期使用米索前列醇导致羊水和胎儿死亡的羊水栓塞病例。也有严重的阴道出血，胎盘滞留，休克和骨盆疼痛的报道。这些妇女在一定剂量范围内经阴道和/或口服米索前列醇。如果妇女正在服用该药物或正在怀孕，则应停止使用该药物，并告知患者对胎儿的潜在危害。

孕妇禁用双氯芬酸钠/米索前列醇[见禁忌症（4）]。

胎儿/新生儿不良反应

米索前列醇

米索前列醇可能会危及怀孕（可能导致流产），从而对孕妇给药会对胎儿造成伤害。在孕晚期使用米索前列醇引产与子宫过度刺激有关，从而导致胎儿心率（胎儿心动过缓）和胎儿死亡的改变。孕妇禁用双氯芬酸钠/米索前列醇[见禁忌症（4）]。

双氯芬酸

双氯芬酸可能会导致胎儿动脉导管过早闭合[见警告和注意事项（5.10）] 。

人工或分娩

尚未有关于双氯芬酸钠/米索前列醇或双氯芬酸在分娩或分娩期间的影响的研究。在动物研究中，已知包括双氯芬酸在内的NSAIDS会抑制前列腺素的合成，引起延迟分娩并增加死产的发生率。在人类中，一些病例报告和研究将米索前列醇与死产，子宫过度刺激，会阴撕裂，羊水栓塞，严重出血，休克，子宫破裂和死亡的风险相关。妊娠中使用米索前列醇引起子宫破裂的风险可能在任何胎龄发生，并且随着胎龄的增加以及先前的子宫手术（包括剖宫产）而增加。巨大的奇偶性也似乎是子宫破裂的危险因素。

数据

人数据

米索前列醇

文献中的几篇报道将米索前列醇在妊娠前三个月的使用与颅骨缺损，颅神经麻痹，面部畸形和肢体缺损联系在一起。

双氯芬酸

关于妊娠前或后三个月使用非甾体抗炎药（包括双氯芬酸）的潜在胎儿-胎儿风险的观察研究数据尚无定论。但是，在妊娠晚期使用NSAIDS（包括双氯芬酸）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。

动物资料

已经在动物中研究了双氯芬酸钠和米索前列醇的组合以及双氯芬酸钠/米索前列醇单独的每种成分的生殖和发育作用。在所有研究中，没有致畸性的证据。在对怀孕兔子的口腔畸形研究中，双氯芬酸钠/米索前列醇的剂量组合（双氯芬酸和米索前列醇，比例为250：1）以最高10 mg / kg /天的剂量服用双氯芬酸钠（120 mg / m 2 /天，是双氯芬酸钠的0.8倍）。建议的最大人体剂量（基于体表面积）和0.04 mg / kg /天的米索前列醇（0.48 mg / m 2 /天，是建议的最大人体剂量（基于体表面积）的0.8倍），并且没有致畸性的证据。高剂量时，有胚胎毒性（吸收并降低胎儿体重）和母体毒性（食物摄入减少和体重增加）的证据。

在米索前列醇对怀孕大鼠的口服畸形研究中，剂量高达1.6 mg / kg /天（9.6 mg / m 2 /天，是根据人体表面积推荐的最大人类剂量的16倍），而怀孕的兔子的剂量高达1.0 mg / kg /天（12 mg / m 2 /天，是根据人体表面积推荐的最大人类剂量的20倍），没有致畸性的证据。

在双氯芬酸钠对怀孕小鼠的口服畸形研究中，剂量最高为20 mg / kg /天（60 mg / m 2 /天，是根据人体表面积推荐的最大人类剂量的0.4倍），剂量最大为10的怀孕大鼠mg / kg /天（60 mg / m 2 /天，是建议的最大人体剂量的0.4倍，基于体表面积）和怀孕的兔子，剂量最高为10 mg / kg /天（120 mg / m 2 /天，0.8乘以根据人体表面积推荐的最大人类剂量），就没有致畸性的证据。

哺乳期

风险摘要

双氯芬酸钠/米索前列醇尚未进行泌乳研究；然而，有限的公开文献报道母乳中存在双氯芬酸和米索前列醇的活性代谢产物[见临床药理学（12.3）] 。发展历程

对于消费者

适用于双氯芬酸/米索前列醇：口服片剂肠溶衣

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，双氯芬酸/米索前列醇可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用双氯芬酸/米索前列醇时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

