4006-776-356 出国就医服务电话

获取国外Divalproex延迟释放片药品价格,使用等信息,最快 24 小时回馈

出境医 / 海外药品 / Divalproex延迟释放片

Divalproex延迟释放片

药品类别 脂肪酸衍生物抗惊厥药
在本页面
  • 盒装警告
  • 适应症和用法
  • 剂量和给药
  • 剂型和优势
  • 禁忌症
  • 警告和注意事项
  • 不良反应/副作用
  • 药物相互作用
  • 在特定人群中使用
  • 过量
  • 描述
  • 临床药理学
  • 非临床毒理学
  • 临床研究
  • 参考文献
  • 供应/存储和处理方式
  • 病人咨询信息
  • 用药指南
警告:危及生命的不良反应

肝毒性

一般人群:接受丙戊酸酯及其衍生物的患者发生肝衰竭导致死亡。这些事件通常发生在治疗的头六个月内。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状,例如不适,虚弱,嗜睡,面部浮肿,食欲不振和呕吐。在癫痫患者中,癫痫发作控制的丧失也可能发生。应严密监视患者的这些症状。血清肝试验应在治疗前进行,之后应定期进行,特别是在头六个月内[见警告和注意事项(5.1)]

两岁以下的儿童罹患致命性肝毒性的风险大大增加,尤其是那些服用多种抗惊厥药的儿童,先天性代谢异常的儿童,严重的癫痫发作伴有智力低下的儿童以及患有器质性脑疾病的儿童。在该患者组中使用divalproex钠缓释片时,应格外小心并作为唯一药物使用。应权衡治疗的益处和风险。在年龄越来越大的患者组中,致命性肝毒性的发生率显着降低。

线粒体疾病患者:由线粒体DNA聚合酶γ(POLG)基因的DNA突变(例如,Alpers Huttenlocher综合征)引起的遗传性神经代谢综合征患者,丙戊酸引起的急性肝衰竭和死亡的风险增加。 Divalproex钠缓释片禁用于已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和临床怀疑为线粒体疾病的两岁以下儿童[见禁忌症(4)]。对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者,应在其他抗惊厥药失败后再使用divalproex钠缓释片。在使用divalproex钠缓释片治疗期间,应对这一年龄较大的患者进行密切监测,以进行急性肝损伤的发生,并进行定期的临床评估和血清肝检测。 POLG突变筛查应按照当前的临床实践进行[见警告和注意事项(5.1)]。

胎儿风险

丙戊酸盐可导致严重的先天性畸形,特别是神经管畸形(例如脊柱裂)。另外,丙戊酸会导致子宫内暴露后智商降低和神经发育障碍

因此,丙戊酸是孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女的偏头痛的预防药物[见禁忌症(4)]。除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他方式无法接受,否则丙戊酸不能用于治疗已怀孕或计划怀孕的癫痫或躁郁症妇女。

除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他方式无法接受,否则不得对有生育能力的妇女服用丙戊酸酯。在这种情况下,应使用有效的避孕措施[请参阅警告和注意事项(5.2、5.3、5.4)]

可向患者提供描述丙戊酸风险的药物指南[请参阅患者咨询信息(17)]

胰腺炎

据报道,接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病,从最初的症状发展到死亡迅速。初次使用后以及使用数年后都有病例报告。应警告患者和监护人,腹痛,恶心,呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状,需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎,通常应停用丙戊酸盐。应根据临床指示对潜在的医疗状况进行替代治疗[参见警告和注意事项(5.5)]。

Divalproex缓释片剂的适应症和用法

狂躁

Divalproex钠是丙戊酸盐,适用于治疗与躁郁症有关的躁狂发作。躁狂发作是异常和持续升高,膨胀或烦躁情绪的明显时期。躁狂症的典型症状包括言语压力,运动亢进,睡眠需求减少,思想流失,过大,判断力差,攻击性和可能的​​敌意。

divalproex钠缓释片USP的疗效已在3周试验中确定,符合DSM-III-R标准的双相情感障碍患者均因急性躁狂症住院治疗[见临床研究(14.1)]


对照临床试验中未证明divalproex钠缓释片USP在躁狂症中长期使用(即超过3周)的安全性和有效性。因此,选择长期使用divalproex钠缓释片剂USP的医疗保健提供者应不断重新评估该药物对个别患者的长期有用性。

癫痫

Divalproex钠缓释片USP在治疗复杂性部分性发作的患者中表现为单一疗法和辅助疗法,这些发作是孤立性发作或与其他类型的发作相关。 Divalproex钠缓释片USP还被指定作为单一和辅助疗法,用于治疗简单和复杂的失神发作,以及辅助治疗多种失神发作类型(包括失神发作)的患者。

简单的缺席定义为感觉神经短暂混浊或意识丧失,伴有某些全身性癫痫发作,而无其他可检测的临床症状。复数缺失是当还存在其他符号时使用的术语。

偏头痛

Divalproex钠缓释片USP用于预防偏头痛。没有证据表明双丙戊酸钠缓释片USP可用于偏头痛的急性治疗。

重要限制

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低,神经发育障碍,神经管畸形和其他主要先天性畸形的风险,因此丙戊酸不宜用于治疗孕妇或患有癫痫或双相情感障碍的妇女。计划怀孕,除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他无法接受的药物。除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他不可接受的药物,否则不得向有生育能力的妇女服用丙戊酸酯[请参阅警告和注意事项(5.2、5.3、5.4),在特定人群中使用(8.1)和患者咨询信息(17)]。

为了预防偏头痛,孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女均禁用双丙戊酸钠[见禁忌症(4)]。

Divalproex缓释片剂的剂量和给药

Divalproex钠缓释片旨在口服。 Divalproex钠缓释片应完全吞服,不得压碎或咀嚼。

应告知患者按规定每天服用divalproex钠缓释片。如果错过了一个剂量,应该尽快服用,除非快到下一次服用了。如果跳过剂量,则患者不应将下一个剂量加倍。

狂躁

Divalproex钠缓释片口服。建议的初始剂量为每日750毫克,分次服用。剂量应尽可能快地增加,以达到产生所需临床效果或所需血浆浓度范围的最低治疗剂量。在急性躁狂症的安慰剂对照临床试验中,对患者的临床反应剂量设定为50至125 mcg / mL的低谷血浆浓度。通常在14天内达到最大浓度。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。

对照试验尚无大量证据可指导临床医生长期使用divalproex钠缓释片治疗急性躁狂发作的病情得到改善的患者。虽然普遍认为除了躁狂症的急性反应以外,还需要药物治疗,以维持初始反应和预防新的躁狂发作,但尚无数据支持如此长时间的双丙戊酸钠缓释片的益处长期治疗。尽管尚无专门针对使用divalproex钠缓释片进行长期抗躁狂治疗的功效数据,但记录回顾中涉及约360例用divalproex治疗的患者的数据支持了divalproex钠缓释片长期使用的安全性钠延迟释放片剂超过3个月。

癫痫

Divalproex钠缓释片口服。 Divalproex钠缓释片适用于成年和低至10岁的成年和儿科患者的复杂部分性癫痫发作以及单纯性和复杂性癫痫发作的单一疗法和辅助疗法。随着divalproex钠缓释片的剂量向上滴定,氯硝西am,地西,乙氧西米特,拉莫三嗪,甲苯丁酰胺,苯巴比妥,卡马西平和/或苯妥英的浓度可能会受到影响[见药物相互作用(7.2)]

复杂的部分发作

适用于10岁以上的成人和儿童。

单一疗法(初始疗法)

Divalproex钠缓释片尚未作为初始疗法进行系统研究。患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周,以达到最佳临床反应。通常,每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平,以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内(50至100 mcg / mL)。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

在女性中谷丙戊酸总谷浓度高于110 mcg / mL时,男性的135 mcg / mL时血小板减少的可能性显着增加。应当权衡使用更高剂量来改善癫痫发作控制的益处,以防发生更大的不良反应。

转换为单一疗法

患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周,以达到最佳临床反应。通常,每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平,以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内(50至100 mcg / mL)。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

通常每2周可将抗癫痫药(AED)的剂量减少约25%。这种减少可以在开始使用divalproex钠缓释片治疗时开始,或者如果担心减少可能会引起癫痫发作,则可以延迟1到2周。伴随的AED退出的速度和持续时间可能有很大差异,在此期间应密切监测患者的癫痫发作频率。

辅助疗法

Divalproex钠缓释片剂可以10至15 mg / kg /天的剂量添加到患者的治疗方案中。剂量可以增加5至10 mg / kg /周,以达到最佳的临床反应。通常,每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平,以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内(50至100 mcg / mL)。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。如果每日总剂量超过250毫克,则应分次服用。

在一项针对复杂的部分性癫痫的辅助治疗研究中,除丙戊酸外,患者还接受卡马西平或苯妥英钠治疗,不需要调整卡马西平或苯妥英钠的剂量[见临床研究(14.2)] 。但是,由于丙戊酸酯可能会与这些或其他同时给药的AED以及其他药物相互作用,因此建议在治疗的早期阶段定期测定伴随AED的血浆浓度[参见药物相互作用(7)]

单纯性和复杂性失神发作

推荐的初始剂量为15 mg / kg /天,以一周为间隔增加5至10 mg / kg /天,直到控制癫痫发作或避免进一步增加副作用为止。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。如果每日总剂量超过250毫克,则应分次服用。

在日剂量,血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。但是,对于大多数无癫痫发作的患者,丙戊酸盐的治疗性血清浓度被认为是50至100 mcg / mL。有些患者可能被控制为较低或较高的血清浓度[见临床药理学(12.3)]

随着divalproex钠缓释片剂的剂量向上滴定,苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能会受到影响[见药物相互作用(7.2)]

在服用抗癫痫药以预防重大癫痫发作的患者中,不应突然停用抗癫痫药,因为这很可能导致癫痫持续状态并伴有缺氧和生命危险。

在先前接受丙戊酸治疗的癫痫患者中,应以相同的每日剂量和给药方案开始使用divalproex钠缓释片。在患者使用divalproex钠缓释片稳定后,可以选择每天两次或三次的给药方案。

偏头痛

Divalproex钠缓释片适用于预防成人偏头痛。

Divalproex钠缓释片口服。推荐的起始剂量是每天两次250 mg。一些患者可能会受益于每天高达1000 mg的剂量。在临床试验中,没有证据表明更高的剂量会导致更大的疗效。

一般剂量建议

老年患者用药

由于老年人中丙戊酸盐的未结合清除率降低,并且可能对老年人的嗜睡感更敏感,因此应降低这些患者的起始剂量。剂量应缓慢增加,并定期监测体液和营养摄入,脱水,嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上达到[见警告和注意事项(5.14),在特定人群中使用(8.5)和临床药理学(12.3)]。



剂量相关的不良反应

不良反应的频率(尤其是肝酶升高和血小板减少症)可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL(女性)或≥135 mcg / mL(男性)时,血小板减少的可能性似乎显着增加[见警告和注意事项(5.8)] 。应权衡使用更高剂量改善治疗效果的好处,以防发生更大的不良反应。

胃肠刺激


患有GI刺激的患者可从与食物一起给药或从最初的低水平缓慢增加剂量中获益。

服用鲁芬酰胺的患者的剂量

在服用丙戊酸之前使用鲁芬酰胺稳定的患者应以低剂量开始丙戊酸盐治疗,并滴定至临床有效剂量[见药物相互作用(7.2)]。

剂型和优势

Divalproex钠缓释片的供应方式为:

125毫克药片为粉红色,椭圆形,双凸包衣的药片,一侧印有'796',黑色墨水印有另一面。

250毫克片剂为橙色,椭圆形,双凸包衣片剂,一侧印有'797',黑色墨水,另一侧则是纯色。

500毫克药片是粉红色,椭圆形,双凸包衣的药片,一侧印有'798',黑色墨水印有另一面。

禁忌症

  • 肝病或严重肝功能不全的患者不应服用Divalproex钠[见警告和注意事项(5.1)]。
  • Divalproex钠禁忌于因线粒体DNA聚合酶γ(POLG;例如Alpers-Huttenlocher综合征)突变而引起的线粒体疾病患者以及两岁以下怀疑与POLG相关的疾病的儿童[参见警告和注意事项(5.1)]。
  • Divalproex钠是已知对药物过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项(5.12)]。
  • Divalproex钠是已知尿素循环异常患者的禁忌症[见警告和注意事项(5.6)]。
  • 用于预防偏头痛:孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女禁用Divalproex钠[请参阅警告和注意事项(5.2、5.3、5.4)和在特定人群中使用(8.1)]

