Dinoprostone

阴道插入

Rev.08 / 2013

仅R x

6765-01

Dinoprostone说明

Dinoprostone阴道插入物是一种薄的，扁平的聚合物板，呈矩形，带有圆角，位于灰白色的针织聚酯回收系统的袋中。每个平板都是浅黄色的，半透明的，在水凝胶插入物中含有10 mg的Dinoprostone。针织聚酯回收系统不可或缺的部分是一条长胶带，设计用于在给药间隔结束时或临床上更早时帮助回收。最终产品是控释制剂，已发现其以约0.3 mg / hr的速率在体内释放Dinoprostone。

Dinoprostone（通常称为前列腺素E 2或PGE 2 ）的化学名称为11α，15S-二羟基-9-氧代-prosta-5Z，13E-dien-1-oic酸，其结构式如下所示：

分子式为C 20 H 32 O 5 ，分子量为352.5。 Dinoprostone以白色至类白色结晶粉末形式出现。其熔点在65℃至69℃的范围内。 Dinoprostone可溶于乙醇和25％的乙醇水溶液。每个插入物在241 mg交联的聚环氧乙烷/聚氨酯聚合物中包含10 mg的Dinoprostone，该聚合物是半透明的米色扁平矩形矩形板，厚度为29 mm x 9.5 mm，厚度为0.8 mm。插入物及其取回系统由聚酯纱线制成，无毒，当放置在潮湿环境中时，会吸水，膨胀并释放狄诺前列酮。

Dinoprostone-临床药理学

Dinoprostone（PGE 2 ）是天然存在的生物分子。在人体的大多数组织中发现低浓度，并起局部激素的作用（1-3）。与任何局部激素一样，它在合成组织中代谢非常快（半衰期估计为2.5-5分钟）。灭活的限速步骤由15-羟基前列腺素脱氢酶（PGDH）（1,4）调节。逃脱局部失活的任何PGE 2在第一次通过肺循环时都会迅速清除至95％的程度（1,2）。

在怀孕期间，PGE 2由胎膜和胎盘连续分泌，并在导致分娩的最终事件中起重要作用（1,2）。已知的是，PGE 2刺激产生PGF2α的这又敏感子宫肌层内源性或外源性施用催产素。尽管PGE 2能够引发子宫收缩并可能与催产素相互作用以增加子宫收缩力，但现有证据表明，在分娩早期发现的浓度下，PGE 2在宫颈成熟过程中起着重要作用而不会影响子宫收缩（ 5-7）。这种区别是考虑宫颈成熟和引产的基础，通常通过使用催产素（8-10）作为两个独立的过程。

PGE 2在涉及宫颈成熟的一系列复杂的生化和结构改变中起着重要作用。宫颈成熟涉及子宫子宫颈的颈平滑肌纤维的明显松弛，其必须从刚性结构转变为软化，屈服和扩张的形态，以允许胎儿通过产道（11-13）。这个过程涉及胶原酶的激活，该酶负责消化子宫颈的某些结构性胶原网络（1,14）。这与亲水性糖胺聚糖，透明质酸的量增加和硫酸皮肤素的减少有关（1）。子宫颈未能发生这些自然的生理变化，通常在有效的子宫收缩开始之前通过Bishop（15,16）所述的方法进行评估，这将不利于成功的阴道分娩，并可能导致胎儿受损。据估计，在大约5％的怀孕中，子宫颈不能正常成熟（17）。在另外10-11％的怀孕中，必须在子宫颈成熟之前因医学或产科原因引产（17）。

在12小时内，体内PGE 2的递送速率为约0.3mg /小时。 PGE 2从水凝胶插入物中的受控释放是试图向局部受体提供足够量的PGE 2以满足激素需求。在大多数患者中，这些局部影响通过用Bishop评分测量的子宫颈的稠度，扩张度和外观的变化来体现。虽然有些患者会出现子宫过度刺激直接PGE 2或PGF2α-介导的子宫肌层的催产素过敏的结果，PGE 2的系统性影响，很少碰到。插入物配有生物相容性取回系统，可在治疗结束时或发生不良反应时方便取出。

