Digox平板电脑说明

地高辛是强心苷（或洋地黄苷）之一，是与心肌有共同特定作用的密切相关的一组药物。这些药物存在于许多植物中。地高辛是从洋地黄的叶子中提取的。术语“洋地黄”用于表示整个糖苷组。糖苷由两部分组成：糖和腰果酚（因此称为“糖苷”）。

地高辛是化学上描述为（3β，5β，12β）-3 - [（0 -2,6二脱氧β-d核糖-hexopyranosyl-（1→4） - 0 -2,6-二脱氧β-d -ribo -hexopyranosyl-（1→4）-2,6-dideoxy-β- D- ribo -hexopyranosyl）oxy] -12,14-dihydroxycard-20（22）-enolide。分子式为C 41 H 64 O 14 ，分子量为780.95，结构式为：

地高辛以无味的白色晶体形式存在，在高于230°C时分解分解。该药物实际上不溶于水和乙醚。微溶于稀（50％）醇和氯仿；易溶于吡啶。

地高辛的口服剂量为125 mcg（0.125 mg）或250 mcg（0.25 mg）片剂。每片含有标记量的地高辛USP和以下非活性成分：0.250 mg-胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，无水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，硬脂酸。

0.125 mg-胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，D＆C黄色铝色淀10号，无水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，硬脂酸。

Digox片剂-临床药理学

作用机理

地高辛抑制钠钾ATP酶，后者是一种调节细胞内钠和钾含量的酶。酶的抑制导致细胞内钠浓度的增加，因此（通过钠钙交换的刺激）导致细胞内钙浓度的增加。地高辛的有益作用来自对心肌的直接作用，以及由对自主神经系统的作用介导的对心血管系统的间接作用。自主神经作用包括：（1）仿血管作用，其负责地高辛对窦房和房室结的影响； （2）压力感受器致敏，对于任何给定的平均动脉压增加，其导致传入抑制活性的增加和交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的活性降低。这些直接和间接作用的药理后果是：（1）心肌收缩力（正性肌力作用）的作用力和速度增加； （2）交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的活化程度降低（神经激素失活作用）； （3）心率减慢，通过房室结的传导速度降低（仿血管效应）。地高辛对心力衰竭的作用是由其正性肌力和神经激素的失活作用介导的，而该药物在房性心律不齐中的作用与其催吐作用有关。高剂量时，地高辛会增加中枢神经系统（CNS）的交感神经流出。交感神经活动的增加可能是洋地黄毒性的重要因素。

药代动力学

吸收：口服后，地高辛的血清峰值浓度在1-3小时出现。与相同静脉注射剂量的地高辛（绝对生物利用度）或胶囊中的地高辛溶液（相对生物利用度）相比，已证明地高辛片剂中地高辛的吸收完全完成了60％至80％。饭后服用地高辛片时，吸收速率会减慢，但通常吸收的地高辛总量不变。但是，当与麸皮纤维含量高的食物一起服用时，口服剂量吸收的量可能会减少。表1显示了地高辛口服制剂的全身可获得性和等效剂量的比较：

在某些患者中，口服的地高辛会被肠道中的结肠细菌转化为非活性的还原产物（例如，二氢地高辛）。数据表明，用地高辛片治疗的患者中，十分之一会降低摄入剂量的40％或更多。结果，某些抗生素可能会增加此类患者对地高辛的吸收。尽管这些细菌通过抗生素快速失活，但血清地高辛的浓度将以与消除地高辛半衰期一致的速率上升。血清地高辛浓度升高的幅度与细菌灭活的程度有关，在某些情况下可能高达两倍。

分布：给药后，观察到6至8小时的组织分布阶段。其次是药物的血清浓度逐渐下降，这取决于从体内清除地高辛。血清浓度-时间曲线的早期部分（吸收/分布阶段）的峰高和斜率取决于给药途径和制剂的吸收特性。临床证据表明，早期的高血清浓度不能反映地高辛在其作用部位的浓度，但是长期使用后，稳态分布后血清浓度与组织浓度处于平衡状态，并且与药理作用相关。在个体患者中，这些分布后的血清浓度可能有助于评估治疗效果和毒性作用（请参见“剂量和管理：血清地高辛浓度” ）。