警告和注意事项

肝毒性

肝毒性一般信息
接受丙戊酸盐的患者发生了导致死亡的肝衰竭。这些事件通常发生在治疗的头六个月内。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状,例如不适,虚弱,嗜睡,面部浮肿,厌食和呕吐。在癫痫患者中,癫痫发作控制的丧失也可能发生。应严密监视患者的这些症状。血清肝试验应在治疗前进行,此后应定期进行,特别是在丙戊酸盐治疗的前六个月期间。但是,医疗服务提供者不应该完全依赖血清生物化学,因为这些检测在所有情况下都可能并非异常,但也应考虑仔细的临时病历和体格检查的结果。

对有肝病病史的患者服用丙戊酸盐产品时应注意。患有多种抗惊厥药的患者,儿童,先天性代谢紊乱的患者,伴有智力低下的严重癫痫发作的患者以及器质性脑病的患者可能处于特别的风险中。参见下文“患有已知或疑似线粒体疾病的患者。”

经验表明,两岁以下的儿童发生致命性肝毒性的风险大大增加,尤其是患有上述疾病的儿童。在该患者组中使用divalproex钠缓释片时,应格外小心并作为唯一药物使用。应权衡治疗的益处和风险。在逐渐老龄的患者群体中,癫痫的经验表明致命性肝毒性的发生率大大降低。

患有已知或疑似线粒体疾病的患者

Divalproex钠缓释片禁用于已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和两岁以下的儿童,临床上怀疑其患有线粒体疾病[见禁忌症(4)] 。据报道,由线粒体DNA聚合酶γ(POLG)基因突变(例如Alpers-Huttenlocher综合征)引起的遗传性神经代谢综合征患者,丙戊酸盐引起的急性肝衰竭和与肝有关的死亡的发生率高于没有这些的患者综合症。在这些综合征患者中,大多数报告的肝衰竭病例已在儿童和青少年中发现。

具有家族病史或有POLG相关疾病提示症状的患者应怀疑与POLG相关的疾病,包括但不限于原因不明的脑病,难治性癫痫(局部,肌阵挛性),出现时的癫痫持续状态,发育迟缓,精神运动性退缩,轴突感觉运动神经病,肌病性小脑性共济失调,眼肌麻痹或伴偏头痛的并发偏头痛。 POLG突变测试应根据当前临床实践进行,以对此类疾病进行诊断评估。 A467T和W748S突变存在于约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病患者中。

在临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者中,仅在其他抗惊厥药失败后才能使用divalproex钠缓释片。对于老年患者,应在用divalproex钠缓释片治疗期间密切监测其是否发生急性肝损伤,并定期进行临床评估和血清肝试验监测。

如果存在可疑或明显的严重肝功能异常,应立即停药。在某些情况下,尽管停用了药物,但肝功能障碍仍在进展中[见盒装警告和禁忌症(4)]

结构性出生缺陷

给孕妇服用丙戊酸会造成胎儿伤害。怀孕登记数据表明,使用孕妇丙戊酸盐会引起神经管畸形和其他结构异常(例如颅面畸形,心血管畸形,尿道下裂,肢体畸形)。使用丙戊酸盐的母亲所生婴儿的先天性畸形比率约为使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的比率的四倍。有证据表明,在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险[见特殊人群使用(8.1)]

子宫暴露后智商下降



宫内暴露后,丙戊酸盐可导致智商降低。发布时间流行病学研究表明,暴露在子宫内丙戊酸钠孩子有认知测试分数比在子宫内暴露于其他抗癫痫药物或不抗癫痫药物儿童低。其中最大的研究1的是美国和英国进行了一项前瞻性队列研究,发现,产前暴露于丙戊酸钠的儿童(N = 62),6岁(97 [95%CI 94〜101]有较低的智商)比接受其他抗癫痫药单药治疗的产前儿童评估:拉莫三嗪(108 [95%CI 102至108],卡马西平(105 [95%CI 102至108])和苯妥英(108 [95%CI 104]至112])。尚不清楚怀孕期间丙戊酸接触儿童何时会出现认知作用。由于该研究中的妇女在整个怀孕期间都接受了抗癫痫药的治疗,因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。
尽管所有可用的研究均具有方法学上的局限性,但有力的证据支持这样的结论,即子宫内丙戊酸酯暴露可导致儿童智商降低。
在动物研究中,产前暴露于丙戊酸盐的后代畸形与人类相似,并表现出神经行为缺陷[见在特定人群中使用(8.1)]

在育龄妇女中的使用


由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低,神经发育障碍和主要先天性畸形(包括神经管畸形)的风险,除非有其他药物未能使丙戊酸应用于有生育能力的女性提供足够的症状控制或否则是不可接受的。当考虑使用丙戊酸酯治疗通常不伴有永久性伤害或死亡的症状,例如预防偏头痛时,这一点尤其重要[见禁忌症(4)] 。妇女在使用丙戊酸酯时应使用有效的避孕方法。

育龄妇女应定期就相对风险和丙戊酸钠使用的好处怀孕期间被建议。对于计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩而言,这尤其重要;对于这些患者,应考虑选择其他治疗方案[见框式警告和特殊人群的使用(8.1)]


为防止严重癫痫发作,不应突然停用丙戊酸盐,因为这会加剧癫痫持续状态,从而导致母体和胎儿缺氧并危及生命。

有证据表明,在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险。尚不清楚通过补充叶酸是否会降低接受丙戊酸妇女的后代神经管缺陷或智商降低的风险。对于使用丙戊酸盐的患者,应常规建议在受孕前和妊娠期间补充膳食叶酸。

胰腺炎

据报道,接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病,从最初的症状发展到死亡迅速。某些情况是在首次使用后以及使用几年后发生的。基于报告病例的发病率超过了普通人群的预期发病率,并且有一些病例在用丙戊酸再次攻击后复发了胰腺炎。在临床试验中,有2,416例患者中有2例无其他病因的胰腺炎病例,代表1,044例患者-年的经验。应警告患者和监护人,腹痛,恶心,呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状,需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎,通常应停止使用divalproex钠缓释片。应根据临床指示开始针对潜在医学状况的替代治疗[请参阅盒装警告]

尿素循环紊乱

Divalproex钠禁用于已知尿素循环障碍(UCD)的患者。据报道,在患有尿素循环异常,一组罕见的遗传异常,尤其是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的患者中,开始丙戊酸治疗后,高氨性脑病有时是致命的。在开始使用divalproex钠缓释片治疗之前,应对以下患者进行UCD评估:1)有无法解释的脑病或昏迷病史,与蛋白质负荷有关的脑病,妊娠相关或产后脑病的患者,无法解释的智力低下,或血浆氨或谷氨酰胺升高的病史; 2)周期性呕吐和嗜睡,发作性极度烦躁,共济失调,BUN降低或避免蛋白质的人群; 3)有UCD家族病史或无法解释的婴儿死亡家族史的患者(尤其是男性); 4)具有其他UCD征兆或症状的人。在接受丙戊酸盐治疗时出现无法解释的高氨性脑病症状的患者应立即接受治疗(包括停用丙戊酸盐治疗),并评估其潜在的尿素循环障碍[见禁忌症(4)和警告和注意事项(5.10)]

自杀行为和观念

服用双丙戊酸钠的抗癫痫药物(AED)会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症,自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验(单一疗法和辅助疗法)的汇总分析显示,随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍(调整后相对风险1.8,95%CI:1.2,2.7)。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中,在27,863例接受AED治疗的患者中,自杀行为或意念的估计发生率为0.43%,相比之下,在1,029例接受安慰剂治疗的患者中,自杀行为或意念的发生率为0.24%,大约增加了1%。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中,接受药物治疗的患者中有四种自杀,而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀,但是数量太少,无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周,就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加,并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周,因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中,自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险,这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中,该风险在年龄(5至100岁)之间没有显着变化。

表1通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。


表1.汇总分析中抗癫痫药适应症的风险
适应症
安慰剂患者,每1000名患者发生事件
每1000名患者中发生事件的药物患者
相对风险:药物患者事件的发生率/安慰剂患者的发生率
风险差异:每1,000名患者中发生事件的新增药物患者
癫痫
1.0
3.4
3.5
2.4
精神科
5.7
8.5
1.5
2.9
其他
1.0
1.8
1.9
0.9

2.4
4.3
1.8
1.9

在癫痫症的临床试验中,自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中,但对于癫痫症和精神病指征,绝对风险差异相似。

任何考虑开具双丙戊酸钠或其他AED处方的人,都必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为,则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

出血和其他造血疾病

丙戊酸盐与剂量相关的血小板减少症有关。在丙戊酸作为单药治疗癫痫患者的临床试验中,平均每天接受约50 mg / kg /天的34/126例患者(27%)的血小板值至少为≤75 x 10 9 / L。这些患者中约有一半已停止治疗,血小板计数恢复正常。在其余患者中,血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中,当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL(女性)或≥135 mcg / mL(男性)时,血小板减少的可能性似乎显着增加。因此,应权衡可能伴随较高剂量的治疗益处与更大副作用发生的可能性。丙戊酸的使用还与其他细胞系的减少和骨髓增生异常有关。

由于存在血细胞减少症的报道,血小板凝集第二阶段的抑制以及凝血参数异常(例如,低纤维蛋白原,凝血因子缺乏症,后天性von Willebrand病),建议在开始治疗前进行全血细胞计数和凝血测试定期地。建议在计划的手术之前和怀孕期间,对接受divalproex钠缓释片的患者进行血细胞计数和凝血参数监测[见在特定人群中使用(8.1) ]。出血,淤青或止血/凝血功能紊乱的证据是减少剂量或停止治疗的指征。

高氨血症

据报道高氨血症与丙戊酸盐治疗有关,尽管肝功能检查正常,也可能存在高氨血症。对于无法解释的嗜睡和呕吐或精神状态改变的患者,应考虑高氨血症性脑病并应测量氨水平。存在体温过低的患者也应考虑高氨血症[见警告和注意事项(5.11)] 。如果增加氨气,应停止丙戊酸盐治疗。应该开始采取适当的干预措施治疗高氨血症,并且应该对这类患者进行尿素循环紊乱的潜在调查[参见禁忌症(4)和警告和注意事项(5.6,5.10)]

氨的无症状升高更为常见,当存在氨时,需要严密监测血浆氨水平。如果持续升高,应考虑停用丙戊酸盐治疗。

高氨血症和脑病与托吡酯同时使用

在单独耐受两种药物的患者中,托吡酯和丙戊酸酯的同时给药与高氨血症伴或不伴脑病相关。高氨血症性脑病的临床症状通常包括昏睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。体温过低也可能是高氨血症的一种表现[见警告和注意事项(5.11)] 。在大多数情况下,停药都会减轻症状和体征。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用引起的。先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者发生或不患有脑病的高氨血症风险可能增加。尽管尚未进行研究,托吡酯和丙戊酸酯的相互作用可能加剧易感人群中现有的缺陷或掩盖缺陷。对于无法解释的嗜睡,呕吐或精神状态改变的患者,应考虑高氨血症性脑病,并应测量氨水平[见禁忌症(4)和警告和注意事项(5.6,5.9)]

低温

体温过低被定义为机体核心温度意外下降至<35°C(95°F),与丙戊酸治疗联合或不伴有高氨血症都被报道。在开始接受托吡酯治疗或增加托吡酯的每日剂量后,同时使用托吡酯和丙戊酸盐的患者也可能发生这种不良反应[见药物相互作用(7.3)] 。应考虑在体温过低的患者中停止丙戊酸酯治疗,这可能表现为多种临床异常,包括嗜睡,精神错乱,昏迷以及其他主要器官系统(如心血管和呼吸系统)的明显改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)/多器官超敏反应的药物反应

服用丙戊酸盐的患者中已有药物引起嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS),也称为多器官超敏反应。着装可能致命或威胁生命。 DRESS通常(尽管不是唯一)表现为发烧,皮疹,淋巴结病和/或面部肿胀,并伴有其他器官系统受累,例如肝炎,肾炎,血液学异常,心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的,所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意,即使皮疹不明显,也可能出现过敏的早期表现,例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状,应立即对患者进行评估。如果不能建立替代丙戊酸钠的病因或病因,则不能继续使用。

与碳青霉烯抗生素相互作用

碳青霉烯类抗生素(例如,厄他培南,亚胺培南,美罗培南;这不是完整列表)可能会将丙戊酸血清浓度降低至亚治疗水平,导致癫痫发作控制丧失。开始碳青霉烯类药物治疗后应经常监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显着下降或癫痫发作控制恶化,则应考虑采用其他抗细菌或抗惊厥疗法[见药物相互作用(7.1)]