PGE 2的释放与血浆PGE m的浓度之间没有相关性。无法确定内源性和外源性释放的PGE 2对代谢产物PGE m血浆水平的相对贡献。而且，不确定PGE m的测量浓度是否反映出随着出生临近血液中PGE m浓度的自然变化，或者在施用PGE 2后所测量的浓度在多大程度上代表了对照中可能测量的基础水平的增加耐心。

Dinoprostone的适应症和用法

Dinoprostone阴道插入物10 mg用于在有引产医学或产科指征的足月或近足月患者中开始和/或持续进行宫颈成熟。

禁忌症

Dinoprostone阴道插入物禁忌：

• 已知对前列腺素过敏的患者。
• 有临床怀疑或胎儿窘迫的明确证据的患者，即将分娩。
• 在此怀孕期间发生无法解释的阴道出血的患者。
• 有证据或强烈怀疑明显的头盆骨比例失调的患者。
• 禁用催产药物或长时间子宫收缩的患者可能对胎儿安全性或子宫完整性有害，例如先前的剖宫产术或大子宫手术（请参阅注意事项和不良反应）。
• 已经接受静脉注射催产药的患者。
• 具有6个或更多先前足月妊娠的Multipara。

警告事项

仅用于医院

Dinoprostone阴道插入物只能由经过培训的产科人员在有适当产科护理设施的医院中使用。

30岁或30岁以上的妇女，怀孕期间发生并发症的妇女以及孕周超过40周的妇女的产后弥散性血管内凝血风险增加。此外，这些因素可能会进一步增加与引产相关的风险（请参阅“不良反应”，上市后监督）。因此，在这些妇女中，应谨慎使用Dinoprostone。产后即刻应采取措施以尽快发现纤维蛋白溶解的进展。

临床医生应该警惕，使用Dinoprostone可能会导致抗原组织的意外破坏和随后的栓塞，在极少数情况下会导致妊娠过敏性综合征（羊水栓塞）的发生。

预防措施

1.一般注意事项

由于前列腺素可增强催产素的作用，因此在开始服用催产素之前，必须先将Dinoprostone阴道插入物取出，并仔细监测患者的子宫活动以防止子宫过度刺激。如果遇到子宫过度刺激或开始分娩，则应取出阴道插入物。羊膜切开术前也应去除Dinoprostone阴道插入物。

当子宫的长期收缩可能不利于胎儿安全和子宫完整性时，禁止使用Dinoprostone阴道插入剂。因此，鉴于既往有剖宫产史或子宫手术史的患者，由于可能发生子宫破裂和相关的产科并发症（包括需要进行子宫切除术以及发生胎儿或新生儿死亡）的潜在风险，因此不应将Dinoprostone阴道插入物给药。

在使用Dinoprostone阴道插入剂时，应谨慎对待有膜破裂的患者，非顶点或非单一表现的患者以及有子宫高渗病史，青光眼或童年史的患者进行宫颈成熟即使成年时没有哮喘发作，但仍会发生哮喘。

当Dinoprostone阴道插片就位时，应仔细监测子宫活动，胎儿状态以及子宫颈扩张和脱落的进展。如果有任何子宫过度刺激，持续子宫收缩，胎儿窘迫或其他胎儿或母亲不良反应的迹象，则应去除阴道插入物。对于通过生理手段（使用Dinoprostone或催产素）引产的患者，产后弥散性血管内凝血的风险增加。

2.药物相互作用

Dinoprostone阴道插入剂可能会增加催产剂的活性，不建议同时使用。建议在拔除Dinoprostone阴道插入物后顺序使用催产素，至少间隔30分钟。尚未发现其他药物相互作用。

3.致癌，诱变，生育力受损

Dinoprostone阴道插片尚未进行长期致癌性和生育力研究。在计划外的DNA合成检测，微核试验或Ames检测中，未观察到前列腺素E 2具有致突变性的证据。

4.怀孕

怀孕类别C

前列腺素E 2导致大鼠和兔子的骨骼异常增加。当按指示使用时，由于在器官发生期后给予Dinoprostone阴道插入物，因此在临床上不会产生任何效果。前列腺素E 2已被证明对大鼠和兔子具有胚胎毒性，任何产生持续升高的子宫张力的剂量都可能使胚胎或胎儿处于危险之中。