地高辛集中在组织中，因此具有较大的表观分布体积。地高辛既穿过血脑屏障又穿过胎盘。分娩时，新生儿的血清地高辛浓度与母亲的血清地高辛浓度相似。血浆中约25％的地高辛与蛋白质结合。血清地高辛浓度不会因脂肪组织重量的大变化而显着改变，因此其分布空间与瘦体重（即理想体重）最佳相关，而不是总体重。

代谢：仅一小部分（16％）的地高辛被代谢。最终的代谢产物包括3β-地高辛配基，3-酮-地高辛配基，以及它们的葡糖醛酸苷和硫酸盐共轭物，本质上是极性的，并假定是通过水解，氧化和结合形成的。地高辛的代谢不依赖于细胞色素P-450系统，也不知道地高辛会诱导或抑制细胞色素P-450系统。

排泄：消除地高辛遵循一级动力学（即，随时清除的地高辛量与体内总含量成正比）。向健康志愿者静脉内给药后，地高辛剂量的50％至70％不变地排泄到尿液中。地高辛的肾脏排泄与肾小球滤过率成正比，并且在很大程度上与尿流无关。在肾功能正常的健康志愿者中，地高辛的半衰期为1.5至2.0天。无尿患者的半衰期延长至3.5至5天。地高辛不能通过透析，交换输血或体外循环过程有效地从体内清除，因为大多数药物都与组织结合且不会在血液中循环。

特殊人群：尚未对地高辛药代动力学中的种族差异进行正式研究。由于地高辛主要通过肾脏被清除为未改变的药物，并且各族之间的肌酐清除率没有重要差异，因此不能预期由于种族引起的药代动力学差异。

如肌酐清除率所示，地高辛的清除率可主要与肾功能相关。用于估算肌酐清除率的Cockcroft和Gault公式包括年龄，体重和性别。表5提供了基于肌酐清除率（每70千克）的地高辛片的日常日常维持剂量要求，见“剂量和管理”部分。

急性肝炎患者的血浆地高辛浓度分布通常在一组健康受试者的分布范围内。

药效学和临床作用：地高辛制剂的药理作用发作和达到峰值作用的时间示于表2：

血液动力学影响：地高辛可改善心力衰竭患者的血液动力学。该药物的短期和长期治疗可增加心输出量并降低肺动脉压力，肺毛细血管楔压和全身血管阻力。这些血液动力学效应伴随着左心室射血分数的增加以及收缩末期和舒张末期尺寸的减小。

慢性心力衰竭：两项12周，双盲，安慰剂对照研究纳入了178例（RADIANCE试验）和88例（PROVED试验）先前用地高辛，利尿剂和ACE抑制剂治疗的NYHA II级或III级心力衰竭患者（仅限RADIANCE）并将其随机分配给安慰剂或地高辛治疗。两项试验均表明，随机分配给地高辛的患者可以更好地保留运动能力。持续用地高辛治疗可降低发生心力衰竭的风险，这由与心力衰竭相关的住院治疗和急诊护理以及对伴随心力衰竭治疗的需求所证明。更大的研究还显示了在NYHA班级和患者的总体评估中与治疗相关的益处。在较小的试验中，这些趋势倾向于有利于治疗。

洋地黄调查小组（DIG）的主要试验是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的死亡率研究，其研究了6801名心力衰竭且左室射血分数≤0.45的患者。随机分组时，IHA或II类NYHA为67％，缺血性病因的心力衰竭为71％，地高辛为44％，大多数患者同时接受ACE抑制剂（94％）和利尿剂（82％）。患者随机接受安慰剂或地高辛，并根据患者的年龄，性别，瘦体重和血清肌酐调整剂量（参见剂量和用法），并随访58个月（中位数为37个月）。规定的每日中位数剂量为0.25 mg。总的全因死亡率为35％，各组之间无差异（95％的置信限为0.91至1.07的相对风险）。地高辛可将因心力衰竭而住院的人数减少25％，将至少因心力衰竭而住院的病人的风险减少28％，并将总住院次数（由于任何原因）减少6.5％。

地高辛的使用与增加全因死亡或住院时间的趋势有关。如表3所示，这种趋势在轻度心力衰竭以及更严重的疾病的亚组中是明显的。尽管对全因死亡或住院的影响没有统计学意义，但许多明显的益处来自对死亡率的影响和因心力衰竭而住院。

在试验的主要终点没有明显统计学意义的治疗情况下，应谨慎解释与次要终点有关的结果。

慢性心房纤颤：在患有慢性心房纤颤的患者中，地高辛以线性剂量反应方式（0.25至0.75 mg / day）减慢了快速的心室反应率。地高辛不应用于治疗多灶性房性心动过速。