老年人的嗜睡

在丙戊酸盐对老年痴呆患者(平均年龄= 83岁)的双盲,多中心试验中,剂量增加了125 mg /天,达到了目标剂量20 mg / kg /天。与安慰剂相比,丙戊酸患者有明显的嗜睡感,尽管无统计学意义,但脱水患者的比例更高。停止嗜睡也明显高于安慰剂。在某些患有嗜睡症的患者(约占一半)中,营养摄入减少和体重减轻相关。经历这些事件的患者的趋势是基线白蛋白浓度降低,丙戊酸盐清除率降低和BUN升高。对于老年患者,应更缓慢地增加剂量,并定期监测体液和营养摄入,脱水,嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量[见剂量和用法(2.4)]

监测:药物血浆浓度

由于丙戊酸酯可能与同时给药的能够诱导酶的药物发生相互作用,因此建议在治疗的早期阶段定期测定丙戊酸酯和伴随药物的血浆浓度[参见药物相互作用(7)]

对酮和甲状腺功能检查的影响

尿中的丙戊酸盐以酮代谢物的形式被部分清除,这可能导致对尿酮测试的错误解释。

有报道称丙戊酸引起的甲状腺功能检查改变。这些的临床意义未知。

对HIV和CMV病毒复制的影响

体外研究表明丙戊酸盐在某些实验条件下会刺激HIV和CMV病毒的复制。临床后果(如果有)尚不清楚。另外,对于接受最大抑制性抗逆转录病毒治疗的患者,这些体外发现的相关性尚不确定。但是,在解释定期监测接受丙戊酸的HIV感染患者的病毒载量或临床随访CMV感染患者的结果时,应牢记这些数据。

凳子上的药物残留


很少有药物残留在粪便中的报道。一些患者患有解剖学(包括回肠造口术或结肠造口术)或功能性胃肠道疾病,胃肠道转运时间缩短。在一些报道中,在腹泻的情况下出现了药物残留。建议对粪便中残留药物的患者检查丙戊酸血浆水平,并应监测患者的临床状况。如果有临床指征,可以考虑替代治疗。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应:
•肝功能衰竭[请参阅警告和注意事项( 5.1 )]
•出生缺陷[请参阅警告和注意事项( 5.2 )]
•宫内暴露后智商降低[请参阅警告和注意事项( 5.3 )]
•胰腺炎[请参阅警告和注意事项( 5.5 )]
•高氨血症性脑病[见警告和注意事项(5.6,5.9,5.10)]
•自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项( 5.7 )]
•出血和其他造血疾病[请参阅警告和注意事项( 5.8 )]
•体温过低[请参阅警告和注意事项( 5.11 )]
•药物与嗜酸性粒细胞增多症和全身症状(DRESS)/多器官超敏反应[见警告和注意事项( 5.12 )]
•老年人的嗜睡[请参阅警告和注意事项( 5.14 )]

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

狂躁


紧急治疗事件的发生率已经根据来自双丙戊酸钠缓释片在两躁狂发作相关的躁狂发作的两个三周安慰剂对照临床试验的合并数据中确定。不良反应通常为轻度或中度,但有时严重到足以中断治疗。在临床试验中,由于不耐受导致的提前终止率在安慰剂,divalproex钠缓释片和碳酸锂之间没有统计学差异。分别有4%,8%和11%的患者由于安慰剂,双丙戊酸钠缓释片和碳酸锂组的耐受性而中断治疗。

表2总结了这些试验中报告的患者不良反应,其中divalproex钠缓释片治疗组的发生率大于5%且大于安慰剂的发生率,或者divalproex钠缓释片的发生率安慰剂治疗组在统计学上显着大于安慰剂组。与安慰剂相比,呕吐是唯一报告的接受双丙戊酸钠钠缓释片治疗的患者(p≤0.05)的唯一反应。

表2.在接受安慰剂对照的急性躁狂症试验中,经Divalproex钠缓释片治疗的患者中有5%以上的不良反应报告*
不良反应Divalproex钠缓释片
(n = 89)
安慰剂
(n = 97)
*
与divalproex钠缓释片相比,下列不良反应的发生率与安慰剂相同或更高:背痛,头痛,便秘,腹泻,震颤和咽炎。
恶心
22
15
嗜睡
19
12
头晕
12
4
呕吐
12
3
误伤
11
5
虚弱
10
7
腹痛
9
8
消化不良
9
8
皮疹
6
3

在对照临床试验中,报道的89例用丙戊酸钠缓释片治疗的患者中,下列额外的不良反应超过1%但不超过5%:

整体身体:胸痛,发冷,发冷,发烧,发烧,颈部疼痛,颈部僵硬。

心血管系统:高血压,低血压,心pit,姿势性低血压,心动过速,血管舒张。

消化系统:厌食,大便失禁,肠胃气胀,肠胃炎,舌炎,牙周脓肿。

血淋巴系统:瘀斑。

代谢和营养失调:水肿,周围性水肿。

肌肉骨骼系统:关节痛,关节病,腿抽筋,抽搐。

神经系统:异常的梦想,异常的步态,躁动,共济失调,紧张性反应,意识错乱,抑郁,复视,构音障碍,幻觉,高渗,运动减退,失眠,感觉异常,反射增加,迟发性运动障碍,思维异常,眩晕。

呼吸系统:呼吸困难,鼻炎。

皮肤和附属物:脱发,盘状红斑狼疮,皮肤干燥,皮肤真菌病,斑丘疹,皮脂溢。

特殊感觉:弱视,结膜炎,耳聋,干眼,耳痛,眼痛,耳鸣。

泌尿生殖系统:痛经,排尿困难,尿失禁。

癫痫

根据安慰剂对照的辅助治疗复杂部分性癫痫发作的试验,双丙戊酸钠缓释片通常耐受性良好,大多数不良反应的严重程度定为轻度至中度。不耐受是双丙戊酸钠钠缓释片治疗的患者(6%)中止的主要原因,而安慰剂治疗的患者为1%。

表3列出了治疗辅助不良反应的安慰剂对照试验,该不良反应由divalproex钠缓释片治疗的患者≥5%报道,其发生率高于安慰剂组。复杂的部分发作。由于患者还接受了其他抗癫痫药的治疗,因此在大多数情况下,无法确定以下不良反应是否可归因于单独使用divalproex钠缓释片或将divalproex钠缓释片与其他药物合用抗癫痫药。

</

综上所述

通常报道的双丙戊酸钠的副作用包括:腹痛,乏力,头晕,嗜睡,恶心,呕吐,血小板减少和厌食。其他副作用包括:思维异常,脱发,共济失调,眼球震颤,震颤,体重减轻,发烧和皮疹。有关不良影响的完整列表,请参见下文。

对于消费者

适用于divalproex钠:口服胶囊延迟释放,口服片剂延迟释放,口服片剂延长释放

警告

口服途径(片剂,延迟释放;胶囊,延迟释放;片剂,延长释放)

据报道,接受丙戊酸酯及其衍生物治疗的患者通常在治疗的最初6个月内发生肝毒性(某些情况下是致命的)。 2岁以下的儿童和遗传性线粒体疾病患者罹患致命性肝毒性的风险大大增加。对于2岁以下的患者,应非常谨慎地使用丙戊酸钠作为唯一药物。在已知的由线粒体DNA聚合酶γ(POLG)突变引起的线粒体疾病的患者中以及在临床上怀疑为线粒体疾病的2岁以下儿童中,禁止使用该药物。其他抗惊厥药的失败是2岁以上遗传性线粒体疾病患者双丙戊酸钠的唯一适应症。按照临床指示进行POLG突变筛查。在治疗之前和之后的频繁间隔中,尤其是在头6个月期间,应密切监视患者并进行肝功能测试。丙戊酸盐可通过产前暴露损害认知能力,并产生严重的先天性畸形,特别是神经管畸形(例如脊柱裂)。丙戊酸禁忌用于预防未使用有效避孕措施的孕妇和有生育能力的妇女的偏头痛。除非其他药物治疗失败或以其他方式无法接受,否则不得向有生育能力的妇女服用丙戊酸酯。在这种情况下,应使用有效的避孕方法。据报道,接受丙戊酸盐的儿童和成人均存在威胁生命的胰腺炎。开始使用后不久以及使用后的几年都发生了病例。如果诊断为胰腺炎,通常应停用丙戊酸盐。

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外,双丙戊酸钠可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。

服用divalproex钠时,如果有下列任何副作用,请立即咨询医生

比较普遍;普遍上

  • 黑色柏油凳
  • 牙龈出血
  • 脸,手臂,手,小腿或脚肿胀或肿胀
  • 尿液或大便中有血
  • 发冷
  • 混乱
  • 咳嗽
  • 哭了
  • 逼迫,不信任,可疑或好斗的妄想
  • 腹泻
  • 呼吸困难或劳累
  • 烦躁不安
  • 事实无法改变的错误信念
  • 错误或异常的幸福感
  • 不真实的感觉
  • 发热
  • 普遍感到不适或生病
  • 头痛
  • 嘶哑
  • 关节痛
  • 食欲不振
  • 下背部或侧面疼痛
  • 精神抑郁
  • 肌肉酸痛
  • 恶心
  • 紧张
  • 排尿困难或困难
  • 查明皮肤上的红色斑点
  • 缺乏洞察力和判断力
  • 记忆或言语问题
  • 情绪上反应迅速或反应过度
  • 体重快速增加
  • 快速变化的心情
  • 流鼻涕
  • 脱离自我或身体的感觉
  • 腿,手臂,手或脚的晃动
  • 发抖
  • 嗜睡或异常嗜睡
  • 咽喉痛
  • 出汗
  • 胸闷
  • 手或脚刺痛
  • 手或脚颤抖或颤抖
  • 难以识别物体
  • 睡眠困难
  • 麻烦的思想和计划
  • 行走困难
  • 异常出血或瘀伤
  • 异常疲倦或虚弱
  • 体重异常增加或减少
  • 呕吐

不常见

  • 异常的梦想
  • 身体运动缺乏或减少
  • 焦虑
  • 鼻子流血
  • 模糊的视野
  • 擦伤,爬行,瘙痒,麻木,刺痛,“针刺”或刺痛感
  • 性格改变
  • 步行和平衡变化
  • 说话方式和节奏的变化
  • 胸痛
  • 尿液混浊
  • 笨拙或不稳定
  • 冷汗
  • 便秘
  • 黑尿
  • 深呼吸或头晕
  • 关节退行性疾病
  • 移动困难
  • 头晕
  • 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕,晕眩或头晕
  • 口干
  • 肌肉过度紧张
  • 快速,不规则,剧烈震动或心跳或脉搏加快
  • 温暖或热的感觉
  • 皮肤潮红或发红,尤其是在脸部和颈部
  • 尿频
  • 大量非经期阴道出血
  • 排尿需求增加
  • 消化不良
  • 缺乏协调
  • 皮肤大而扁平的蓝色或紫色斑点
  • 腿抽筋
  • 嘴唇sm或皱
  • 失去膀胱控制
  • 力量或精力的损失
  • 多发性肿胀和发炎的皮肤病变
  • 肌肉疼痛或僵硬
  • 肌肉紧张或紧绷
  • 正常的月经出血发生得较早,可能持续的时间比预期的长
  • 脚,手和嘴周围的麻木
  • 胃部,侧面或腹部疼痛,可能放射到背部
  • 更频繁地通过尿液
  • 敲打耳朵
  • 脸颊膨化
  • 舌头快速或蠕虫状的运动
  • 体重快速增加
  • 躁动
  • 看到,听到或感觉不到的东西
  • 晃动和不稳定的步行
  • 言语不清
  • 皮肤上的红色或紫色小斑点
  • 出汗
  • 关节肿胀
  • 说话麻烦
  • 抽搐
  • 咀嚼动作不受控制
  • 手臂和腿部不受控制的运动
  • 肌肉控制或协调不稳,发抖或其他问题
  • 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质
  • 眼睛或皮肤发黄

发病率未知

  • 侵略
  • 膀胱疼痛
  • 起泡,脱皮,皮肤松弛
  • 皮肤上起水泡
  • 骨痛,压痛或疼痛
  • 胸部不适
  • 尿液混浊
  • 高度降低
  • 尿量减少
  • 吞咽困难
  • 感觉别人在看着你或控制你的行为
  • 感觉别人可以听到你的想法
  • 感觉,看到或听到不存在的东西
  • 荨麻疹,瘙痒,皮疹
  • 增加皮肤对阳光的敏感性
  • 口渴
  • 易怒
  • 关节或肌肉疼痛
  • 失去平衡控制
  • 意识丧失
  • 面具般的脸
  • 背部,肋骨,手臂或腿部疼痛
  • 手臂或腿部疼痛或肿胀,无任何伤害
  • 眼睑或眼睛,面部,嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
  • 皮肤病变为红色,中心常为紫色
  • 眼睛发红
  • 皮肤发红或其他变色
  • 癫痫发作
  • 剧烈的情绪或精神变化
  • 严重晒伤
  • 洗牌走
  • 心跳缓慢
  • 动作缓慢
  • 言语不清
  • 口腔或嘴唇上的疮,溃疡或白斑
  • 手臂和腿部的僵硬
  • 脸,脚踝或手肿胀
  • 腺体肿胀或疼痛
  • 头部,面部,嘴巴和颈部的抽动状运动
  • 异常行为