不常见

• 黑色柏油凳
• 嘴唇出血或结s疮
• 尿液或大便中有血
• 皮肤上有瘀伤或红斑
• 胸痛
• 发冷
• 混乱
• 持续的口渴
• 抽搐（癫痫发作）
• 咳嗽或声音嘶哑
• 迷失方向
• 睡意
• 晕倒
• 发冷或不发冷
• 体液潴留
• 普遍的不适感
• 胃灼热或消化不良
• 心跳加快
• 增加体重
• 心律不齐
• 皮肤瘙痒
• 皮肤上大而扁平的蓝色或紫色斑点
• 头晕或头晕
• 下背部或侧面疼痛
• 精神抑郁
• 肌肉痉挛
• 恶心
• 排尿困难或困难
• 跳动的心跳
• 精神病反应
• 直肠出血
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 严重头痛
• 严重肝反应
• 严重的胃痛，痉挛或灼痛
• 皮疹
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 脖子或背部僵硬
• 尿量突然减少
• 上腹部肿胀或压痛
• 面部，手指，脚或小腿肿胀
• 呼吸困难，胸闷
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐物看起来像咖啡渣
• 眼睛或皮肤发黄

罕见

• 面部肤色的变化
• 快速或不规则的呼吸
• 眼睑或眼睛周围浮肿或肿胀

如果服用双氯芬酸/米索前列醇时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 腹泻
• 发热
• 心跳缓慢
• 肚子痛
• 颤抖或颤抖

不需要立即就医的副作用

双氯芬酸/米索前列醇可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 加油站

不常见

• 视力异常
• 粉刺
• 味觉改变
• 食欲下降
• 性能力下降
• 口干
• 烦躁或紧张
• 脱发
• 肌肉疼痛
• 刺痛，灼痛或刺痛感
• 吞咽麻烦
• 阴道流血

对于医疗保健专业人员

适用于双氯芬酸/米索前列醇：口服片剂

一般

该药物不良事件发生率最高的报道是胃肠道疾病，包括腹痛，腹泻，消化不良，恶心和肠胃气胀。 ^[参考]

胃肠道

包括该药在内的NSAID可能会导致严重的胃肠道（GI）事件，无论是否发出警告，都可能随时发生。对于发生严重上消化道事件的患者，只有约20％有症状。使用NSAIDs治疗3至6个月的患者中约有1％发生上消化道溃疡，大出血或穿孔，治疗1年的患者中约有2％至4％发生上消化道溃疡。既往有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血史的患者比没有这些危险因素的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。 ^[参考]

双氯芬酸-米索前列醇：

非常常见（10％或更多）：腹痛（21％），腹泻（19％），消化不良（14％），恶心（11％）

常见（1％至10％）：肠胃气胀，胃炎，呕吐，肠胃不适，便秘，消化性溃疡

罕见（0.1％至1％）：口腔炎

罕见（小于0.1％）：食道溃疡，食道炎，胃食管反流，烧心，呕血，黑便，胆囊疾病

未报告频率：胰腺炎

上市后报道：胃肠道穿孔，胃肠道出血，黑便，结肠炎，克罗恩病，食道疾病，口腔溃疡，舌头水肿，口干

双氯芬酸：

非常常见（10％或更多）：腹痛（15％），腹泻（11％），消化不良（11％），恶心（11％）

常见（1％至10％）：肠胃胀气，恶心^[Ref]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：高血压，胸痛，浮肿，心pa，晕厥

罕见（小于0.1％）：心律失常，房颤，低血压，心肌梗塞，室性早搏，心动过速，血管炎，静脉炎

未报告频率：心脏衰竭，心^[参考]

几种长达3年的环氧合酶（COX）-2选择性和非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。所有的NSAID似乎都具有类似的风险。没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可以减轻这种增加的风险，并且可能与发生严重胃肠道事件的风险增加有关。 ^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：丙氨酸氨基转移酶增加，天冬氨酸氨基转移酶增加

罕见（少于0.1％）：肝炎，黄疸，肝功能异常

未报告频率：肝功能衰竭

上市后报告：暴发性肝炎，血胆红素升高^[参考]

在治疗期间的某个时间点接受双氯芬酸-米索前列醇的患者中，约有1.6％（n = 2184）的患者出现ALT升高至大于3倍ULN。这些增加通常是短暂的，并在停止治疗后恢复到正常范围内。在接受NSAID的患者中进行的开放标签试验中，与其他NSAID相比，双氯芬酸患者的转氨酶升高发生率更高。 ^[参考]