Digox平板电脑的适应症和用法

心力衰竭：地高辛适用于治疗轻度至中度心力衰竭。地高辛可增加左心室射血分数并改善运动能力和心力衰竭症状（如运动能力和与心力衰竭相关的住院治疗和急诊护理），而对死亡率无影响。在可能的情况下，应将地高辛与利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂一起使用，但无法指定启动这三种药物的最佳顺序。

心房颤动：地高辛适用于控制慢性心房颤动患者的心室反应率。

禁忌症

患有心室纤颤的患者或已知对地高辛过敏的患者禁用洋地黄苷。对其他洋地黄制剂的超敏反应通常构成地高辛的禁忌症。

警告事项

窦房结疾病和房室传导阻滞：由于地高辛减慢了窦房和房室传导，因此该药物通常会延长PR间隔。该药物可能对已存在窦房结疾病的患者造成严重的窦性心动过缓或窦房结阻塞，并可能对已存在不完整的AV阻塞的患者造成晚期或完全性心脏阻塞。对于此类患者，应在使用地高辛治疗之前考虑插入起搏器。

辅助性AV通路（Wolff-Parkinson-White综合征）：静脉地高辛治疗后，一些阵发性房颤或扑动并存的辅助性AV通路的患者通过辅助性通路绕过Av结点的顺行传导增加，导致非常快速心室反应或心室纤颤。除非通过药物途径或手术阻止了辅助途径的传导，否则此类患者不应使用地高辛。在这类患者中阵发性室上性心动过速的治疗通常是直流电复律。

在保留左心室收缩功能的患者中使用：患有某些与保留左心室射血分数相关的心力衰竭的疾病的患者可能特别容易受到药物毒性的影响。此类疾病包括限制性心肌病，收缩性心包炎，淀粉样心脏病和急性肺心病。特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄的患者可能由于地高辛的正性肌力作用而使流出道梗阻恶化。

预防措施

肾功能不全患者的使用：地高辛主要通过肾脏排泄。因此，肾功能受损的患者需要比通常维持剂量低的地高辛维持剂量（参见剂量和用法）。由于延长的消除半衰期，与肾功能正常的患者相比，肾功能不全患者达到初始或新的稳态血清浓度需要更长的时间。如果未采取适当措施减少地高辛的剂量，则此类患者的中毒风险很高，与具有正常肾功能的患者相比，此类患者的毒性作用持续时间更长。

在电解质紊乱患者中的使用：在低钾血症或低镁血症患者中，尽管血清地高辛浓度低于2.0 ng / mL，仍可能发生毒性反应，因为钾或镁的消耗会使心肌对地高辛敏感。因此，希望在用地高辛治疗的患者中维持正常的血清钾和镁浓度。营养不良，腹泻或长时间呕吐，以及使用以下药物或程序可能导致这些电解质的缺乏：利尿剂，氨苄青霉素B，皮质类固醇，抗酸剂，透析和胃肠道分泌物的机械抽吸。

任何原因引起的高钙血症都使患者容易出现洋地黄毒性。钙，尤其是通过静脉途径快速给药时，可能会在数字化患者中产生严重的心律不齐。另一方面，低血钙可以使地高辛对人类的影响无效。因此，在血清钙恢复正常之前，地高辛可能无效。这些相互作用与地高辛以与钙相似的方式影响心脏的收缩性和兴奋性这一事实有关。

在甲状腺疾病和高代谢状态下使用：甲状腺功能减退症可能会降低对地高辛的需求。最佳代谢或高动力状态（例如甲状腺功能亢进，缺氧或动静脉分流）导致的心力衰竭和/或房性心律失常最好通过解决基础疾病来治疗。与代谢异常有关的房性心律失常对地高辛治疗特别有抵抗力。如果使用地高辛，必须小心避免毒性。

在急性心肌梗死患者中的使用：急性心肌梗死患者应谨慎使用地高辛。在这种情况下，某些患者使用正性肌力药物可能会导致心肌需氧量和局部缺血的不良增加。

心脏电复律期间的使用：最好在心房纤颤的心脏电复律之前减少地高辛的剂量1至2天，以避免诱发室性心律失常，但是如果撤出地高辛，医生必须考虑增加心室反应的后果。 。如果怀疑洋地黄毒性，则应推迟择期心脏复律。如果不明智地延迟心脏复律，应选择尽可能低的能量水平，以免引起室性心律不齐。