5.儿科使用

Dinoprostone阴道插入剂的安全性和有效性已在育龄妇女和怀孕妇女中确立。尽管尚未在儿科患者中建立安全性和有效性，但预计青少年的安全性和有效性相同。

不良反应

Dinoprostone阴道插入物耐受性良好。在安慰剂对照试验中，有658名妇女进入研究，有320名接受了积极治疗（218例没有检索系统，102例有检索系统），报道了以下事件。

在接受Dinoprostone阴道插片的患者中，只有不到1％注意到与药物相关的发烧，恶心，呕吐，腹泻和腹痛。

在研究101-801（使用检索系统）中，过度刺激的情况在移除产品后2到13分钟内发生了逆转。在五种情况之一中，需要使用溶菌剂。

在胎儿窘迫的情况下，当认为应该撤除产品时，可以恢复正常的节律，没有新生儿后遗症。

在98.2％（646/658）的新生儿中，母亲接受了Dinoprostone阴道插入物的五分钟Apgar得分为7或以上。在一项针对121名婴儿的3年儿科随访研究的报告中，其中51名母亲接受了Dinoprostone阴道插片对身体检查或精神运动评估没有有害影响（18）。

上市后监督

免疫系统疾病：超敏反应

血液和淋巴系统疾病：弥散性血管内凝血（请参阅警告部分）

生殖系统：有报道称使用Dinoprostone阴道插入物会引起子宫破裂，有些需要进行子宫切除，有些则导致胎儿或新生儿死亡。

血管疾病：低血压

怀孕，产褥期和围产期疾病：羊水栓塞

药物滥用和依赖性

使用Dinoprostone阴道插片未见药物滥用或依赖性。

过量

Dinoprostone阴道插入物在单次使用中用作单次剂量。剂量过量通常表现为子宫过度刺激，可能伴有胎儿窘迫，并且通常对插入物的去除有反应。由于迄今为止，使用前列腺素拮抗剂的临床经验不足，因此必须对症治疗。

如果不希望的子宫活动增加，应考虑使用β-肾上腺素能药物。

Dinoprostone剂量和给药

Dinoprostone在阴道插入物中的剂量为10 mg，旨在在12小时内以大约0.3 mg /小时的速度释放。 Dinoprostone阴道插入物应在开始积极活动时或插入后12小时取出。

Dinoprostone阴道插入物以单独包装的铝/聚乙烯包装提供，包装的一侧带有“撕裂标记”。仅应通过沿撕裂标记撕裂铝包装来打开包装。切勿用剪刀或其他锋利的物品打开包装，以免折断或切割用作聚合物板取放系统的聚酯编织袋。

Dinoprostone阴道插入物必须保持冷冻直至使用，并通过从箔包装中取出后立即将一个单位横向放置在阴道后穹for中进行给药。插入阴道插入物不需要无菌条件。如果没有插入系统，则不得使用阴道插入物。无需预先加热产品。可以使用最少量的与水混溶的润滑剂来辅助Dinoprostone阴道插入物的插入。注意不要让润滑剂过度接触或涂上润滑剂，以防止Dinoprostone从阴道插入物最佳溶胀和释放。插入后患者应保持在卧位2小时，但此后可能需要走动。如果患者需要门诊，应注意确保阴道插入物保持在原位。如果遇到子宫过度刺激或开始分娩，则应取出阴道插入物。羊膜切开术前也应去除Dinoprostone阴道插入物。

取出Dinoprostone阴道插入物后，必须确保已将其取出，因为它将继续输送活性成分。这可以通过可视化针织聚酯回收系统并确认其中包含板坯来实现。在极少数情况下，平板不在聚酯回收系统中，应进行阴道检查以取出平板。

Dinoprostone如何提供

Dinoprostone阴道插入物（NDC 55566-9500-1）含有10 mg dinoprostone。将产品缠绕并封装在铝/聚乙烯包装中。

储存在冰箱中：-20°C至-10°C（-4°F至14°F）。 Dinoprostone阴道插入物用箔纸包装，在冰柜中存放三年可保持稳定。暴露在高湿度下的阴道插入物会吸收空气中的水分，从而改变狄诺前列酮的释放特性。一旦使用，阴道插入物应丢弃。