如果服用divalproex钠时出现以下任何过量症状,请立即获得紧急帮助:

服用过量的症状

  • 意识改变
  • 晕倒
  • 意识丧失
  • 心律缓慢或不规则

不需要立即就医的副作用

双丙戊酸钠的一些副作用可能会发生,通常不需要医疗。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:

比较普遍;普遍上

  • Belching
  • 身体疼痛或疼痛
  • 视力改变
  • 拥塞
  • 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
  • 脱发或头发稀疏
  • 听力损失
  • 胃灼热
  • 视力受损
  • 力量不足或丧失
  • 记忆力减退
  • 记忆问题
  • 看到双
  • 脖子上的腺体肿胀
  • 眼球运动不受控制
  • 声音变化
  • 体重增加
  • 减肥

不常见

  • 月经期缺席,遗漏或不规律
  • 眼睛灼热,干燥或发痒
  • 口味改变或不好的异常或令人不快的味道
  • 皮肤上的硬币状病变
  • 咳嗽产生粘液
  • 抽筋
  • 头皮
  • 排出或过度撕裂
  • 皮肤干燥
  • 耳痛
  • 胃或肠中过量的空气或气体
  • 眼痛
  • 自我或周围环境不断运动的感觉
  • 饱满的感觉
  • 大量出血
  • 食欲增加
  • 阴道或生殖器部位瘙痒
  • 肠失控
  • 颈部疼痛
  • 油性皮肤
  • 疼痛
  • 性交时的疼痛
  • 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
  • 通过气体
  • 皮疹,皮肤上有扁平病变或小的凸起病变
  • 耳朵发红或肿胀
  • 发红,疼痛,眼睛,眼睑或眼睑​​内层肿胀
  • 舌头发红,肿胀或酸痛
  • 旋转感
  • 打喷嚏
  • 落枕
  • 停止月经出血
  • 白带厚实,白带,无异味或有轻微气味

发病率未知

  • 乳房增大
  • 头发颜色或质地的变化
  • 指甲或脚趾甲变色
  • 增加头发生长,尤其是在脸上
  • 乳房中意外或过多的牛奶流出

对于医疗保健专业人员

适用于divalproex钠:口服延迟释放胶囊,口服延迟释放片剂,口服片剂缓释

一般

较常见的不良反应包括头痛,乏力,恶心/呕吐,腹痛,嗜睡,震颤,头晕,复视和弱视/视力模糊。

胃肠道

非常常见(10%或更多):腹部疼痛,腹泻,消化不良,牙龈疾病,恶心,呕吐

常见(1%至10%):便秘,口干,勃起,大便失禁,肠胃气胀,胃痛,肠胃炎,舌炎,牙周脓肿,呕血,口腔炎

罕见(0.1%至1%):胰腺炎(危及生命) [Ref]

肝的

常见(1%到10%):肝酶增加(尤其是在治疗早期),肝损伤,SGOT增加,SGPT增加

未报告频率:严重肝损害(包括有时会导致死亡的肝衰竭),血清胆红素升高,其他肝功能检查异常改变[参考]

神经系统

非常常见(10%或更多):头晕,头痛,嗜睡,震颤

常见(1%至10%):步态异常,健忘症,紧张性反应,惊厥,注意力不集中,构音障碍,锥体外系异常,高渗,运动障碍,不协调,反射增加,记忆力减退,眼球震颤,感觉异常,语言障碍,木僵,迟发性运动障碍,味觉变态

罕见(0.1%至1%):共济失调,昏迷,脑病,嗜睡,可逆性帕金森病

罕见(少于0.1%):认知障碍,可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩

未报告频率:脑萎缩,痴呆

上市后报道:抽搐,帕金森症[参考]

血液学

非常常见(10%或更多):血小板减少

常见(1%至10%):贫血,出血

罕见(0.1%至1%):白细胞减少症,全血细胞减少症

稀有(小于0.1%):凝血试验异常(例如,凝血酶原时间延长,部分凝血活酶活化时间延长,凝血酶时间延长,INR延长),粒细胞缺乏症,骨髓衰竭,凝血因子降低,包括纯红细胞发育不良,巨细胞增多

未报告频率:再生障碍性贫血,骨髓抑制,瘀伤,嗜酸性粒细胞增多,坦白的出血,血纤维蛋白原缺乏症,贫血(包括或不伴有叶酸缺乏的大细胞性贫血),相对淋巴细胞增多

上市后报告:淋巴细胞相对增多,大红细胞,白细胞减少,贫血,包括大细胞有或无叶酸缺乏,骨髓抑制,全血细胞减少,再生障碍性贫血,粒细胞缺乏症,急性间歇性卟啉,范可尼氏综合征(大部分是儿童)[参考]

呼吸道

非常常见(10%或更多):流感综合征,呼吸道感染

常见(1%至10%):支气管炎,呼吸困难,鼻epi,咳嗽加剧,咽炎,肺炎,鼻炎,鼻窦炎

罕见(0.1%至1%):胸腔积液[Ref]

肾的

罕见(少于0.1%):可逆性范科尼综合症,肾小管间质性肾炎[参考]

心血管的

常见(1%至10%):水肿,高血压,低血压,心,体位性低血压,外周水肿,心动过速,血管舒张

未报告频率:心动过缓,皮肤血管炎,血肿形成

上市后报告:心动过缓,皮肤血管炎[参考]

精神科

很常见(10%或更多):神经质

常见(1%到10%):异常的梦想,躁动,焦虑,攻击性,混乱,沮丧,情绪低落,幻觉,失眠,人格障碍,思维异常

罕见(少于0.1%):行为异常,学习障碍,精神运动亢进

未报告频率:行为恶化,敌意,精神病

售后报告:情绪低落,精神病,攻击性,精神运动亢进,敌意,注意力障碍,学习障碍,行为恶化[参考]

内分泌

罕见(0.1%至1%):高雄激素症,ADH分泌不当综合征

罕见(少于0.1%):甲状腺功能减退

未报告频率:甲状腺功能检查异常,血清睾丸激素浓度升高,腮腺肿胀

上市后报告:高雄激素血症,多毛症,睾丸激素水平升高,乳房增大,溢乳,腮腺肿胀,ADH分泌不当,发育迟缓[参考]

皮肤科

很常见(10%或更多):脱发

常见(1%至10%):盘状红斑狼疮,皮肤干燥,瘀斑,糠un病,斑丘疹,皮疹,瘙痒,皮疹,皮脂溢

罕见(0.1%至1%):异常的头发质地,异常的头发生长,头发颜色变化,出汗

罕见(0.01%至0.1%):皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)综合征,多形性红斑,史蒂文斯-约翰逊综合征,中毒性表皮坏死

非常罕见(少于0.01%):痤疮,多毛症

未报告频率:血管性水肿,全身性瘙痒,光敏性

上市后报告:头发质地变化,头发颜色变化,光敏性,多形性红斑,中毒性表皮坏死,指甲和指甲床疾病,史蒂文斯-约翰逊综合症[参考]

泌尿生殖

常见(1%至10%):闭经,膀胱炎,痛经,排尿困难,遗尿,流血,尿失禁,尿频,阴道出血,阴道炎

未报告频率:乳房增大,溢乳,多囊卵巢疾病

上市后报道:月经不调,继发性闭经,多囊卵巢疾病,精子,无精子症,精子数量减少,精子活力下降,男性不育,精子形态异常,遗尿,尿路感染[参考]

过敏症

未报告频率:过敏反应,过敏反应,超敏反应[参考]

新陈代谢

很常见(10%或更多):厌食

常见(1%至10%):体重减轻/增加,食欲增加,低钠血症

稀有(小于0.1%):高氨血症

未报告频率:急性间歇性卟啉症,LDH轻微升高(与剂量有关),肉碱浓度降低,高血糖血症

上市后报告:肉碱浓度降低,低钠血症,高血糖症,体重增加[参考]

肌肉骨骼

常见(1%至10%):关节痛,关节病,腿抽筋,肌痛,肌无力,抽搐

罕见(0.1%至1%):长期治疗可降低骨矿物质密度,骨质减少,骨质疏松和骨折

罕见(少于0.1%):横纹肌溶解症,系统性红斑狼疮

未报告频率:骨痛

售后报告:骨折,骨矿物质密度降低,骨质减少,骨质疏松,虚弱,骨痛[参考]

眼科

非常常见(10%或更多):弱视/视力模糊,复视

常见(1%至10%):视力异常,结膜炎,复视,干眼,眼痛[参考]

肿瘤的

罕见(小于0.1%):骨髓增生异常综合症[参考]

其他

很常见(10%或更多):虚弱

常见(1%至10%):背痛,发冷,耳聋,耳部疾病,耳痛,面部浮肿,发烧,不适,中耳炎,耳鸣,眩晕

未报告频率:体温过低,无力

上市后报告:听力损失[参考]

参考文献

1. Cerner Multum,Inc.“英国产品特性摘要”。 00

2.“产品信息。Depakote(双丙戊酸钠)。”伊利诺伊州Abbott Park的Abbott Pharmaceutical。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常用于癫痫的成人剂量

复杂的部分措施
初始剂量:口服10至15 mg / kg /天(频率见下文)
-以5至10 mg / kg /周的增量递增,以达到最佳临床反应;
-如果未达到满意的反应,应检查血浆水平(通常公认的治疗范围为50至100 mcg / mL)
最大剂量:60 mg / kg /天

简单而复杂的缺席问题:
初始治疗:口服15 mg / kg /天(频率见下文)
-以5至10 mg / kg / day的增量递增,直到控制发作或副作用阻止进一步增加为止
最大推荐剂量:60 mg / kg /天

频率:
-缓释片剂和散剂胶囊:大于250毫克/天的剂量应分次服用
-延长释放片:应每天给药一次

转换为单一疗法:
-每2周将上述初始剂量同时服用抗癫痫药(AED)减少25%;降低AED的剂量可以从治疗开始或延迟1至2周开始。速度和持续时间可能有很大差异,在此期间应密切监测患者

从延迟释放到延长释放的转换:患者应接受比每日释放总剂量高8%至20%的延长释放剂量

评论
-该药可用于治疗复杂的部分性发作,这些发作可单独发生或与其他类型的发作相关;尚未对其作为初始单一疗法的用途进行系统研究。
-在每日剂量,血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性,但是,大多数患者的血清水平在50至100 mcg / mL之间是治疗性的;一些患者可以控制更高或更低的血清浓度。
-通常低于60 mg / kg /天的剂量可获得最佳的临床反应;如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平。
-对于超过60 mg / kg /天的剂量,无法提出建议

用途:作为单一疗法和辅助疗法,用于治疗部分复杂性癫痫发作的患者;作为单一疗法和辅助疗法,用于治疗简单和复杂的失神发作;对于患有多种癫痫发作类型(包括失神性癫痫发作)的患者,也可以进行辅助。

通常的成人剂量

延迟释放片:
初始剂量:每天口服750毫克,分次服用
-快速滴定以达到最低有效剂量或所需血浆浓度
最大剂量:60 mg / kg /天

缓释片
初始剂量:每天口服25 mg / kg
-快速滴定以达到最低有效剂量或所需血浆浓度
最大剂量:60 mg / kg /天

评论:
-在临床试验中,接受缓释和缓释片剂的患者的血浆浓度分别为50至125 mcg / mL和85至125 mcg / mL。
-该药物对长期躁狂症的疗效尚未得到证实,因此,长时间使用时,应不断重新评估其用法。

使用:用于治疗与躁郁症有关的躁狂发作。

预防偏头痛的常规成人剂量

延迟释放片
初始剂量:每天两次250毫克口服
维持剂量:某些患者可能会受益于每天高达1000 mg的剂量

缓释片
初始剂量:每天500毫克,持续1周
-5天后,视需要增加至1000毫克/天
维持剂量:每天口服500至1000 mg

评论:
-没有证据表明该药可用于急性偏头痛的治疗。
-没有证据表明超过1000毫克/天的剂量可产生更大的疗效。

使用:用于预防偏头痛。

癫痫的常用儿科剂量

10岁以上:
复杂的部分措施
初始剂量:口服10至15 mg / kg /天(频率见下文)
-以5至10 mg / kg /周的增量递增,以达到最佳临床反应;
-如果尚未达到满意的反应,应检查血浆水平(通常公认的治疗范围为50至100 mcg / mL)
最大剂量:60 mg / kg /天