实验室测试监控

接受地高辛的患者应定期评估其血清电解质和肾功能（血清肌酐浓度）；评估的频率将取决于临床环境。有关血清地高辛浓度的讨论，请参见“剂量和管理”部分。

药物相互作用

贫钾利尿剂是洋地黄毒性的主要促成因素。钙，特别是如果通过静脉途径快速给药，会在数字化患者中产生严重的心律不齐。奎尼丁，维拉帕米，胺碘酮，普罗帕酮，吲哚美辛，伊曲康唑，阿普唑仑和螺内酯提高了血清地高辛的浓度，这是由于药物清除率和/或分布体积的减少，可能导致洋地黄中毒。红霉素和克拉霉素（可能还有其他大环内酯类抗生素）和四环素可能会增加下肠细菌代谢使地高辛失活的患者对地高辛的吸收，从而可能导致洋地黄中毒（见临床药理学：吸收）。脯氨酸和地芬诺酯可通过降低肠蠕动来增加地高辛的吸收。抗酸剂，高岭土-果胶，柳氮磺吡啶，新霉素，消胆胺，某些抗癌药和甲氧氯普胺可能会干扰肠道地高辛的吸收，从而导致血清浓度意外降低。利福平可通过增加地高辛的非肾脏清除率来降低血清地高辛的浓度，尤其是在肾功能不全的患者中。关于其他药物[例如奎宁，青霉素]对血清地高辛浓度影响的报道不一致。甲状腺给药于数字化，甲状腺患者可能增加地高辛的剂量要求。地高辛和拟交感神经药的同时使用会增加心律不齐的风险。琥珀酰胆碱可能导致钾突然从肌肉细胞中挤出，从而可能导致数字化患者的心律不齐。尽管β-肾上腺素能阻滞剂或钙通道阻滞剂与地高辛可能合用于控制心房纤颤，但它们对房室结传导的累加作用可导致晚期或完全性心脏阻滞。

由于这些相互作用的可变性很大，因此当患者同时接受这些药物时，地高辛的剂量应个体化。此外，将地高辛与任何可能引起肾功能显着恶化的药物合用时应谨慎，因为肾小球滤过或肾小管分泌减少可能会损害地高辛的排泄。

药物/实验室测试的相互作用

使用治疗剂量的地高辛可能会延长PR间隔并降低心电图上的ST段。地高辛可能在运动测试期间在心电图上产生假阳性的ST-T变化。这些电生理作用反映了药物的预期作用，并不表示毒性。

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估致癌潜力，也未进行过评估地高辛诱变潜力或其影响生育力的研究。

怀孕

妊娠C类。尚未用地高辛进行动物繁殖研究。还未知地高辛对孕妇的使用是否会引起胎儿伤害或影响生殖能力。只有明确需要时，才应将地高辛给予孕妇。

护理母亲

研究表明，母亲血清和牛奶中的地高辛浓度相似。但是，估计哺乳期婴儿通过母乳接触地高辛的剂量将远远低于通常的婴儿维持剂量。因此，该量对婴儿没有药理作用。但是，将地高辛施用于哺乳期妇女时应谨慎。

儿科用

新生婴儿对地高辛的耐受性表现出很大的差异。早产和未成熟的婴儿对地高辛的作用特别敏感，不仅必须减少药物的剂量，而且还必须根据其成熟程度进行个体化。洋地黄苷可能由于意外摄入而引起儿童中毒。

老人用

使用地高辛获得的大多数临床经验是老年人群。这项经验尚未发现老年人和年轻患者在反应或不良反应方面的差异。然而，已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降的情况，因此应根据肾功能选择剂量，并应注意监测肾功能（参见剂量和用法）。

不良反应

通常，地高辛的不良反应是剂量依赖性的，并且以高于达到治疗效果所需剂量的剂量发生。因此，当在推荐的剂量范围或治疗性血清浓度范围内使用地高辛时，以及在注意同时用药和状况时，不良反应较不常见。