临床研究

参考文献

1. 分娩生理学：威廉姆斯妇产科。埃德斯。 Pritchard，JA，MacDonald，PC，和Gant，NF Appleton-Century-Crofts，Conn，Pp 295-321，（1985）。
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16. Bishop，E. Pelvic的选修课得分。 Obstet。 ＆Gynecol。 24：266-268，（1969）。
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18. 麦肯齐，I .；存档信息：Ferring Controlled Therapeutics Limited（苏格兰）。
19. De Abajo FJ等。用Dinoprostone或催产素引产和产后弥散性血管内凝血：一项基于医院的病例对照研究。 Am J Obs Gynecol，2004，191：1637-1643。

制造：
柏灵控制疗法有限公司
苏格兰东基尔布赖德，G74 5PB

英国制造

发行人：
Ferring Pharmaceuticals Inc.
帕西帕尼，NJ 07054

Rev.08 / 2013

6765-01

主显示屏-纸箱

NDC 55566-9500-1

Dinoprostone 10毫克

阴道插入

包含：一个阴道插入物，包含
241 mg水凝胶聚合物中的10 mg Dinoprostone
（交联的聚环氧乙烷/聚氨酯）
与聚酯检索系统。

储存在冰箱中：-20°C至-10°C（-4°F至14°F）

综上所述

较常报道的副作用包括：高渗性子宫收缩。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于dinoprostone外用：阴道凝胶/果冻，阴道插入物延长释放，阴道栓剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，地诺前列酮外用药可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用狄诺前列酮局部用药时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

少见或罕见

• 心跳快或慢
• 麻疹
• 子宫疼痛加剧
• 手臂或腿上的皮肤苍白，凉爽，斑点
• 胸部压迫或疼痛感
• 气促
• 面部，鼻子内部和眼睑肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难
• 手臂或腿部脉搏微弱或不存在
• 喘息

不需要立即就医的副作用

可能会出现局部使用地诺前列酮的一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹部或腹部绞痛
• 腹泻
• 发热
• 恶心
• 呕吐

少见或罕见

• 发冷或发抖
• 便秘
• 潮红
• 头痛
• 生殖器部位肿胀（外阴）
• 腹部或腹部温柔或轻度腹胀

此过程可能仍会导致某些效果，需要在治疗后进行，这些效果在完成后会发生。服用狄诺前列酮局部用药时，请咨询医生是否出现以下任何副作用：

• 发冷或发抖（续）
• 发烧（持续）
• 恶臭的白带
• 小腹疼痛
• 子宫出血异常增加

对于医疗保健专业人员

适用于地诺前列酮外用：阴道凝胶，阴道插剂，阴道栓剂

胃肠道

罕见（0.1％至1％）：恶心，呕吐，腹泻，腹痛^[Ref]

其他

非常常见（10％或更高）：任何胎儿心率异常

未报告的频率：听力障碍，新生儿窘迫，新生儿死亡，死产，低Apgar评分^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：低血压，心动过缓

未报告频率：潮红或潮热，胸痛，心律不齐^[参考]

神经系统

罕见（0.1％至1％）：发烧

未报告频率：头痛，头晕，虚弱，震颤，感觉异常^[参考]

血液学

罕见（0.01％至0.1％）：产后弥散性血管内凝血

未报告频率：白细胞升高^[参考]

新陈代谢

未报告频率：脱水^[参考]

肌肉骨骼

未报告的频率：背痛，关节发炎或新疼痛或加剧疼痛，肌肉痉挛或疼痛，夜间腿部痉挛^[参考]

呼吸道

未报告频率：呼吸困难，咳嗽，咽炎，喉炎，喘息，胸闷，咽炎，喉炎^[参考]

皮肤科

未报告频率：皮疹，发汗，皮肤变色^[参考]

眼科

未报告频率：视力模糊，眼痛^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏反应（包括过敏性休克） ^[参考]

泌尿生殖

常见（1％到10％）：子宫过度刺激（有或没有胎儿窘迫），胎儿不适而没有子宫过度刺激，阴道温暖

未报告频率：子宫高渗，子宫破裂，胎盘突然破裂，宫颈快速扩张，阴道疼痛，阴道刺激，阴道炎或外阴炎，乳房压痛，阴道炎，生殖器水肿，短暂性血管迷走症状（潮红，发抖，头痛，头晕） ^[参考]