简单而复杂的缺席问题:
初始治疗:口服15 mg / kg /天(频率见下文)
-以5至10 mg / kg / day的增量递增,直到控制发作或副作用阻止进一步增加为止
最大推荐剂量:60 mg / kg /天

频率:
-缓释片剂和散剂胶囊:大于250毫克/天的剂量应分次服用
-延长释放片:应每天给药一次

转换为单一疗法:
-每2周将上述初始剂量同时服用抗癫痫药(AED)减少25%;降低AED的剂量可以从治疗开始或延迟1至2周开始。速度和持续时间可能有很大差异,在此期间应密切监测患者

从延迟释放到延长释放的转换:患者应接受比每日释放总剂量高8%至20%的延长释放剂量

评论
-该药可用于治疗复杂的部分性发作,这些发作可单独发生或与其他类型的发作相关;尚未对其作为初始单一疗法的用途进行系统研究。
-在每日剂量,血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性,但是,大多数患者的血清水平在50至100 mcg / mL之间是治疗性的;一些患者可以控制更高或更低的血清浓度。
-通常低于60 mg / kg /天的剂量可获得最佳的临床反应;如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平。
-对于超过60 mg / kg /天的剂量,无法提出建议

用途:作为单一疗法和辅助疗法,用于治疗部分性复杂发作的患者;作为单一疗法和辅助疗法,用于治疗简单和复杂的失神发作;辅助治疗多种癫痫发作类型,包括失神发作。

肾脏剂量调整

谨慎使用;不建议进行任何调整,但可能会超出预期的自由分数

肝剂量调整

禁止在患有肝病或肝功能异常的患者中使用

剂量调整

老年患者:
-应减少起始剂量,并应缓慢增加剂量,并定期监测体液和营养摄入,脱水,嗜睡和其他不良反应;最终治疗剂量应根据耐受性和临床反应确定

rufinamide的同时使用:
-对于在开始丙戊酸治疗之前已稳定使用rufinamide的患者,应以低剂量开始丙戊酸盐,然后滴定至临床有效剂量

治疗药物监测
-癫痫病:治疗范围:50至100 mcg / mL;有些可以通过降低或升高血浆浓度来控制
-狂热症:低谷血浆浓度:50至125 mcg / mL(延迟释放片剂); 85至125 mcg / mL(缓释片)
-对游离浓度较高的患者进行总浓度监测可能会产生误导;老年人,高脂血症患者以及肝,肾疾病患者的游离分数高于预期
-每当引入或撤出酶诱导药物时,均应加强对丙戊酸及其伴随药物浓度的监测
-血小板减少症:丙戊酸总浓度为110 mcg / mL(女性)或135 mcg / mL(男性)或更高时,血小板减少症的可能性显着增加

停药/停药
-应避免突然停药,特别是在处方这种药物以防止严重癫痫发作的患者中,因为有可能诱发癫痫持续状态

预防措施

美国盒装警告:威胁生命的不良反应:
肝毒性:
-一般人群:接受丙戊酸盐及其衍生物的患者发生肝衰竭导致死亡。这些事件通常发生在治疗的前6个月。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状,例如不适,虚弱,嗜睡,面部浮肿,厌食和呕吐。在癫痫患者中,癫痫发作控制的丧失也可能发生。应严密监视患者的这些症状。治疗前应进行血清肝检查,此后应定期进行,尤其是在头六个月内
-儿童:2岁以下的儿童发生致命性肝毒性的风险大大增加,尤其是那些使用多种抗惊厥药,先天性代谢紊乱,严重的癫痫发作伴有智力障碍或有器质性脑病的儿童。如果使用此药,则应格外谨慎,只能作为单一疗法使用。应该权衡治疗的益处和风险;在年龄越来越大的患者组中,致命性肝毒性的发生率显着降低。
-线粒体疾病患者:由于线粒体DNA聚合酶gamma(POLG)基因的DNA突变(例如,Alpers Huttenlocher综合征)引起的遗传性神经代谢综合征患者,发生药物性急性肝衰竭和死亡的风险增加。已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和2岁以下的儿童在临床上怀疑患有线粒体疾病,因此禁用该药。此药物仅应用于2岁以上且在其他抗惊厥药失败后临床上怀疑患有线粒体遗传性疾病的患者。在治疗期间应定期对这些患者进行密切监测,以进行急性肝损伤的发展,并进行定期的临床评估和血清肝检测。 POLG突变筛查应根据当前临床实践进行。
胎儿风险
-该药物可导致严重的先天性畸形,尤其是神经管畸形(例如脊柱裂)。子宫内接触也会导致智商降低。
-因此,该药物在孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女中用于预防偏头痛。除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他方式无法接受,否则该药物不应用于治疗已怀孕或计划怀孕的癫痫或双相情感障碍妇女。
-除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他方式不能接受,否则不应将这种药物用于有生育能力的妇女。在这种情况下,应使用有效的避孕方法。可以向患者提供描述丙戊酸风险的药物指南。
胰腺炎:已报道接受这种药物的儿童和成人有危及生命的胰腺炎病例。有些病例出血,从最初的症状发展到死亡迅速。在开始治疗后以及使用数年后已经报告了病例。应警告患者和监护人,腹痛,恶心,呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状,需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎,通常应停用丙戊酸盐。临床上应根据潜在的医疗状况开始替代治疗。

禁忌症
-对活性成分或任何成分过敏
-肝病或重大肝功能不全
-线粒体DNA聚合酶γ(POLG)突变引起的线粒体疾病,例如Alpers-Huttenlocher综合征,以及怀疑患有POLG相关疾病的2岁以下儿童
-尿素循环障碍
-孕妇偏头痛的预防
-未使用有效避孕措施的育龄妇女预防偏头痛

对于癫痫病小于10岁的患者或任何其他适应症小于18岁的患者,尚未确定安全性和有效性。

有关其他预防措施,请参阅“警告”部分。

透析

血液透析使丙戊酸盐血清浓度降低约20%;但是,没有建议具体的剂量调整指南

其他的建议

行政建议
口服;如果患者受到肠胃刺激,应随食物一起服用。可能从较低的剂量开始,并在可能的情况下缓慢增加剂量
延迟释放片剂:整粒吞服;不要挤压或咀嚼
-缓释洒胶囊:将整个或吞咽的内容物洒在少量软食品上;立即食用而无需咀嚼
-缓释片:吞咽整片;不要挤压或咀嚼

错过剂量:如果错过剂量,请尽快服用,除非差不多要下一次剂量了。如果跳过剂量,请勿将下一个剂量加倍

一般:
-由于胎儿智商降低,神经发育障碍,神经管畸形和其他主要先天性畸形的风险,除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他无法接受的药物,否则该药物不应用于治疗有生育能力的妇女;为了预防偏头痛,孕妇和有生育能力的妇女如未使用有效的避孕药,均应禁用该药。

监控
-血液学:监测接受手术,怀孕期间和临床指示的患者的血细胞计数和凝血参数
-肝病:定期进行临床评估是否有肝毒性迹象;肝功能检查应在治疗前及以后频繁进行,尤其是在头6个月内
-神经系统:监测癫痫发作频率增加,尤其是伴随着药物变化的情况
-精神病学:监测抑郁症,自杀性念头或行为和/或情绪或行为的异常变化的出现或恶化
-代谢:如临床指示监测氨水平
-老年人:监测水分和营养摄入,监测脱水和嗜睡

患者建议:
-应指导患者阅读美国FDA批准的患者标签(药物指南)。
-应指导患者迅速报告肝损伤,胰腺炎或高氨血症的体征或症状;与其他器官系统受累相关的发烧患者,如皮疹或淋巴结肿大,应立即向医疗人员报告。
-患者应了解抗癫痫药(包括该药)可能会增加自杀念头和行为的风险;患者/护理人员应警惕抑郁症状的出现或恶化,情绪或行为的任何异常变化,或自杀念头,行为或自我伤害念头的出现,并应被指示立即报告这些行为。
-应指导有生育能力的妇女与其医疗保健提供者讨论怀孕计划,如果怀疑自己怀孕,应立即通知其医疗保健提供者;服用这种药物时应使用有效的避孕方法。
-患者应了解该药物可能会引起嗜睡和头昏,并应指示他们不要驾驶或操作危险的机械,直到他们知道该药物如何影响他们。

警告:危及生命的不良反应

肝毒性

一般人群:接受丙戊酸酯及其衍生物的患者发生肝衰竭导致死亡。这些事件通常发生在治疗的头六个月内。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状,例如不适,虚弱,嗜睡,面部浮肿,厌食和呕吐。在癫痫患者中,癫痫发作控制的丧失也可能发生。应严密监视患者的这些症状。血清肝试验应在治疗前进行,以后应定期进行,特别是在头六个月内[见警告和注意事项( 5.1 )]

两岁以下的儿童罹患致命性肝毒性的风险大大增加,尤其是那些服用多种抗惊厥药的儿童,先天性代谢异常的儿童,严重的癫痫发作伴有智力低下的儿童以及患有器质性脑疾病的儿童。在该患者组中使用Divalproex钠缓释片剂时,应格外小心并作为单独药物使用。应权衡治疗的益处和风险。在年龄越来越大的患者组中,致命性肝毒性的发生率显着降低。

线粒体疾病患者:由线粒体DNA聚合酶γ(POLG)基因的DNA突变(例如Alpers Huttenlocher综合征)引起的遗传性神经代谢综合征患者,丙戊酸酯引起的急性肝衰竭和死亡的风险增加。 Divalproex钠延长释放片禁用于已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和临床怀疑为线粒体疾病的两岁以下儿童[见禁忌症( 4 )] 。对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者,仅在其他抗惊厥药失败后才能使用Divalproex钠缓释片。老年患者应在用Divalproex钠缓释片治疗期间进行严密监测,以进行急性肝损伤的发展,并定期进行临床评估和血清肝检测。 POLG突变筛查应按照当前的临床实践进行[见警告和注意事项( 5.1 )]

胎儿风险

丙戊酸盐可导致严重的先天性畸形,特别是神经管畸形(例如脊柱裂)。另外,丙戊酸会导致子宫内暴露后智商降低和神经发育障碍。

因此,丙戊酸是孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女的偏头痛的预防药物[见禁忌症( 4 )] 除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他方式无法接受,否则丙戊酸不能用于治疗已怀孕或计划怀孕的癫痫或躁郁症妇女。

除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他方式无法接受,否则不得对有生育能力的妇女服用丙戊酸酯。在这种情况下,有效的避孕应使用[见警告和注意事项( 5.2 , 5.3 , 5.4 )]。

可向患者提供描述丙戊酸风险的药物指南[请参阅患者咨询信息( 17 )]

胰腺炎

据报道,接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病,从最初的症状发展到死亡迅速。初次使用后以及使用数年后都有病例报告。应警告患者和监护人,腹痛,恶心,呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状,需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎,通常应停用丙戊酸盐。应根据临床指示开始针对潜在医学状况的替代治疗[见警告和注意事项( 5.5 )]

Divalproex的适应症和用法

狂躁

Divalproex钠缓释片为丙戊酸盐,可用于治疗与躁郁症有关的急性躁狂或混合发作,不论是否患有精神病。躁狂发作是异常和持续升高,膨胀或烦躁情绪的明显时期。躁狂症的典型症状包括言语压力,运动亢进,睡眠需求减少,思想流失,过大,判断力差,攻击性和可能的​​敌意。混合性发作的特征是躁狂发作的标准和严重抑郁发作的标准(情绪低落,几乎所有活动中的兴趣丧失或愉悦)。

Divalproex钠缓释片的功效部分基于在这种适应症中对Divalproex钠缓释片的研究,并在为期3周的试验中证实,符合DSM-IV TR标准的躁郁症或躁郁症患者混合型,因急性躁狂而住院[见临床研究( 14.1 )]

在对照临床试验中尚未证明丙戊酸长期用于躁狂症(即超过3周)的有效性。因此,选择长期使用Divalproex钠延长释放片的医疗保健提供者应不断重新评估该药物对个别患者的长期风险收益。

癫痫

Divalproex钠缓释片在治疗10岁以下成年患者和小儿患者时,可作为单一疗法和辅助疗法使用,这些患者可单独或与其他类型的癫痫发作合并发生复杂的部分性癫痫发作。 Divalproex钠缓释片还被指定用于治疗成年人和10岁或以上儿童的简单和复杂的失神发作,以及辅助治疗10岁或以上的成人和儿童的单纯性和复杂性失神发作癫痫发作类型包括失神发作。