由于某些患者可能特别容易受到地高辛的副作用，因此应始终谨慎选择药物剂量，并根据患者的临床状况进行调整。过去，当使用高剂量的地高辛，而很少关注临床状况或同时用药时，对地高辛的不良反应更为频繁和严重。在这些不良反应中，心脏不良反应约占一半，胃肠道疾病约占四分之一，而中枢神经系统和其他毒性约占四分之一。但是，现有证据表明，地高辛毒性的发生率和严重性近年来已大大降低。在最近的对照临床试验中，在主要为轻度至中度心力衰竭的患者中，服用地高辛的患者和服用安慰剂的患者的不良反应发生率相当。在一项大型死亡率试验中，服用地高辛的患者因怀疑地高辛毒性而住院的发生率为2％，而服用安慰剂的患者为0.9％。在该试验中，地高辛毒性最常见的表现包括胃肠道和心脏疾病。中枢神经系统表现较少见。

成人：心脏：地高辛的治疗剂量可能会导致患有先天性窦房或房室传导障碍的患者发生心脏传导阻滞；通过调整地高辛的剂量可以避免心脏传导阻滞。如果认为心脏传导阻滞的风险不可接受，则可以考虑预防性使用心脏起搏器。高剂量地高辛可能会产生各种节律紊乱，例如一级，二级（Wenckebach）或三级心脏传导阻滞（包括心搏停止）；心房性心动过速伴阻塞； AV分离加快交界性（节律）节律；单灶性或多形性室性早搏（特别是双排位或三叉神经）；室性心动过速;和心室纤颤。地高辛会产生PR延长和ST段抑制，这本身不应被认为是地高辛毒性。如果患者的病情可能会改变其对地高辛的敏感性，则也可能发生心脏毒性反应（请参阅“警告和注意事项” ）。

胃肠道：地高辛可能引起厌食，恶心，呕吐和腹泻。很少使用地高辛与腹痛，肠道缺血和肠道出血性坏死有关。

中枢神经系统：地高辛会产生视觉障碍（视力模糊或发黄），头痛，虚弱，头晕，冷漠，意识模糊和精神障碍（例如焦虑，抑郁，depression妄和幻觉）。

其他：长时间使用地高辛后，偶尔会观察到女性乳房发育。血小板减少症和斑丘疹
很少观察到其他皮肤反应。

表4总结了来自两项随机，双盲，安慰剂对照戒断试验的地高辛片或安慰剂治疗的患者上述不良反应的发生率。这些试验中的患者也正在接受利尿剂，无论是否使用血管紧张素转化酶抑制剂。这些患者对地高辛稳定，并随机分配至地高辛或安慰剂。表4中显示的结果反映了在使用血清地高辛浓度进行剂量滴定和仔细随访后患者的经历。这些不良反应与大型安慰剂对照死亡率试验（DIG试验）的结果一致，在该试验中，超过一半的患者在入组前未接受地高辛治疗。

婴儿和儿童：地高辛在婴儿和儿童中的副作用与成年人在几个方面有所不同。尽管地高辛可能在年轻患者中产生厌食，恶心，呕吐，腹泻和中枢神经系统疾病，但这些很少是药物过量的最初症状。相反，婴幼儿过量服用地高辛的最早且最常见的表现是出现心律不齐，包括窦性心动过缓。对于儿童，使用地高辛可能会引起心律不齐。最常见的是传导障碍或室上性快速性心律失常，例如房性心动过速（有或无阻塞）和交界性（结节性）心动过速。室性心律失常较少见。窦性心动过缓可能是即将发生地高辛中毒的迹象，尤其是在婴儿中，即使没有一级心脏传导阻滞也是如此。在服用地高辛的儿童中发生的任何心律不齐或心脏传导改变均应被认为是由地高辛引起的，直到进一步的评估证明不是。

过量

过量使用引起的不良反应的治疗：地高辛应暂时停用，直到不良反应消失。还应尽一切努力纠正可能导致不良反应的因素（例如电解质紊乱或同时用药）。一旦不良反应解决，可在认真重新评估剂量后重新开始使用地高辛治疗。

服用地高辛可能是治疗不良反应所需的全部方法。但是，当地高辛过量的主要表现是心律不齐时，可能需要其他治疗。

如果节律紊乱是症状性心律失常或心脏传导阻滞，则应考虑使用DIGIBIND®[Digoxin免疫Fab（绵羊）]逆转毒性反应（参见“洋地黄过量”小节），使用阿托品或插入临时心脏起搏器。但是，与地高辛有关的无症状性心动过缓或心脏传导阻滞可能只需要暂时停药和对患者进行心脏监护即可。