精神科

未报告频率：张力^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人引产剂量

阴道插入
-阴道插入物的剂量为10 mg，旨在在12小时内以大约0.3 mg /小时的速度释放；开始活动时或插入后12个小时应取下插入件
-有关产品准备和正确插入的说明，请查阅制造商的产品信息。
-如果患者需要卧床，应注意确保阴道插入物保持在原位。
-取下插件时，必须确保已取下平板，因为它将继续输送活性成分。针织聚酯检索系统应可视化以确认其包含板坯。如果聚酯回收系统中未包含该平板，则建议进行阴道检查以取出该平板。

宫颈凝胶：
-阴道检查会发现脱皮的程度，这将调节要使用的带屏蔽子宫颈导管的尺寸。如果没有脱落，则应使用20 mm的子宫颈导管，如果子宫颈的脱落率为50％，则应使用10 mm的导管。宫颈凝胶剂不应超过内部os水平使用。
-请谨慎处理本产品，以防止皮肤接触。给药后应用肥皂和清水彻底洗手。
-有关产品准备和正确插入的说明，请查阅制造商的产品信息。
-给药后，患者应保持仰卧至少15至30分钟，以最大程度地减少宫颈管的渗漏。
-如果获得所需的反应，则给予IV催产素的建议间隔为6到12小时。
-如果对子宫颈凝胶的初始剂量没有子宫颈/子宫反应，则可以重复给药。建议的重复剂量为0.5 mg，给药间隔为6小时。
-主治医生应根据临床事件的进程确定是否需要额外剂量和间隔时间。
-24小时内的最大建议累积剂量为1.5毫克这种药物。

用途：用于因医疗或产科需要引产而在足月或近月成熟不利宫颈的孕妇

通常的堕胎剂量

阴道栓剂：
-应将20 mg的栓剂高位插入阴道；插入后患者应保持仰卧姿势10分钟
-每个随后的栓剂的额外阴道内给药应间隔3至5小时，直到流产发生为止。在建议的时间间隔内，应根据流产的进展，子宫收缩反应和患者的耐受性确定给药时间。
-不建议连续使用超过2天。
-有关产品准备和正确管理的说明，应参考制造商的产品信息。

用途：
-从最后一个正常月经的第一天开始计算，从妊娠第12周到第20周终止妊娠
-从最后一个正常月经的第一天开始计算，直到流产或宫内胎儿死亡直至妊娠28周，以清除子宫内容物
-用于非转移性妊娠滋养细胞疾病（良性葡萄胎）的治疗

成年人滋养细胞疾病的常规剂量

阴道栓剂：
-应将20 mg的栓剂高位插入阴道；插入后患者应保持仰卧姿势10分钟
-每个随后的栓剂的额外阴道内给药应间隔3至5小时，直到流产发生为止。在建议的时间间隔内，应根据流产的进展，子宫收缩反应和患者的耐受性确定给药时间。
-不建议连续使用超过2天。
-有关产品准备和正确管理的说明，应参考制造商的产品信息。

用途：
-从最后一个正常月经的第一天开始计算，从妊娠第12周到第20周终止妊娠
-从最后一个正常月经的第一天开始计算，直到流产或宫内胎儿死亡直至妊娠28周，以清除子宫内容物
-用于非转移性妊娠滋养细胞疾病（良性葡萄胎）的治疗

肾脏剂量调整

阴道插入：无可用数据
宫颈凝胶：建议谨慎
阴道栓剂：禁忌

肝剂量调整

阴道插入：无可用数据
宫颈凝胶：建议谨慎
阴道栓剂：禁忌

预防措施

美国盒装警告：
阴道栓剂：
-与其他强力催产药一样，该药物应严格遵守推荐剂量使用。
-该药物应由医院中受过医学训练的人员使用，可以提供即时的重症监护和急诊手术设施。

不建议该药物用于儿童。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-咨询制造商的产品信息。

储存要求：
-咨询制造商的产品信息。

重构/准备技术：
-咨询制造商的产品信息。