过敏症

稀有（小于0.1％）：过敏反应

未报告频率：血管性水肿，喉/咽水肿，荨麻疹

上市后报告：过敏反应^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：多形红斑，皮疹，瘙痒

罕见（0.1％至1％）：紫癜，荨麻疹

罕见（少于0.1％）：血管性水肿，多汗，痤疮

上市后报道：有毒的表皮坏死，史蒂文斯约翰逊综合征，剥脱性皮炎，大疱性皮炎，过敏性紫癜，粘膜皮疹，皮疹囊泡，光敏反应，脱发^[参考]

肾的

未报告频率：肾功能衰竭，膜性肾小球肾炎，肾小球肾炎轻度病变

上市后报告：急性肾衰竭，肾乳头坏死，肾炎，间质性肾病综合征，蛋白尿^[参考]

血液学

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，NSAID对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。 ^[参考]

罕见（0.1％至1％）：血小板减少

罕见（少于0.1％）：粒细胞缺乏症，贫血，再生障碍性贫血，凝血时间增加，瘀斑，嗜酸性粒细胞增多，溶血性贫血，白细胞增多，白细胞减少，淋巴结病，全血细胞减少，血细胞比容降低^[参考]

新陈代谢

稀有（小于0.1％）：厌食症，食欲改变，脱水，高血糖，低血糖，低钠血症，体重变化，痛风，高胆固醇血症，卟啉症^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，头晕

稀有（少于0.1％）：嗜睡，头痛，感觉过敏，肌张力亢进，感觉不足，失眠，脑膜炎，偏头痛，神经痛，感觉异常，嗜睡，中风，震颤，精神错乱

未报告频率：昏迷

上市后报告：抽搐，记忆障碍，味觉障碍^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠

稀有（少于0.1％）：焦虑，注意力不集中，沮丧，梦想异常，幻觉，烦躁，神经质，妄想症，精神病

上市后报告：情绪变化，噩梦^[参考]

其他

稀有（小于0.1％）：乏力，疲劳，发烧，全身乏力，发冷，听力障碍，耳鸣，语言障碍^[参考]

泌尿生殖

米索前列醇可能导致流产。它已在其批准的适应症之外使用，以使子宫颈成熟，引产和治疗产后出血，但是这些用途的主要不良作用是对子宫的过度刺激。据报道子宫破裂，羊水栓塞和严重的生殖器出血。 ^[参考]

双氯芬酸-米索前列醇：

罕见（少于0.1％）：阴道炎，月经失调，月经过多，痛经，月经间出血，膀胱炎，排尿困难，夜尿

未报告频率：阳Imp，会阴痛

上市后报告：子宫内死亡，子宫破裂，不完全流产，子宫收缩异常，胎盘滞留，排尿困难，尿液异常

米索前列醇：

未报告频率：子宫过度刺激，羊水栓塞导致孕产妇和胎儿死亡，严重阴道出血，胎盘滞留，骨盆疼痛，子宫破裂^[参考]

眼科

罕见（少于0.1％）：弱视，视力模糊，结膜炎，复视，青光眼，虹膜炎，流泪异常，夜盲症，视力异常，眼痛^[参考]

呼吸道

罕见（少于0.1％）：咳嗽，呼吸困难，通气过度，肺炎，呼吸抑制，咽炎，痰液增多

上市后报告：哮喘，肺炎，呼吸困难^[参考]

免疫学的

未报告频率：感染，败血症

上市后报告：无菌性脑膜炎^[参考]

肌肉骨骼

罕见（少于0.1％）：关节痛，肌痛，腿抽筋^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人骨关节炎的常用剂量

每天口服3次，每次1片（双氯芬酸50毫克-米索前列醇200 mcg）
最大剂量：双氯芬酸150毫克/天；米索前列醇200 mcg /剂量和800 mcg /天

评论：
-监测对初始治疗的反应，并调整剂量和频率以适应个人需求；如果合适，考虑滴定各个成分。
-对于不耐受的患者，可以每天两次口服双氯芬酸75 mg-米索前列醇200 mcg或双氯芬酸50 mg-米索前列醇200 mcg，但这些方案在预防溃疡方面效果较差。
-对于胃溃疡的预防，米索前列醇200毫克每天3次在治疗上等同于200毫克每天4次，两者都比200毫克每天2次更具保护性。
-对于预防十二指肠溃疡，米索前列醇每天200 mcg 4次比每天200 mcg 2或3次更具有保护作用，但可能耐受性差。

用途：用于治疗罹患非甾体抗炎药（NSAID）诱发的胃和十二指肠溃疡及其并发症的高风险患者的骨关节炎的症状和体征

类风湿关节炎的成人剂量

每天口服3至4次，每次1片（双氯芬酸50毫克-米索前列醇200 mcg）
最大剂量：双氯芬酸225毫克/天；米索前列醇200 mcg /剂量和800 mcg /天