简单的缺失定义为感觉神经短暂混浊或意识丧失,伴有某些全身性癫痫发作,而无其他可检测的临床症状。复数缺失是当还存在其他符号时使用的术语。

偏头痛

Divalproex钠缓释片可预防偏头痛。没有证据表明Divalproex钠缓释片可用于急性偏头痛的治疗。

重要限制

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低,神经发育障碍,神经管畸形和其他主要先天性畸形的风险,因此丙戊酸不宜用于治疗孕妇或患有癫痫或双相情感障碍的妇女。计划怀孕,除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他无法接受的药物。丙戊酸钠不应该被给予一个女人除非其他药物都未能提供足够的症状控制或者以其它方式不能接受的[见警告和注意事项(生育能力的5.2 , 5.3 , 5.4 ),使用在特殊人群中( 8.1 ),和患者咨询信息(17)]

为了预防偏头痛,孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女均禁用Divalproex钠缓释片[见禁忌症( 4 )]

Divalproex剂量和用法

Divalproex钠缓释片是一种用于每天一次口服的缓释产品。 Divalproex钠延长释放片应整粒吞咽,不得压碎或咀嚼。

狂躁

Divalproex钠缓释片口服给药。推荐的初始剂量为25 mg / kg /天,每天一次。剂量应尽可能快地增加,以达到产生所需临床效果或所需血浆浓度范围的最低治疗剂量。在急性躁狂症或混合型的安慰剂对照临床试验中,对患者的临床反应剂量设定为85至125 mcg / mL的低谷血浆浓度。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。

对照试验中没有大量证据可指导临床医生对Divalproex钠缓释片治疗急性躁狂发作期间改善的患者进行长期治疗。尽管人们普遍认为,除了维持躁狂症的急性反应外,还需要药物治疗,以维持初始反应和预防新的躁狂发作,但尚无数据支持如此长时间的Divalproex钠缓释片的益处长期治疗(即超过3周)。

癫痫

Divalproex钠缓释片口服给药,必须完全吞咽。随着Divalproex钠缓释片剂的剂量向上滴定,氯硝西am,地西epa,乙妥西米特,拉莫三嗪,甲苯磺丁酰胺,苯巴比妥,卡马西平和/或苯妥英的浓度可能会受到影响[见药物相互作用( 7.2 )]

复杂的部分发作

适用于10岁以上的成人和儿童。

单一疗法(初始疗法):

Divalproex钠缓释片尚未作为初始疗法进行系统研究。患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周,以达到最佳临床反应。通常,每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平,以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内(50至100 mcg / mL)。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

在女性中谷丙戊酸总谷浓度高于110 mcg / mL时,男性的135 mcg / mL时血小板减少的可能性显着增加。应该权衡通过提高剂量来改善癫痫发作控制的益处,以防发生更大的不良反应。

转换为单一疗法:

患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周,以达到最佳临床反应。通常,每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平,以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内(50至100 mcg / mL)。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

通常每2周可将抗癫痫药(AED)的剂量减少约25%。这种降低可以在Divalproex钠缓释片治疗开始时开始,或者如果担心降低可能会引起癫痫发作,则可以延迟1至2周。伴随的AED撤出的速度和持续时间变化很大,在此期间应密切监测患者的癫痫发作频率。

辅助疗法:

Divalproex钠缓释片剂可以10至15 mg / kg /天的剂量添加到患者的治疗方案中。剂量可以增加5至10 mg / kg /周,以达到最佳的临床反应。通常,每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平,以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内(50至100 mcg / mL)。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

在一项针对复杂的部分性癫痫的辅助治疗研究中,除丙戊酸盐外,患者还接受卡马西平或苯妥英钠的治疗,不需要调整卡马西平或苯妥英钠的剂量[见临床研究( 14.2 )] 。但是,由于丙戊酸酯可能与这些或其他同时给药的AED以及其他药物相互作用,因此建议在治疗的早期阶段定期测定伴随AED的血浆浓度[参见药物相互作用( 7 )]

单纯性和复杂性失神发作

推荐的初始剂量为15 mg / kg /天,以一周为间隔增加5至10 mg / kg /天,直到控制癫痫发作或避免进一步增加副作用为止。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。

在日剂量,血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。但是,对于大多数无癫痫发作的患者,丙戊酸盐的治疗性血清浓度被认为在50至100 mcg / mL的范围内。某些患者可以控制较低或较高的血清浓度[见临床药理学( 12.3 )]

由于Divalproex钠缓释片剂的剂量向上调整,苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能会受到影响[见药物相互作用( 7.2 )]

在服用抗癫痫药以预防重大癫痫发作的患者中,不应突然停用抗癫痫药,因为这很可能导致癫痫持续状态并伴有缺氧和生命危险。

偏头痛

Divalproex钠缓释片适用于预防成人偏头痛。

推荐的起始剂量为每天500 mg,持续1周,然后增加至每天1,000 mg。尽管尚未评估偏头痛患者中除每日一次Divalproex钠缓释片的剂量为1,000毫克外,但这些患者中Divalproex钠缓释片的有效剂量范围为500至1,000毫克/天。与其他丙戊酸盐产品一样,Divalproex钠缓释片剂的剂量应个体化,可能需要调整剂量。如果患者需要的剂量调整量小于Divalproex钠缓释片的可用剂量,则应改用Divalproex钠缓释片。

从Divalproex钠缓释片转换为Divalproex钠缓释片

对于10岁或以上癫痫病的成年患者和小儿患者,以前曾接受过Divalproex钠缓释片,应每天服用Divalproex钠缓释片,剂量应比Divalproex每日总剂量高8至20%钠缓释片(表1)。对于不能将Divalproex钠缓释片的日总剂量直接转换为Divalproex钠缓释片的患者,可以由临床医师酌情考虑将患者的Divalproex钠缓释片的总日剂量增加至下一个更高的剂量转换为Divalproex钠延长释放片的适当每日总剂量之前。

表3.在复杂的局部发作的辅助治疗的安慰剂对照试验中,用Divalproex钠缓释片治疗的患者中≥5%的不良反应
身体系统/反应
Divalproex钠缓释片
(n = 77)

安慰剂
(n = 70)

身体整体


头痛
31
21
虚弱
27
7
发热
6
4
胃肠系统

恶心
48
14
呕吐
27
7
腹痛
23
6
腹泻
13
6
厌食症
12
0
消化不良
8
4
便秘
5
1个
神经系统

嗜睡
27
11
震颤
25
6
头晕
25
13
复视
16
9
弱视/视力模糊
12
9
共济失调
8
1个
眼球震颤
8
1个
情绪不稳定
6
4
思维异常
6
0
健忘症
5
1个
表1.剂量转换
*
这些Divalproex钠缓释片的日总剂量不能直接转换为Divalproex钠缓释片的日总剂量高出8%至20%,因为没有Divalproex钠缓释片的所需剂量强度。临床医生可以酌情考虑将患者的Divalproex钠缓释片的总日剂量增加到下一个更高的剂量,然后再转换为适当的Divalproex钠缓释片的日总剂量。
Divalproex钠缓释片
Divalproex钠缓释片
每日剂量(毫克)
(毫克)
500 *至625
750
750 *至875
1,000
1,000 *至1,125
1,250
1,250至1,375
1,500
1,500至1,625
1,750
1,750
2,000
1,875至2,000
2,250
2,125至2,250
2,500
2,375
2,750
2,500至2,750
3,000
2,875
3,250
3,000至3,125
3,500

没有足够的数据可以为Divalproex钠延迟释放片剂量超过3,125 mg /天的患者推荐转化因子。 Divalproex钠缓释片的血浆丙戊酸钠C min浓度平均等于Divalproex钠缓释片,但转换后患者之间可能会有所不同。如果尚未达到令人满意的临床反应,则应测量血浆水平,以确定它们是否处于通常可接受的治疗范围内(50至100 mcg / mL) [见临床药理学( 12.2 )]

一般剂量建议

老年患者用药

由于老年人中丙戊酸盐的未结合清除率降低,并且可能对老年人的嗜睡感更敏感,因此应降低这些患者的起始剂量。老年人的起始剂量低于250 mg只能通过使用Divalproex钠缓释片来实现。剂量应缓慢增加,并定期监测体液和营养摄入,脱水,嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上达到[见警告和注意事项( 5.14 ),在特定人群中使用( 8.5 )和临床药理学( 12.3 )]

剂量相关的不良反应

不良反应的频率(尤其是肝酶升高和血小板减少症)可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL(女性)或≥135 mcg / mL(男性)时,血小板减少的可能性似乎显着增加[见警告和注意事项( 5.8 )] 。应权衡使用更高剂量提高治疗效果的好处,以防发生更大的不良反应。

胃肠刺激

患有GI刺激的患者可从与食物一起给药或从最初的低水平缓慢增加剂量中获益。

合规

应告知患者按规定每天服用Divalproex钠延长释放片。如果错过了一个剂量,应该尽快服用,除非快到下一次服用了。如果跳过剂量,则患者不应将下一个剂量加倍。

服用鲁芬酰胺的患者的剂量

服用丙戊酸之前已在rufinamide上稳定的患者应以低剂量开始丙戊酸盐治疗,并滴定至临床有效剂量[见药物相互作用( 7.2 ) ]

剂型和优势

Divalproex钠缓释片剂USP,250毫克,有白色,椭圆形,薄膜衣片,一侧印有“ L088”,另一侧印有平纹。每个延长释放的片剂均含有相当于250毫克丙戊酸的Divalproex钠。

Divalproex钠缓释片USP,500毫克,呈灰色,椭圆形,薄膜包衣片,一侧印有“ L089”,另一侧为纯色。每片缓释片均含有相当于500毫克丙戊酸的Divalproex钠。

禁忌症

  • Divalproex钠缓释片不应用于患有肝病或严重肝功能不全的患者[见警告和注意事项( 5.1 )]。
  • Divalproex钠延长释放片禁用于已知患有由线粒体DNA聚合酶γ(POLG;例如,Alpers-Huttenlocher综合征)突变引起的线粒体疾病的患者以及两岁以下怀疑与POLG相关的疾病的儿童[请参阅警告和注意事项( 5.1 )]
  • Divalproex钠缓释片是已知对药物过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项( 5.12 )]。
  • Divalproex钠缓释片是已知尿素循环紊乱患者的禁忌症[见警告和注意事项( 5.6 )]。
  • 对于偏头痛的预防使用:双丙戊酸钠缓释片剂的妇女谁是孕妇和谁没有使用有效的避孕方法[见警告和注意事项(生育能力的妇女禁忌5.2 , 5.3 , 5.4特殊人群),并使用( 8.1 )]

警告和注意事项

肝毒性

肝毒性一般信息

接受丙戊酸盐的患者发生了导致死亡的肝衰竭。这些事件通常发生在治疗的头六个月内。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状,例如不适,虚弱,嗜睡,面部浮肿,厌食和呕吐。在癫痫患者中,癫痫发作控制的丧失也可能发生。

应严密监视患者的这些症状。血清肝试验应在治疗前进行,此后应定期进行,特别是在丙戊酸盐治疗的前六个月期间。但是,医疗服务提供者不应该完全依赖血清生物化学,因为这些检测在所有情况下都可能并非异常,但也应考虑仔细的临时病历和体格检查的结果。

对有肝病病史的患者服用丙戊酸盐产品时应注意。患有多种抗惊厥药的患者,儿童,先天性代谢紊乱的患者,伴有智力低下的严重癫痫发作的患者以及器质性脑病的患者可能处于特别的风险中。参见下文“患有已知或疑似线粒体疾病的患者”。

经验表明,两岁以下的儿童发生致命性肝毒性的风险大大增加,尤其是患有上述疾病的儿童。在该患者组中使用Divalproex钠缓释片剂时,应格外小心并作为单独药物使用。应权衡治疗的益处和风险。在逐渐老龄的患者群体中,癫痫的经验表明致命性肝毒性的发生率大大降低。

患有已知或疑似线粒体疾病的患者

Divalproex钠延长释放片禁用于已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和临床怀疑为线粒体疾病的两岁以下儿童[见禁忌症( 4 )] 。据报道,由线粒体DNA聚合酶γ(POLG)基因突变(例如Alpers-Huttenlocher综合征)引起的遗传性神经代谢综合征患者,丙戊酸盐引起的急性肝衰竭和与肝有关的死亡的发生率高于没有这些的患者综合症。在这些综合征患者中,大多数报告的肝衰竭病例已在儿童和青少年中发现。

具有家族病史或有POLG相关疾病提示症状的患者应怀疑与POLG相关的疾病,包括但不限于原因不明的脑病,难治性癫痫(局部,肌阵挛性),出现时的癫痫持续状态,发育迟缓,精神运动性退缩,轴突感觉运动神经病,肌病性小脑性共济失调,眼肌麻痹或伴偏头痛的并发偏头痛。 POLG突变测试应根据当前的临床实践进行,以对此类疾病进行诊断评估。 A467T和W748S突变存在于约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病患者中。