如果心律失常是室性心律失常，则应考虑纠正电解质紊乱，特别是如果存在低钾血症（见钾的管理）或低镁血症。 DIGIBIND是地高辛的特效解毒剂，可用于逆转由于地高辛过量而可能危及生命的室性心律失常。

钾的施用：应尽一切努力将血清钾浓度维持在4.0至5.5 mmol / L之间。钾通常通过口服给药，但是当紧急纠正心律失常并且血清钾浓度低时，可以通过静脉内途径谨慎地施用钾。应监测心电图是否有钾中毒的任何证据（例如，T波达到峰值），并观察其对心律不齐的影响。钾盐在由于地高辛（除非主要与室上性心动过速有关）而表现为心动过缓或心脏传导阻滞的患者中以及在大剂量洋地黄过量的情况下可能是危险的（请参阅“大剂量洋地黄过量”小节）。

大量的洋地黄过量：威胁生命的毒性表现包括室性心动过速或室颤，或进行性心律失常或心脏传导阻滞。在既往健康的成年人中服用超过10毫克的地高辛，在先前健康的儿童中服用超过4毫克，或者稳态血清浓度大于10 ng / mL，通常会导致心脏骤停。

应使用DIGIBIND逆转大量过量摄入的毒性作用。对摄入了大剂量地高辛但尚未表现出危及生命的毒性的患者给予DIGIBIND的决定，应取决于发生危及生命的毒性的可能性（参见上文）。

大量摄入洋地黄的患者应接受大剂量的活性炭，以防止肠内肠循环过程中肠道吸收并结合地高辛。可能会出现呕吐或洗胃，特别是如果患者在医院就诊的30分钟内已发生摄入。感到迷惑的患者不宜引起呕吐。 If a patient presents more than 2 hours after ingestion or already has toxic manifestations, it may be unsafe to induce vomiting or attempt passage of a gastric tube, because such maneuvers may induce an acute vagal episode that can worsen digitalis-related arrhythmias.

Severe digitalis intoxication can cause a massive shift of potassium from inside to outside the cell, leading to life-threatening hyperkalemia. The administration of potassium supplements in the setting of massive intoxication may be hazardous and should be avoided. Hyperkalemia caused be massive digitalis toxicity is best treated with DIGIBIND; initial treatment with glucose and insulin may also be required if hyperkalemia itself is acutely life-threatening.

Digox Tablets Dosage and Administration

General: Recommended dosages of digoxin may require considerable modification because of individual sensitivity of the patient to the drug, the presence of associated conditions, or the use of concurrent medications. In selecting a dose of digoxin, the following factors must be considered:

1. The body weight of the patient. Doses should be calculated based upon lean (ie, ideal) body weight.
2. The patient's renal function, preferably evaluated on the basis of estimated creatinine clearance.
3. The patient's age. Infants and children require different doses of digoxin than adults. Also, advanced age may be indicative of diminished renal function even in patients with normal serum creatinine concentration (ie, below 1.5 mg/dL).
4. Concomitant disease states, concurrent medications, or other factors likely to alter the pharmacokinetic or pharmacodynamic profile of digoxin (see PRECAUTIONS ).

Serum Digoxin Concentrations: In general, the dose of digoxin used should be determined on clinical grounds. However, measurement of serum digoxin concentrations can be helpful to the clinician in determining the adequacy of digoxin therapy and in assigning certain probabilities to the likelihood of digoxin intoxication. About two-thirds of adults considered adequately digitalized (without evidence of toxicity) have serum digoxin concentrations ranging from 0.8 to 2.0 ng/mL. However, digoxin may produce clinical benefits even at serum concentrations below this range. About two-thirds of adult patients with clinical toxicity have serum digoxin concentrations greater than 2.0 ng/mL. However, since one-third of patients with clinical toxicity have concentrations less than 2.0 ng/mL, values below 2.0 ng/mL do not rule out the possibility that a certain sign or symptom is related to digoxin therapy. Rarely, there are patients who are unable to tolerate digoxin at serum concentrations below 0.8 ng/mL. Consequently, the serum concentration of digoxin should always be interpreted in the overall clinical context, and an isolated measurement should not be used alone as the basis for increasing or decreasing the dose of the drug.