评论：
-对于不耐受的患者，可以每天两次口服双氯芬酸75 mg-米索前列醇200 mcg或双氯芬酸50 mg-米索前列醇200 mcg，但这些方案在预防溃疡方面效果较差。
-监测对初始治疗的反应，并调整剂量和频率以适应个人需求；如果合适，考虑滴定各个成分。
-对于胃溃疡的预防，米索前列醇200毫克每天3次在治疗上等同于200毫克每天4次，两者都比200毫克每天2次更具保护性。
-对于预防十二指肠溃疡，米索前列醇每天200 mcg 4次比每天200 mcg 2或3次更具有保护作用，但可能耐受性差。

用途：用于治疗罹患NSAID诱发的胃和十二指肠溃疡及其并发症的高风险患者的类风湿关节炎的症状和体征

肾脏剂量调整

晚期肾脏疾病患者慎用；如果开始治疗，建议密切监测肾功能。

肝剂量调整

请谨慎使用。
-避免在肝性卟啉症患者中使用

剂量调整

该药物应以最低有效剂量使用，以达到治疗效果并使副作用最小化；但是，对于不接受适当剂量的两种成分的患者，不建议使用此固定组合产品。

对于不耐受的患者：每天两次口服双氯芬酸75毫克-米索前列醇200 mcg或双氯芬酸50毫克-米索前列醇200 mcg，但这些方案在预防溃疡方面效果较差。

CYP450 2C9抑制剂的同时使用：双氯芬酸的每日总剂量不应超过每日两次的最低推荐剂量50 mg

预防措施

美国盒装警告：
-妊娠：对怀孕妇女服用米索前列醇会导致流产，早产或先天缺陷。据报道，在怀孕第八周后，孕妇服用米索前列醇引产或引产时会发生子宫破裂。孕妇不应服用这种药物。
-必须告知患者流产的财产，并警告患者不要将药物交给他人。除非患者需要非甾体类抗炎药（NSAID）治疗并且极有可能发生胃或十二指肠溃疡或因与使用NSAID相关的胃或十二指肠溃疡而出现并发症的风险高，否则不应将其用于有生育能力的女性。在此类患者中，如果出现以下情况，可以开这种药：
-开始治疗前2周内血清妊娠试验阴性
-患者能够采取有效的避孕措施
-患者已收到米索前列醇的危害，可能避孕失败的危险以及如果其他有生育能力的妇女应服用该药的危险，则已收到口服和书面警告
-该药物将在下一个正常月经期的第二天或第三天开始
-心血管血栓事件：NSAIDs引起严重的心血管血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。这种风险可能在治疗初期发生，并随着使用时间的增加而增加。在冠状动脉旁路移植术（CABG）手术中禁用该药。
-胃肠道（GI）出血，溃疡和穿孔：NSAIDs引起严重GI不良事件的风险增加，包括出血，溃疡和胃或肠穿孔，这可能是致命的。这些事件可以在使用期间的任何时间发生，而不会出现警告症状。老年患者和有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血史的患者更有可能发生严重的胃肠道事件。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
整个吞下；不要咀嚼，压碎或溶解药片
-带食物
-避免含镁的抗酸药，以减少腹泻的可能性

一般：
-在开始治疗之前，应权衡使用这种药物的潜在收益和风险与其他治疗选择的权衡。
-通过在控制症状所需的最短时间内使用最低有效剂量，可以将不良影响降至最低。

监控：
-在开始治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压。
-监测胃肠道出血的体征/症状。
-密切监测肾脏状况，尤其是在肾脏前列腺素在维持肾脏灌注方面起支持作用的患者中。
-在开始治疗的4至8周内监测转氨酶
-定期监测长期治疗患者的血细胞计数，肾和肝功能。

患者建议：
-该药可能引起肠胃不适，尤其是在最初的几周内；如果长期困难或严重腹泻，痉挛和/或恶心，请指示患者联系其医疗保健提供者。
-患者应就心血管影响，胃肠道事件，不良皮肤反应，过敏反应，肝毒性或无法解释的体重增加或水肿的体征和症状寻求医疗建议。
-如果孕妇怀孕，计划怀孕或母乳喂养，应与医疗服务提供者联系；应指导患者该药的流产特性，并警告不要将该药给予他人，特别是有生育能力的妇女。
-患者在使用非处方止痛药之前，应先咨询其医疗保健提供者。