对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者,仅在其他抗惊厥药失败后才能使用Divalproex钠缓释片。老年患者应在用Divalproex钠缓释片治疗期间密切监测其是否发生急性肝损伤,并定期进行临床评估和血清肝试验监测。

如果存在可疑或明显的严重肝功能异常,应立即停药。在某些情况下,尽管停用了药物,但肝功能障碍仍在发展[见盒装警告和禁忌症( 4 )]

结构性出生缺陷

给孕妇服用丙戊酸会造成胎儿伤害。怀孕登记数据表明,使用孕妇丙戊酸盐会引起神经管畸形和其他结构异常(例如颅面畸形,心血管畸形,尿道下裂,肢体畸形)。使用丙戊酸盐的母亲所生婴儿的先天性畸形比率约为使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的比率的四倍。有证据表明,在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸会降低普通人群先天性神经管缺损的风险[见特定人群的使用( 8.1 )]

子宫暴露后智商下降

宫内暴露后,丙戊酸盐可导致智商降低。发布时间流行病学研究表明,暴露在子宫内丙戊酸钠孩子有认知测试分数比在子宫内暴露于其他抗癫痫药物或不抗癫痫药物儿童低。其中最大的研究1的是美国和英国进行了一项前瞻性队列研究,发现,产前暴露于丙戊酸钠的儿童(N = 62),6岁(97 [95%CI 94〜101]有较低的智商)比接受其他抗癫痫药单药治疗的产前儿童评估:拉莫三嗪(108 [95%CI 102至108],卡马西平(105 [95%CI 102至108])和苯妥英(108 [95%CI 104]至112])。尚不清楚怀孕期间丙戊酸接触儿童何时会出现认知作用。由于该研究中的妇女在整个怀孕期间都接受了抗癫痫药的治疗,因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。

尽管所有可用的研究均具有方法学上的局限性,但有力的证据支持这样的结论,即子宫内丙戊酸酯暴露可导致儿童智商降低。

在动物研究中,产前暴露于丙戊酸盐的后代畸形与人类相似,并表现出神经行为缺陷[见在特定人群中使用( 8.1 )]

在育龄妇女中的使用

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低,神经发育障碍和主要先天性畸形(包括神经管畸形)的风险,除非有其他药物未能使丙戊酸应用于有生育能力的女性提供足够的症状控制或否则是不可接受的。当考虑将丙戊酸盐用于通常不与永久性伤害或死亡相关的疾病,例如预防偏头痛时,这一点尤其重要[禁忌症(4)] 。妇女在使用丙戊酸酯时应使用有效的避孕方法。

应定期为有生育能力的妇女提供咨询,告知他们在怀孕期间使用丙戊酸的相对风险和益处。对于计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩而言,这尤其重要;对于这些患者,应考虑选择其他治疗方案[见框式警告和特殊人群的使用( 8.1 )]

为防止严重癫痫发作,不应突然停用丙戊酸盐,因为这会加剧癫痫持续状态,从而导致母体和胎儿缺氧并危及生命。

有证据表明,在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险。尚不清楚通过补充叶酸是否会降低接受丙戊酸妇女的后代神经管缺陷或智商降低的风险。对于使用丙戊酸盐的患者,应常规建议在受孕前和妊娠期间补充膳食叶酸。

胰腺炎

据报道,接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病,从最初的症状发展到死亡迅速。某些情况是在首次使用后以及使用几年后发生的。基于报告病例的发病率超过了普通人群的预期发病率,并且有一些病例在用丙戊酸再次攻击后复发了胰腺炎。在临床试验中,有2,416例患者中有2例无其他病因的胰腺炎病例,代表1,044例患者-年的经验。应警告患者和监护人,腹痛,恶心,呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状,需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎,通常应停用Divalproex钠延长释放片。应根据临床指示开始针对潜在医学状况的替代治疗[请参阅盒装警告]

尿素循环紊乱

Divalproex钠缓释片禁止用于患有已知尿素循环障碍(UCD)的患者。据报道,在患有尿素循环异常,一组罕见的遗传异常,尤其是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的患者中,开始丙戊酸治疗后,高氨性脑病有时是致命的。在开始Divalproex钠缓释片治疗之前,应对以下患者进行UCD评估:1)有无法解释的脑病或昏迷病史,与蛋白质负荷有关的脑病,妊娠相关或产后脑病的患者,无法解释的智力低下,或血浆氨或谷氨酰胺升高的病史; 2)周期性呕吐和嗜睡,发作性极度烦躁,共济失调,BUN降低或避免蛋白质的人群; 3)有UCD家族病史或无法解释的婴儿死亡家族史的患者(尤其是男性); 4)具有其他UCD征兆或症状的人。在接受丙戊酸治疗时出现无法解释的高氨性脑病症状的患者,应立即接受治疗(包括停用丙戊酸治疗),并评估其潜在的尿素循环障碍[见禁忌症( 4 )和警告和注意事项( 5.10 )]

自杀行为和观念

包括Divalproex钠延长释放片在内的抗癫痫药(AED)会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症,自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验(单一疗法和辅助疗法)的汇总分析显示,随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍(调整后相对风险1.8,95%CI:1.2,2.7)。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中,在27,863例接受AED治疗的患者中,自杀行为或意念的估计发生率为0.43%,相比之下,在1,029例接受安慰剂治疗的患者中,自杀行为或意念的发生率为0.24%,大约增加了1每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中,接受药物治疗的患者中有四种自杀,而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀,但是数量太少,无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周,就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加,并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周,因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中,自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险,这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中,该风险在年龄(5至100岁)之间没有显着变化。

表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

表2.汇总分析中抗癫痫药适应症的风险
适应症
安慰剂患者,每1000名患者发生事件
每1000名患者中发生事件的药物患者
相对风险:药物患者事件的发生率/安慰剂患者的发生率
风险差异:每1,000名患者中发生事件的新增药物患者
癫痫
1.0
3.4
3.5
2.4
精神科
5.7
8.5
1.5
2.9
其他
1.0
1.8
1.9
0.9

2.4
4.3
1.8
1.9

在癫痫症的临床试验中,自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中,但对于癫痫症和精神病指征,绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Divalproex钠缓释片或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为,则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

出血和其他造血疾病

丙戊酸盐与剂量相关的血小板减少症有关。在丙戊酸作为单药治疗癫痫患者的临床试验中,平均每天接受约50 mg / kg /天的34/126例患者(27%)的血小板值至少为≤75 x 10 9 / L。这些患者中约有一半停止治疗,血小板计数恢复正常。在其余患者中,血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中,当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL(女性)或≥135 mcg / mL(男性)时,血小板减少的可能性似乎显着增加。因此,应权衡可能伴随较高剂量的治疗益处和更大的不良反应发生率。丙戊酸的使用还与其他细胞系的减少和骨髓增生异常有关。

由于存在血细胞减少症的报道,血小板凝集的第二阶段受到抑制以及凝血参数异常(例如,低纤维蛋白原,凝血因子缺乏症,获得性冯·威布兰德病),建议在开始治疗之前进行全血细胞计数和凝血测试的测量定期地。建议在计划手术之前和怀孕期间,对接受Divalproex钠缓释片剂的患者进行血细胞计数和凝血参数监测[见在特定人群中使用( 8.1 )] 。出血,淤青或止血/凝血功能紊乱的证据是减少剂量或停止治疗的指征。

高氨血症

据报道高氨血症与丙戊酸盐治疗有关,尽管肝功能检查正常,也可能存在高氨血症。对于无法解释的嗜睡和呕吐或精神状态改变的患者,应考虑高氨血症性脑病并应测量氨水平。存在体温过低的患者也应考虑高氨血症[见警告和注意事项( 5.11 )] 。如果增加氨气,应停止丙戊酸盐治疗。用于治疗高氨血症的适当干预应开始,并且这样的患者应接受用于底层尿素循环障碍[见禁忌(调查4 )和警告和注意事项( 5.6 , 5.10 )]。

在安慰剂对照的儿童躁狂症试验中,与无安慰剂治疗的患者(0)相比,丙戊酸治疗的二十(20)名青少年(5%)中有一(1)人血浆氨水平升高。

氨的无症状升高更为常见,当存在氨时,需要严密监测血浆氨水平。如果持续升高,应考虑停用丙戊酸盐治疗。

高氨血症和脑病与托吡酯同时使用

在单独耐受两种药物的患者中,托吡酯和丙戊酸酯的同时给药与高氨血症伴或不伴脑病相关。高氨血症性脑病的临床症状通常包括昏昏欲睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。体温过低也可能是高氨血症的一种表现[见警告和注意事项( 5.11 )] 。在大多数情况下,停药都会减轻症状和体征。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用引起的。先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者,无论是否患有脑病,高氨血症的风险都可能增加。尽管尚未进行研究,托吡酯和丙戊酸酯的相互作用可能加剧易感人群中现有的缺陷或掩盖缺陷。在谁开发不明原因的嗜睡,呕吐,或精神状态的变化例,高氨血症性脑病,应考虑和氨的水平应测定[见禁忌证( 4 )和警告和注意事项( 5.6 , 5.9 )]。

低温

体温过低症是指人体核心温度意外下降至<35°C(95°F),与丙戊酸盐治疗联合或不联合高氨血症时,均会发生体温下降。在开始托吡酯治疗后或增加托吡酯的每日剂量后,同时使用托吡酯和丙戊酸盐的患者也可能发生这种不良反应[见药物相互作用( 7.3 )] 。应考虑在体温过低的患者中停止丙戊酸酯治疗,这可能表现为多种临床异常,包括嗜睡,精神错乱,昏迷以及其他主要器官系统(如心血管和呼吸系统)的明显改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)/多器官超敏反应的药物反应

服用丙戊酸盐的患者中已有药物引起嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS),也称为多器官超敏反应。着装可能致命或威胁生命。 DRESS通常(尽管不是唯一)表现为发烧,皮疹,淋巴结病和/或面部肿胀,并伴有其他器官系统受累,例如肝炎,肾炎,血液学异常,心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的,所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意,即使皮疹不明显,也可能出现过敏的早期表现,例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状,应立即对患者进行评估。如果不能建立替代丙戊酸钠的病因或病因,则不能继续使用。

与碳青霉烯抗生素相互作用

碳青霉烯类抗生素(例如,厄他培南,亚胺培南,美罗培南;这不是完整列表)可能会将丙戊酸血清浓度降低至亚治疗水平,导致癫痫发作控制丧失。开始碳青霉烯类药物治疗后应经常监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显着下降或癫痫发作控制恶化,应考虑使用其他抗细菌或抗惊厥疗法[见药物相互作用( 7.1 )]

老年人的嗜睡

在丙戊酸盐对老年痴呆患者(平均年龄= 83岁)的双盲,多中心试验中,剂量增加了125 mg /天,达到了目标剂量20 mg / kg /天。与安慰剂相比,丙戊酸患者有明显的嗜睡感,尽管无统计学意义,但脱水患者的比例更高。

停止嗜睡也明显高于安慰剂。在某些患有嗜睡症的患者(约占一半)中,营养摄入减少和体重减轻相关。经历这些事件的患者的趋势是基线白蛋白浓度降低,丙戊酸盐清除率降低和BUN升高。对于老年患者,应更缓慢地增加剂量,并定期监测体液和营养摄入,脱水,嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量[见剂量和给药方法( 2.4 )]

监测:药物血浆浓度

由于丙戊酸盐可能与同时给药的能够诱导酶的药物发生相互作用,因此建议在治疗的早期阶段定期测定丙戊酸盐及伴随药物的血浆浓度[参见药物相互作用( 7 )]

对酮和甲状腺功能检查的影响

尿中的丙戊酸盐以酮代谢物的形式被部分清除,这可能导致对尿酮测试的错误解释。

有报道称丙戊酸引起的甲状腺功能检查改变。这些的临床意义未知。

对HIV和CMV病毒复制的影响

体外研究表明丙戊酸盐在某些实验条件下会刺激HIV和CMV病毒的复制。临床后果(如果有)尚不清楚。另外,对于接受最大抑制性抗逆转录病毒治疗的患者,这些体外发现的相关性尚不确定。但是,在解释定期监测接受丙戊酸的HIV感染患者的病毒载量或临床随访CMV感染患者的结果时,应牢记这些数据。

凳子上的药物残留

很少有药物残留在粪便中的报道。一些患者患有解剖学(包括回肠造口术或结肠造口术)或功能性胃肠道疾病,胃肠道转运时间缩短。在一些报道中,在腹泻的情况下出现了药物残留。建议对粪便中残留药物的患者检查丙戊酸血浆水平,并应监测患者的临床状况。如果有临床指征,可以考虑替代治疗。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应:

  • 肝功能衰竭[请参阅警告和注意事项( 5.1 )]
  • 出生缺陷[请参阅警告和注意事项( 5.2 )]
  • 子宫暴露后智商降低[请参阅警告和注意事项( 5.3 )]
  • 胰腺炎[请参阅警告和注意事项( 5.5 )]
  • 高氨血症性脑病[见警告和注意事项( 5.6 , 5.9 , 5.10 )]
  • 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项( 5.7 )]
  • 出血和其他造血疾病[请参阅警告和注意事项( 5.8 )]
  • 体温过低[请参阅警告和注意事项( 5.11 )]
  • 嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项( 5.12 )]
  • 老年人的嗜睡[请参阅警告和注意事项( 5.14 )]

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的,因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

第8节介绍了有关儿科不良反应的信息。

狂躁

已经根据Divalproex钠缓释片剂在治疗与躁郁症相关的躁狂发作中进行的两个为期三周的安慰剂对照临床试验的合并数据确定了治疗突发事件的发生率。

表3总结了这些试验中报告的患者不良反应,其中Divalproex钠缓释片剂治疗组的发生率大于5%,并且大于安慰剂的发生率。

通过报告表3不良反应>双丙戊酸钠的5%缓释片剂治疗患者在急性躁狂症1的安慰剂对照试验

1下列不良反应/事件发生的发生率与安慰剂的发生率相比或与Divalproex钠延长释放片相同或更高:头痛

不良事件
Divalproex钠缓释片
(n = 338)

安慰剂
(n = 263)

嗜睡
26
14
消化不良
23
11
恶心
19
13
呕吐
13
5
腹泻
12
8
头晕
12
7
疼痛
11
10
腹痛
10
5
误伤
6
5
虚弱
6
5
咽炎
6
5

在对照临床试验中,超过1%的Divalproex钠缓释片治疗的患者报告了以下其他不良反应:

整个身体:腰痛,发冷,发冷和发烧,药物水平升高,流感综合症,感染,真菌感染,颈部僵硬。

心血管系统:心律不齐,高血压,低血压,体位性低血压。

消化系统:便秘,口干,吞咽困难,粪便失禁,肠胃气胀,肠胃炎,舌炎,牙龈出血,口腔溃疡。

血液和淋巴系统:贫血,出血时间增加,瘀斑,白细胞减少症。

代谢和营养失调:低蛋白血症,周围性水肿。

肌肉骨骼系统:关节病,肌痛。

神经系统:步态异常,躁动,紧张性反应,构音障碍,幻觉,肌张力亢进,运动减退,精神病,反射增加,睡眠障碍,迟发性运动障碍,震颤。

呼吸系统:打ic,鼻炎。

皮肤和附属物:盘状红斑狼疮,结节性红斑,糠un病,斑丘疹,瘙痒症,皮疹,皮脂溢,出汗,囊性皮疹。

特殊感觉:结膜炎,干燥

1.工作原理

  • Divalproex钠可用于治疗某些类型的癫痫发作,减轻躁郁症患者的躁狂症和预防偏头痛。
  • 专家们不确定双丙戊酸钠的工作原理,尽管他们怀疑丙戊酸钠的活性与大脑中γ-氨基丁酸(GABA)的浓度增加有关,γ-氨基丁酸是大脑中一种神经递质,可以使神经活动平静。
  • Divalproex钠属于抗癫痫药(AED)或抗惊厥药的类别。当它用于治疗躁郁症时,也可以称为情绪稳定剂。

2.优势

  • 可单独使用或与其他抗癫痫药联合使用,以治疗复杂的部分性癫痫,失神性癫痫和其他几种类型的癫痫发作。
  • 可用于控制躁郁症患者的躁狂发作。
  • 在某些人中可能有效预防偏头痛。
  • 通用divalproex可用。

3.缺点

如果您的年龄在18至60岁之间,不服用其他药物或没有其他医疗状况,则您更可能会遇到的副作用包括:

  • 腹部疼痛,恶心,腹泻,便秘,头晕,嗜睡,虚弱或体重减轻。也可能引起牙龈出血,腹胀或肿胀,咳嗽,震颤,脱发,共济失调,眼球震颤,皮疹和思维困难。更可能引起老年人的嗜睡。
  • 剂量较高时,诸如肝酶增加和血小板减少(血液中血小板数量减少)的副作用更为普遍。
  • Divalproex治疗已经发生了导致死亡的肝功能衰竭。大多数病例发生在治疗的头六个月内,并且在两个以下的儿童中出现严重的癫痫发作或新陈代谢异常,线粒体疾病,智力低下或服用多种抗惊厥药。肝检查应在治疗前进行,然后定期重复进行。
  • Divalproex钠不一定适合所有人,包括患有抑郁症或其他精神疾病,HIV或巨细胞病毒感染,肝病,线粒体疾病或尿素循环疾病的患者。老年人可能对divalproex的副作用更为敏感,因此需要较低的起始剂量和较慢的向上滴定时间表。
  • 通常,由于天生缺陷(例如神经管缺陷)的风险,在怀孕或计划怀孕的妇女中应避免使用。但是,如果没有其他合适的方法来治疗女性的癫痫或躁郁症,可以考虑使用divalproex。
  • Divalproex不应用作孕妇偏头痛的预防性治疗。所有其他有生育潜力的妇女,使用divalproex作为偏头痛的预防性治疗,都应使用有效的避孕方法。
  • 短期或长期服用丙戊酸盐的儿童和成人均报告有危及生命的胰腺炎病例。症状包括腹痛,恶心,呕吐和体重减轻。
  • 与其他抗癫痫药一样,双丙戊酸钠可能会增加自杀念头或行为的风险,尤其是对于24岁以下的年轻人。要监测情绪是否恶化。
  • 可能导致体温降低(体温过低)和超敏反应。
  • 可能会升高血液中的氨水平,导致症状,如无法解释的疲倦和呕吐以及精神状态改变。寻求紧急医疗建议。
  • 可能与许多不同的药物相互作用,包括托吡酯,其他抗癫痫药,利托那韦,碳青霉烯类抗生素(如厄他培南,亚胺培南)和华法林。

注意:一般而言,老年人或儿童,患有某些疾病(例如肝脏或肾脏问题,心脏病,糖尿病,癫痫发作)的人或服用其他药物的人更有可能出现更大范围的副作用。有关所有副作用的完整列表,请单击此处。

4.底线

Divalproex可以用于治疗失神症或部分性癫痫,预防偏头痛和治疗与躁郁症有关的躁狂症。 Divalproex可能对肝脏造成致命影响。两岁以下患有其他合并症的儿童处于更大的风险中。

5.秘诀

  • 整个吞咽divalproex,请勿压碎或咀嚼。
  • Divalproex的剂量取决于许多因素,包括一个人的年龄,开具divalproex的原因,一个人对副作用的敏感性以及一个人的水分和营养状况。始终严格按照规定服用divalproex。未经医生的建议,切勿服用过多的divalproex或突然停药。双丙戊酸钠过量的症状包括意识改变,昏厥以及心律缓慢或不规则。
  • 始终将divalproex与大量水一起服用,并全天保持良好的水合作用。
  • 可以带或不带食物一起服用;但是,食物可以减少消化不良或胃部不适的发生率。
  • 完全按照医生的指示服用。如果您错过了剂量,请尽快记住。但是,如果快到下一次剂量了,就不要加倍剂量。
  • 如果divalproex使您昏昏欲睡,请避免驾驶或其他危险任务。避免饮酒,因为它会导致睡意。
  • 可以每天一次,除非每日两次给药计划被认为是有益的或每日总剂量超过250mg。
  • 如果您发现大便中有药物残留,请与您的医生交谈。您可能没有完全服用药物。
  • 警惕行为变化,包括躁动,情绪低落和与自杀有关的事件,如果变化明显,就医。
  • 如果您感到胃痛扩散到背部,恶心和呕吐,尿色深,面部肿胀,食欲不振或皮肤或眼睛发黄,请紧急联系医生。如果您遇到任何情绪变化,异常的瘀伤或出血,类似流感的症状,严重的皮肤反应或症状加重,也请与您的医生联系。
  • 可能需要验血以监测divalproex的作用。
  • 始终告诉您的牙医或医疗保健提供者您服用divalproex。佩戴医疗警报标签是个好主意。
  • 避免过度暴露在阳光下或晒黑床,因为divalproex可能会使您更容易燃烧。在户外时,请戴防晒霜和穿防护服。

6.响应和有效性

  • 单次用药后,双丙戊酸钠需要大约四个小时才能达到血液中的最大浓度。但是,可能要花几周的时间才能看到有益的效果,具体取决于所治疗的疾病。

7.互动

与divalproex钠相互作用的药物可能会降低其作用,影响其作用时间,增加副作用或与divalproex钠一起服用时效果较小。两种药物之间的相互作用并不总是意味着您必须停止服用其中一种药物。但是,有时确实如此。与您的医生谈谈应如何管理药物相互作用。

可能与双丙戊酸钠相互作用的常见药物包括:

  • 抗生素,例如克拉霉素,强力霉素,红霉素
  • 抗惊厥药,例如拉莫三嗪,苯妥英钠和苯巴比妥
  • 抗抑郁药,如地昔帕明,多塞平,异卡巴肼,奈法唑酮,苯乙嗪或文拉法辛
  • 抗组胺药,例如氮卓斯汀,西替利嗪或左西替利嗪
  • 抗精神病药,例如阿立哌唑,氯氮平,氟哌啶醇或喹硫平
  • 阿司匹林
  • 碳青霉烯类抗生素,例如厄他培南,亚胺培南或美罗培南
  • 可乐定
  • 右美沙芬
  • 氟苯甲酸酯
  • 叶酸
  • HIV药物,例如茚地那韦和利托那韦
  • 含雌激素或孕激素的口服避孕药和激素治疗
  • 引起嗜睡的药物,例如苯二氮卓类,镇静性抗组胺药和安眠药
  • 甲氨蝶呤
  • 甲氧氯普胺
  • 孟鲁司特
  • 肌肉松弛剂,如巴氯芬
  • 阿片类镇痛药,例如丁丙诺啡,可待因,芬太尼,羟考酮和吗啡
  • 利福平
  • 曲马多
  • 曲唑酮。

酒精可能会使双丙戊酸钠的副作用恶化,例如嗜睡,头晕和肝毒性。

请注意,该列表并非囊括所有内容,仅包括可能与divalproex钠相互作用的常用药物。您应参阅双丙戊酸钠的处方信息以获取完整的相互作用列表。

参考文献

Divalproex [包装插页]。修订于07/2018。 Drugs.com https://www.drugs.com/pro/divalproex.html

版权所有1996-2020 Drugs.com。修订日期:2020年6月9日。

已知共有357种药物与divalproex钠相互作用。

  • 17种主要药物相互作用
  • 320种中等程度的药物相互作用
  • 20种次要药物相互作用

在数据库中显示可能与divalproex钠相互作用的所有药物。

检查互动

输入药物名称以检查与divalproex sodium的相互作用。

最常检查的互动

查看divalproex钠和下列药物的相互作用报告。

  • Abilify(阿立哌唑)
  • 阿司匹林低强度(阿司匹林)
  • mb(度洛西汀)
  • 鱼油(omega-3多不饱和脂肪酸)
  • 拉图达(lurasidone)
  • Lexapro(依他普仑)
  • 立普妥(阿托伐他汀)
  • 抒情诗(普瑞巴林)
  • 美托洛尔琥珀酸酯ER(美托洛尔)
  • 酒石酸美托洛尔(美托洛尔)
  • MiraLAX(聚乙二醇3350)
  • ProAir HFA(沙丁胺醇)
  • 思乐康(喹硫平)
  • 拟甲状腺素(左甲状腺素)
  • 泰诺(对乙酰氨基酚)
  • 丙戊酸
  • 维生素B12(氰钴胺)
  • 维生素C(抗坏血酸)
  • 维生素D2(麦角钙化醇)
  • 维生素D3(胆钙化固醇)
  • Xanax(阿普唑仑)

Divalproex钠乙醇/食物的相互作用

divalproex钠与酒精/食物有1种相互作用

Divalproex钠病相互作用

与双丙戊酸钠存在八种疾病相互作用,包括:

  • 萧条
  • 肝病
  • 尿素循环障碍
  • 自杀倾向
  • HIV / CMV
  • 血小板减少症
  • 甲状腺功能检查
  • 尿酮试验

药物相互作用分类

这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前,请务必咨询您的医疗保健提供者。
重大的具有高度临床意义。避免组合;互动的风险大于收益。
中等具有中等临床意义。通常避免组合;仅在特殊情况下使用。
次要临床意义不大。降低风险;评估风险并考虑使用替代药物,采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。
未知没有可用的互动信息。