To allow adequate time for equilibration of digoxin between serum and tissue, sampling of serum concentrations should be done just before the next scheduled dose of the drug. If this is not possible, sampling should be done at least 6 to 8 hours after the last dose, regardless of the route of administration or the formulation used. On a once-daily dosing schedule, the concentration of digoxin will be 10% to 25% lower when sampled at 24 versus 8 hours, depending upon the patient's renal function. On a twice-daily dosing schedule, there will be only minor differences in serum digoxin concentrations whether sampling is done at 8 or 12 hours after a dose.

If a discrepancy exists between the reported serum concentration and the observed clinical response, the clinician should consider the following possibilities:

1. Analytical problems in the assay procedure.
2. Inappropriate serum sampling time.
3. Administration of a digitalis glycoside other than digoxin
4. Conditions (described in WARNINGS and PRECAUTIONS ) causing an alteration in the sensitivity of the patient to digoxin.
5. Serum digoxin concentration may decrease acutely during periods of exercise without any associated change in clinical efficacy due to increased binding of digoxin to skeletal muscle.

Heart Failure: Adults: Digitalization may be accomplished by either of two general approaches that vary in dosage and frequency of administration, but reach the same endpoint in terms of total amount of digoxin accumulated in the body.

1. If rapid digitalization is considered medically appropriate, it may be achieved by administering a loading dose based upon projected peak digoxin body stores. Maintenance dose can be calculated as a percentage of the loading dose.
2. More gradual digitalization may be obtained by beginning an appropriate maintenance dose, thus allowing digoxin body stores to accumulate slowly. Steady-state serum digoxin concentrations will be achieved in approximately five half-lives of the drug for the individual patient. Depending upon the patient's renal function, this will take between 1 and 3 weeks.

Rapid Digitalization with a Loading Dose: Peak digoxin body stores of 8 to 12 mcg/kg should provide therapeutic effect with minimum risk of toxicity in most patients with heart failure and normal sinus rhythm. Because of altered digoxin distribution and elimination, projected peak body stores for patients with renal insufficiency should be conservative (ie, 6 to 10 mcg/kg) [see PRECAUTIONS ].

The loading dose should be administered in several portions, with roughly half the total given as the first dose. Additional fractions of this planned total dose may be given at 6 to 8-hour intervals, with careful assessment of clinical response before each additional dose.

If the patient's clinical response necessitates a change from the calculated loading dose of digoxin, then calculation of the maintenance dose should be based upon the amount actually given.

A single initial dose of 500 to 750 mcg (0.5 to 0.75 mg) of digoxin tablets usually produces a detectable effect in 0.5 to 2 hours that becomes maximal in 2 to 6 hours. Additional doses of 125 to 375 mcg (0.125 to 0.375 mg) may be given cautiously at 6 to 8-hour intervals until clinical evidence of an adequate effect is noted. The usual amount of digoxin tablets that a 70 kg patient requires to achieve 8 to 12 mcg/kg peak body stores is 750 to 1250 mcg (0.75 to 1.25 mg).

Digoxin Injection is frequently used to achieve rapid digitalization, with conversion to digoxin tablets or digoxin solution in capsules for maintenance therapy. If patients are switched from intravenous to oral digoxin formulations, allowances must be made for differences in bioavailability when calculating maintenance dosages (see Table 1, CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Maintenance Dosing: The doses of digoxin used in controlled trials in patients with heart failure have ranged from 125 to 500 mcg (0.125 to 0.5 mg) once daily. In these studies, the digoxin dose has been generally titrated according to the patient's age, lean body weight, and renal function. Therapy is generally initiated at a dose of 250 mcg (0.25 mg) once daily in patients under age 70 with good renal function, at a dose of 125 mcg (0.125 mg) once daily in patients over age 70 or with impaired renal function, and at a dose of 62.5 mcg (0.0625 mg) in patients with marked renal impairment. Doses may be increased every 2 weeks according to clinical response.

In a subset of approximately 1800 patients enrolled in the DIG trial (wherein dosing was based on an algorithm similar to that in Table 5) the mean (± SD) serum digoxin concentrations at 1 month and 12 months were 1.01 ± 0.47 ng/mL and 0.97 ± 0.43 ng/mL, respectively.

The maintenance dose should be based upon the percentage of the peak body stores lost each day through elimination. The following formula has had wide clinical use:

(Ccr is creatinine clearance, corrected to 70 kg body weight or 1.73 m 2 body surface area.)

Table 5 provides average daily maintenance dose requirements of digoxin tablets for patients with heart failure based upon lean body weight and renal function: