Divalproex扩展版本的适应症和用法

狂躁

Divalproex钠缓释片是丙戊酸盐，可用于治疗与躁郁症有关的急性躁狂或混合发作，不论是否患有精神病。躁狂发作是异常和持续升高，膨胀或烦躁情绪的明显时期。躁狂症的典型症状包括言语压力，运动亢进，睡眠需求减少，思想流失，过大，判断力差，攻击性和可能的​​敌意。混合性发作的特点是躁狂发作的标准与严重抑郁发作的标准（情绪低落，几乎所有活动中失去兴趣或愉悦）。

divalproex钠缓释片的功效部分基于divalproex钠缓释片在此适应症中的研究，并在为期3周的符合DSM-IV TR标准的躁郁症或躁郁症患者中得到证实混合型，因急性躁狂而住院[参见临床研究（14.1）] 。

在对照临床试验中尚未证明丙戊酸长期用于躁狂症（即超过3周）的有效性。因此，选择长期使用divalproex钠缓释片的医疗保健提供者应继续重新评估该药物对个别患者的长期风险益处。

癫痫

Divalproex钠缓释片在治疗10岁以下成年患者和小儿患者时，可作为单一疗法和辅助疗法使用，这些患者可单独或与其他类型的癫痫发作合并发生复杂的部分性癫痫发作。 Divalproex钠缓释片还被指定用于治疗成年人和10岁或以上儿童的简单和复杂的失神发作，以及辅助治疗10岁或以上的成人和儿童的单纯性和复杂性失神发作癫痫发作类型包括失神发作。

简单的缺席定义为感觉神经短暂混浊或意识丧失，伴有某些全身性癫痫发作，而无其他可检测的临床症状。复数缺失是当还存在其他符号时使用的术语。

偏头痛

Divalproex钠缓释片可预防偏头痛。没有证据表明双丙戊酸钠缓释片可用于急性偏头痛的治疗。

重要限制

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低，神经发育障碍，神经管畸形和其他主要先天性畸形的风险，因此丙戊酸不宜用于治疗孕妇或患有癫痫或双相情感障碍的妇女。计划怀孕，除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他无法接受的药物。除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他不可接受的药物，否则不得向有生育能力的妇女服用丙戊酸酯[请参阅警告和注意事项（5.2、5.3、5.4），在特定人群中使用（8.1）和患者咨询信息（17）] 。

为了预防偏头痛，孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女均禁用双丙戊酸钠缓释片[见禁忌症（4）] 。

Divalproex延长释放剂量和管理

Divalproex钠缓释片是一种旨在每天口服一次的缓释产品。 Divalproex钠延长释放片应整粒吞咽，不得压碎或咀嚼。

狂躁

Divalproex钠缓释片口服给药。推荐的初始剂量为25 mg / kg /天，每天一次。剂量应尽可能快地增加，以达到产生所需临床效果或所需血浆浓度范围的最低治疗剂量。在急性躁狂症或混合型的安慰剂对照临床试验中，对患者的临床反应剂量设定为85至125 mcg / mL的低谷血浆浓度。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。

对照试验尚无大量证据可指导临床医生长期使用divalproex钠缓释片治疗急性躁狂发作的病情得到改善的患者。尽管人们普遍认为除了躁狂症的急性反应以外，还需要药物治疗，以维持初始反应和预防新的躁狂发作，但尚无数据支持如此长时间的双丙戊酸钠缓释片的益处长期治疗（即超过3周）。

癫痫

Divalproex钠缓释片口服，必须完全吞咽。随着divalproex钠缓释片剂的剂量向上滴定，氯硝西am，地西,、乙妥西米特，拉莫三嗪，甲苯磺丁酰胺，苯巴比妥，卡马西平和/或苯妥英的浓度可能会受到影响[见药物相互作用（7.2）] 。

复杂的部分发作

适用于10岁以上的成人和儿童。

单一疗法（初始疗法）

Divalproex钠缓释片尚未作为初始疗法进行系统研究。患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

在女性中谷丙戊酸总谷浓度高于110 mcg / mL时，男性的135 mcg / mL时血小板减少的可能性显着增加。应当权衡使用更高剂量来改善癫痫发作控制的益处，以防发生更大的不良反应。

转换为单一疗法

患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

通常每2周可将抗癫痫药（AED）的剂量减少约25％。这种减少可以在开始使用divalproex钠缓释片治疗时开始，或者如果担心减少可能会引起癫痫发作，则可以延迟1至2周。伴随的AED退出的速度和持续时间可能有很大差异，在此期间应密切监测患者的癫痫发作频率。

辅助疗法

Divalproex钠缓释片剂可以10至15 mg / kg /天的剂量添加到患者的治疗方案中。剂量可以增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳的临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。

在一项针对复杂的部分性癫痫的辅助治疗研究中，除丙戊酸外，患者还接受卡马西平或苯妥英钠治疗，不需要调整卡马西平或苯妥英钠的剂量[见临床研究（14.2）] 。但是，由于丙戊酸酯可能会与这些或其他同时给药的AED以及其他药物相互作用，因此建议在治疗的早期阶段定期测定伴随AED的血浆浓度[参见药物相互作用（7）] 。

单纯性和复杂性失神发作

推荐的初始剂量为15 mg / kg /天，以一周为间隔增加5至10 mg / kg /天，直到控制癫痫发作或避免进一步增加副作用为止。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。

在日剂量，血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。但是，对于大多数无癫痫发作的患者，丙戊酸盐的治疗性血清浓度被认为在50至100 mcg / mL的范围内。有些患者可能被控制为较低或较高的血清浓度[见临床药理学（12.3）] 。

随着divalproex钠缓释片剂的剂量向上调整，苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能会受到影响[见药物相互作用（7.2）] 。

在服用抗癫痫药以预防重大癫痫发作的患者中，不应突然停用抗癫痫药，因为这很可能导致癫痫持续状态并伴有缺氧和生命危险。

偏头痛

Divalproex钠缓释片适用于预防成人偏头痛。

推荐的起始剂量为每天500 mg，持续1周，然后增加至每天1,000 mg。尽管尚未评估偏头痛患者中除每日一次1,000mg的Divalproex钠缓释片以外的剂量，但这些患者中divalproex钠的缓释片的有效剂量范围为500至1,000 mg /天。与其他丙戊酸盐产品一样，双丙戊酸钠缓释片的剂量应个体化，可能需要调整剂量。如果患者需要的剂量调整量比divalproex钠缓释片的剂量调整幅度小，则应改用divalproex钠缓释片。

从Divalproex钠缓释片转换为Divalproex钠缓释片

对于10岁或以上癫痫病的成年患者和小儿患者，以前曾接受过divalproex钠缓释片的患者，divalproex钠缓释片应每天给药一次，其剂量应比divalproex的每日总剂量高8至20％钠缓释片（表1）。对于不能将divalproex钠缓释片的总日剂量直接转换为divalproex钠缓释片的患者，可以由临床医师酌情考虑将患者的divalproex钠缓释片的总日剂量增加至下一个更高的剂量转换为适当的Divalproex钠缓释片每日总剂量之前。

没有足够的数据可以为双丙戊酸钠延迟释放片剂量超过3,125 mg /天的患者推荐转化因子。 Divalproex钠缓释片的血浆丙戊酸钠C min浓度平均等于divalproex钠缓释片，但转换后患者之间可能会有所不同。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否处于通常接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL） [参见临床药理学（12.2）] 。

一般剂量建议

老年患者用药

由于老年人中丙戊酸盐的未结合清除率降低，并且可能对老年人的嗜睡感更敏感，因此应降低这些患者的起始剂量。老年人中低于250 mg的起始剂量只能通过使用divalproex钠缓释片来实现。剂量应缓慢增加，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上达到[参见警告和注意事项（5.14），在特定人群中使用（8.5）和临床药理学（12.3）] 。

剂量相关的不良反应

不良反应的频率（尤其是肝酶升高和血小板减少症）可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL（女性）或≥135 mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加[见警告和注意事项（5.8）] 。应权衡使用更高剂量改善治疗效果的好处，以防发生更大的不良反应。

胃肠刺激

患有GI刺激的患者可从与食物一起给药或从最初的低水平缓慢增加剂量中获益。

合规

应告知患者按规定每天服用divalproex钠缓释片。如果错过了一个剂量，应该尽快服用，除非快到下一次服用了。如果跳过剂量，则患者不应将下一个剂量加倍。

服用鲁芬酰胺的患者的剂量

在服用丙戊酸之前使用鲁芬酰胺稳定的患者应以低剂量开始丙戊酸盐治疗，并滴定至临床有效剂量[见药物相互作用（7.2）] 。

剂型和优势

Divalproex钠缓释片USP，250毫克，白色至类白色椭圆形薄膜包衣片，一侧印有“ I 49”并带有食用蓝墨水，另一侧则是纯色。每个divalproex钠缓释片均含有divalproex钠，相当于250 mg丙戊酸。

Divalproex钠缓释片USP，500毫克，是灰色的椭圆形薄膜衣片，一侧印有“ I 50”，可食用蓝墨水，另一侧则是无色。每个divalproex钠缓释片均含有divalproex钠，相当于500 mg丙戊酸。

禁忌症

• Divalproex钠缓释片不应用于患有肝病或严重肝功能不全的患者[见警告和注意事项（5.1）] 。
• Divalproex钠延长释放片禁用于已知患有由线粒体DNA聚合酶γ（POLG；例如，Alpers-Huttenlocher综合征）突变引起的线粒体疾病的患者以及两岁以下怀疑与POLG相关的疾病的儿童[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
• Divalproex钠缓释片是已知对药物过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.12）] 。
• Divalproex钠缓释片是已知尿素循环紊乱患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.6）] 。
• 用于预防偏头痛：孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女禁用Divalproex钠缓释片[请参阅警告和注意事项（5.2、5.3、5.4）和在特定人群中的使用（8.1） ] 。

警告和注意事项

肝毒性

肝毒性一般信息

接受丙戊酸盐的患者发生了导致死亡的肝衰竭。这些事件通常发生在治疗的头六个月内。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状，例如不适，虚弱，嗜睡，面部浮肿，厌食和呕吐。在癫痫患者中，癫痫发作控制的丧失也可能发生。应严密监视患者的这些症状。血清肝试验应在治疗前进行，此后应定期进行，特别是在丙戊酸盐治疗的前六个月期间。但是，医疗服务提供者不应该完全依赖血清生物化学，因为这些检测在所有情况下都可能并非异常，但也应考虑仔细的临时病历和体格检查的结果。

对有肝病病史的患者服用丙戊酸盐产品时应注意。患有多种抗惊厥药的患者，儿童，先天性代谢紊乱的患者，伴有智力低下的严重癫痫发作的患者以及器质性脑病的患者可能处于特别的风险中。参见下文“患有已知或疑似线粒体疾病的患者。”

经验表明，两岁以下的儿童发生致命性肝毒性的风险大大增加，尤其是患有上述疾病的儿童。在该患者组中使用divalproex钠缓释片时，应格外小心并作为唯一药物使用。应权衡治疗的益处和风险。在逐渐老龄的患者群体中，癫痫的经验表明致命性肝毒性的发生率大大降低。

患有已知或疑似线粒体疾病的患者

Divalproex钠延长释放片禁用于已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和两岁以下的儿童，临床上怀疑患有线粒体疾病[见禁忌症（4）] 。据报道，由线粒体DNA聚合酶γ（POLG）基因突变（例如Alpers-Huttenlocher综合征）引起的遗传性神经代谢综合征患者，丙戊酸盐引起的急性肝衰竭和与肝有关的死亡的发生率高于没有这些的患者综合症。在这些综合征患者中，大多数报告的肝衰竭病例已在儿童和青少年中发现。

具有家族病史或有POLG相关疾病提示症状的患者应怀疑与POLG相关的疾病，包括但不限于原因不明的脑病，难治性癫痫（局部，肌阵挛性），出现时的癫痫持续状态，发育迟缓，精神运动性退缩，轴突感觉运动神经病，肌病性小脑性共济失调，眼肌麻痹或伴偏头痛的并发偏头痛。 POLG突变测试应根据当前临床实践进行，以对此类疾病进行诊断评估。 A467T和W748S突变存在于约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病患者中。

对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者，应在其他抗惊厥药失败后再使用divalproex钠缓释片。对于老年患者，应在用divalproex钠缓释片治疗期间密切监测其是否发生急性肝损伤，并进行定期临床评估和血清肝试验监测。

如果存在可疑或明显的严重肝功能异常，应立即停药。在某些情况下，尽管停用了药物，但肝功能障碍仍在进展中[见盒装警告和禁忌症（4）] 。

结构性出生缺陷

给孕妇服用丙戊酸会造成胎儿伤害。怀孕登记数据表明，使用孕妇丙戊酸盐会引起神经管畸形和其他结构异常（例如颅面畸形，心血管畸形，尿道下裂，肢体畸形）。使用丙戊酸盐的母亲所生婴儿的先天性畸形比率约为使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的比率的四倍。有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险[见特殊人群使用（8.1）] 。

子宫暴露后智商下降

宫内暴露后，丙戊酸盐可导致智商降低。发布时间流行病学研究表明，暴露在子宫内丙戊酸钠孩子有认知测试分数比在子宫内暴露于其他抗癫痫药物或不抗癫痫药物儿童低。其中最大的研究1的是美国和英国进行了一项前瞻性队列研究，发现，产前暴露于丙戊酸钠的儿童（N = 62），6岁（97 [95％CI 94〜101]有较低的智商）比接受其他抗癫痫药单药治疗的产前儿童评估：拉莫三嗪（108 [95％CI 102至108]，卡马西平（105 [95％CI 102至108]）和苯妥英（108 [95％CI 104]至112]）。尚不清楚怀孕期间丙戊酸接触儿童何时会出现认知作用。由于该研究中的妇女在整个怀孕期间都接受了抗癫痫药的治疗，因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。

尽管所有可用的研究均具有方法学上的局限性，但有力的证据支持这样的结论，即子宫内丙戊酸酯暴露可导致儿童智商降低。

在动物研究中，产前暴露于丙戊酸盐的后代畸形与人类相似，并表现出神经行为缺陷[见在特定人群中使用（8.1）] 。

在育龄妇女中的使用

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低，神经发育障碍和主要先天性畸形（包括神经管畸形）的风险，除非有其他药物未能使丙戊酸应用于有生育能力的女性提供足够的症状控制或否则是不可接受的。当考虑使用丙戊酸酯治疗通常不伴有永久性伤害或死亡的症状，例如预防偏头痛时，这一点尤其重要[见禁忌症（4）] 。妇女在使用丙戊酸酯时应使用有效的避孕方法。

应定期为有生育能力的妇女提供咨询，告知他们在怀孕期间使用丙戊酸的相对风险和益处。对于计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩而言，这尤其重要；对于这些患者，应考虑选择其他治疗方案[见框式警告和特殊人群的使用（8.1）] 。

为防止严重癫痫发作，不应突然停用丙戊酸盐，因为这会加剧癫痫持续状态，从而导致母体和胎儿缺氧并危及生命。

有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险。尚不清楚通过补充叶酸是否会降低接受丙戊酸妇女的后代神经管缺陷或智商降低的风险。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规建议在受孕前和妊娠期间补充膳食叶酸。

胰腺炎

据报道，接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病，从最初的症状发展到死亡迅速。某些情况是在首次使用后以及使用几年后发生的。基于报告病例的发病率超过了普通人群的预期发病率，并且有一些病例在用丙戊酸再次攻击后复发了胰腺炎。在临床试验中，有2,416例患者中有2例无其他病因的胰腺炎病例，代表1,044例患者-年的经验。应警告患者和监护人，腹痛，恶心，呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状，需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎，通常应停止使用双丙戊酸钠缓释片。应根据临床指示开始针对潜在医学状况的替代治疗[请参阅盒装警告] 。

尿素循环紊乱

Divalproex钠缓释片禁止用于患有已知尿素循环障碍（UCD）的患者。

据报道，在患有尿素循环异常，一组罕见的遗传异常，尤其是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的患者中，开始丙戊酸治疗后，高氨性脑病有时是致命的。在开始使用divalproex钠缓释片治疗之前，应先对以下患者进行UCD评估：1）有无法解释的脑病或昏迷病史，与蛋白质负荷有关的脑病，妊娠相关或产后脑病的患者，无法解释的智力低下，或血浆氨或谷氨酰胺升高的病史； 2）周期性呕吐和嗜睡，发作性极度烦躁，共济失调，BUN降低或避免蛋白质的人群； 3）有UCD家族病史或无法解释的婴儿死亡家族史的患者（尤其是男性）； 4）具有其他UCD征兆或症状的人。在接受丙戊酸盐治疗时出现无法解释的高氨性脑病症状的患者应立即接受治疗（包括停用丙戊酸盐治疗），并评估其潜在的尿素循环障碍[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.10）] 。

自杀行为和观念

包括divalproex钠缓释片在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1％。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。

表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开具divalproex钠缓释片或任何其他AED处方的人，必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

出血和其他造血疾病

丙戊酸盐与剂量相关的血小板减少症有关。在丙戊酸作为单药治疗癫痫患者的临床试验中，平均每天接受约50 mg / kg /天的34/126例患者（27％）的血小板值至少为≤75 x 10 9 / L。这些患者中约有一半已停止治疗，血小板计数恢复正常。在其余患者中，血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL（女性）或≥135 mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加。因此，应权衡可能伴随较高剂量的治疗益处与更大副作用发生的可能性。丙戊酸的使用还与其他细胞系的减少和骨髓增生异常有关。

由于存在血细胞减少症的报道，血小板凝集第二阶段的抑制以及凝血参数异常（例如，低纤维蛋白原，凝血因子缺乏症，后天性von Willebrand病），建议在开始治疗前进行全血细胞计数和凝血测试定期地。建议在计划的手术之前和怀孕期间，对接受divalproex钠缓释片的患者进行血细胞计数和凝血参数监测[见在特定人群中使用（8.1）] 。出血，淤青或止血/凝血功能紊乱的证据是减少剂量或停止治疗的指征。

高氨血症

据报道高氨血症与丙戊酸盐治疗有关，尽管肝功能检查正常，也可能存在高氨血症。对于无法解释的嗜睡和呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病并应测量氨水平。存在体温过低的患者也应考虑高氨血症[见警告和注意事项（5.11）] 。如果增加氨气，应停止丙戊酸盐治疗。应该开始采取适当的干预措施治疗高氨血症，并且应该对这类患者进行尿素循环紊乱的潜在调查[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.6，5.10）] 。

在安慰剂对照的儿童躁狂症试验中，与无安慰剂治疗的患者（0）相比，丙戊酸治疗的二十（20）名青少年（5％）中有一（1）人血浆氨水平升高。

氨的无症状升高更为常见，当存在氨时，需要严密监测血浆氨水平。如果持续升高，应考虑停用丙戊酸盐治疗。

高氨血症和脑病与托吡酯同时使用

在单独耐受两种药物的患者中，托吡酯和丙戊酸酯的同时给药与高氨血症伴或不伴脑病相关。高氨血症性脑病的临床症状通常包括昏睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。体温过低也可能是高氨血症的一种表现[见警告和注意事项（5.11）] 。在大多数情况下，停药都会减轻症状和体征。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用引起的。先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者发生或不患有脑病的高氨血症风险可能增加。尽管尚未进行研究，托吡酯和丙戊酸酯的相互作用可能加剧易感人群中现有的缺陷或掩盖缺陷。对于无法解释的嗜睡，呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病，并应测量氨水平[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.6，5.9）] 。

低温

体温过低症是指人体核心温度意外下降至<35°C（95°F），与丙戊酸盐治疗联合或不联合高氨血症时，均会发生体温下降。在开始接受托吡酯治疗或增加托吡酯的每日剂量后，同时使用托吡酯和丙戊酸盐的患者也可能发生这种不良反应[见药物相互作用（7.3）] 。应考虑在体温过低的患者中停止丙戊酸酯治疗，这可能表现为多种临床异常，包括嗜睡，精神错乱，昏迷以及其他主要器官系统（如心血管和呼吸系统）的明显改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

服用丙戊酸盐的患者中已有药物引起嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），也称为多器官超敏反应。着装可能致命或威胁生命。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果不能建立替代丙戊酸钠的病因或病因，则不能继续使用。

与碳青霉烯抗生素相互作用

碳青霉烯类抗生素（例如，厄他培南，亚胺培南，美罗培南；这不是完整列表）可能会将丙戊酸血清浓度降低至亚治疗水平，导致癫痫发作控制丧失。开始碳青霉烯类药物治疗后应经常监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显着下降或癫痫发作控制恶化，则应考虑采用其他抗细菌或抗惊厥疗法[见药物相互作用（7.1）] 。

老年人的嗜睡

在丙戊酸盐对老年痴呆患者（平均年龄= 83岁）的双盲，多中心试验中，剂量增加了125 mg /天，达到了目标剂量20 mg / kg /天。与安慰剂相比，丙戊酸患者有明显的嗜睡感，尽管无统计学意义，但脱水患者的比例更高。停止嗜睡也明显高于安慰剂。在某些患有嗜睡症的患者（约占一半）中，营养摄入减少和体重减轻相关。经历这些事件的患者的趋势是基线白蛋白浓度降低，丙戊酸盐清除率降低和BUN升高。对于老年患者，应更缓慢地增加剂量，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量[见剂量和用法（2.4）] 。

监测：药物血浆浓度

由于丙戊酸酯可能与同时给药的能够诱导酶的药物发生相互作用，因此建议在治疗的早期阶段定期测定丙戊酸酯和伴随药物的血浆浓度[参见药物相互作用（7）] 。

对酮和甲状腺功能检查的影响

尿中的丙戊酸盐以酮代谢物的形式被部分清除，这可能导致对尿酮测试的错误解释。

有报道称丙戊酸引起的甲状腺功能检查改变。这些的临床意义未知。

对HIV和CMV病毒复制的影响

有体外研究表明丙戊酸盐在某些实验条件下会刺激HIV和CMV病毒的复制。临床后果（如果有）尚不清楚。另外，对于接受最大抑制性抗逆转录病毒治疗的患者，这些体外发现的相关性尚不确定。但是，在解释定期监测接受丙戊酸的HIV感染患者的病毒载量或临床随访CMV感染患者的结果时，应牢记这些数据。

凳子上的药物残留

很少有药物残留在粪便中的报道。一些患者患有解剖学（包括回肠造口术或结肠造口术）或功能性胃肠道疾病，胃肠道转运时间缩短。在一些报道中，在腹泻的情况下出现了药物残留。建议对粪便中残留药物的患者检查丙戊酸血浆水平，并应监测患者的临床状况。如果有临床指征，可以考虑替代治疗。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 肝功能衰竭[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 出生缺陷[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 子宫暴露后智商降低[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 高氨血症性脑病[请参阅警告和注意事项（5.6、5.9、5.10）]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 出血和其他造血系统疾病[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 体温过低[请参阅警告和注意事项（5.11）]
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.12）]
• 老年人的嗜睡[请参阅警告和注意事项（5.14）]

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

第8节介绍了有关儿科不良反应的信息。

狂躁

紧急治疗事件的发生率已经根据来自双丙戊酸钠缓释片在两躁狂发作相关的躁狂发作的两个三周安慰剂对照临床试验的综合数据中确定。

表3总结了这些试验中报告的患者不良反应，其中双丙戊酸钠钠缓释片治疗组的发生率大于5％，且大于安慰剂的发生率。

在对照临床试验中，超过1％的divalproex钠缓释片治疗的患者报告了以下其他不良反应：

整个身体：腰痛，发冷，发冷和发烧，药物水平升高，流感综合症，感染，真菌感染，颈部僵硬。

心血管系统：心律不齐，高血压，低血压，体位性低血压。

消化系统：便秘，口干，吞咽困难，粪便失禁，肠胃气胀，肠胃炎，舌炎，牙龈出血，口腔溃疡。

血液和淋巴系统：贫血，出血时间增加，瘀斑，白细胞减少症。

代谢和营养失调：低蛋白血症，周围性水肿。

肌肉骨骼系统：关节病，肌痛。

神经系统：步态异常，躁动，紧张性反应，构音障碍，幻觉，肌张力亢进，运动减退，精神病，反射增加，睡眠障碍，迟发性运动障碍，震颤。

呼吸系统：打ic，鼻炎。

皮肤和附属物：盘状红斑狼疮，结节性红斑，糠un病，斑丘疹，瘙痒症，皮疹，皮脂溢，出汗，囊性皮疹。

特殊感觉：结膜炎，干眼，眼疾，眼痛，畏光，味觉变态。

泌尿生殖系统：膀胱炎，尿路感染，月经紊乱，阴道炎。

癫痫

根据安慰剂对照的辅助治疗复杂部分性癫痫发作的试验，双丙戊酸钠缓释片通常耐受性良好，大多数不良反应的严重程度定为轻度至中度。不耐受是双丙戊酸钠钠缓释片治疗的患者（6％）中止的主要原因，而安慰剂治疗的患者为1％。

表4列出了由≥5％的divalproex钠缓释片治疗的患者所报告的治疗紧急不良反应，其发生率高于安慰剂对照治疗安慰剂对照试验的患者。复杂的部分发作。由于患者还接受了其他抗癫痫药的治疗，因此在大多数情况下，无法确定以下不良反应是否可归因于单独使用divalproex钠缓释片或将divalproex钠缓释片与其他药物合用抗癫痫药。

没有足够的数据可以为Divalproex钠延迟释放片剂量超过3,125 mg /天的患者推荐转化因子。 Divalproex钠缓释片的血浆丙戊酸钠C min浓度平均等于Divalproex钠缓释片，但转换后患者之间可能会有所不同。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否处于通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL） [见临床药理学（ 12.2 ）] 。

一般剂量建议

老年患者用药

由于老年人中丙戊酸盐的未结合清除率降低，并且可能对老年人的嗜睡感更敏感，因此应降低这些患者的起始剂量。老年人的起始剂量低于250 mg只能通过使用Divalproex钠缓释片来实现。剂量应缓慢增加，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上达到[见警告和注意事项（ 5.14 ），在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂量相关的不良反应

不良反应的频率（尤其是肝酶升高和血小板减少症）可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL（女性）或≥135 mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加[见警告和注意事项（ 5.8 ）] 。应权衡使用更高剂量提高治疗效果的好处，以防发生更大的不良反应。

胃肠刺激

患有GI刺激的患者可从与食物一起给药或从最初的低水平缓慢增加剂量中获益。

合规

应告知患者按规定每天服用Divalproex钠延长释放片。如果错过了一个剂量，应该尽快服用，除非快到下一次服用了。如果跳过剂量，则患者不应将下一个剂量加倍。

服用鲁芬酰胺的患者的剂量

服用丙戊酸之前已在rufinamide上稳定的患者应以低剂量开始丙戊酸盐治疗，并滴定至临床有效剂量[见药物相互作用（ 7.2 ） ] 。

剂型和优势

Divalproex钠缓释片剂USP，250毫克，有白色，椭圆形，薄膜衣片，一侧印有“ L088”，另一侧印有平纹。每个延长释放的片剂均含有相当于250毫克丙戊酸的Divalproex钠。

Divalproex钠缓释片USP，500毫克，呈灰色，椭圆形，薄膜包衣片，一侧印有“ L089”，另一侧为纯色。每片缓释片均含有相当于500毫克丙戊酸的Divalproex钠。

禁忌症

• Divalproex钠缓释片不应用于患有肝病或严重肝功能不全的患者[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• Divalproex钠延长释放片禁用于已知患有由线粒体DNA聚合酶γ（POLG；例如，Alpers-Huttenlocher综合征）突变引起的线粒体疾病的患者以及两岁以下怀疑与POLG相关的疾病的儿童[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• Divalproex钠缓释片是已知对药物过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项（ 5.12 ）]。
• Divalproex钠缓释片是已知尿素循环紊乱患者的禁忌症[见警告和注意事项（ 5.6 ）]。
• 对于偏头痛的预防使用：双丙戊酸钠缓释片剂的妇女谁是孕妇和谁没有使用有效的避孕方法[见警告和注意事项（生育能力的妇女禁忌5.2 ， 5.3 ， 5.4特殊人群），并使用（ 8.1 ）] 。

警告和注意事项

肝毒性

肝毒性一般信息

接受丙戊酸盐的患者发生了导致死亡的肝衰竭。这些事件通常发生在治疗的头六个月内。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状，例如不适，虚弱，嗜睡，面部浮肿，厌食和呕吐。在癫痫患者中，癫痫发作控制的丧失也可能发生。

应严密监视患者的这些症状。血清肝试验应在治疗前进行，此后应定期进行，特别是在丙戊酸盐治疗的前六个月期间。但是，医疗服务提供者不应该完全依赖血清生物化学，因为这些检测在所有情况下都可能并非异常，但也应考虑仔细的临时病历和体格检查的结果。

对有肝病病史的患者服用丙戊酸盐产品时应注意。患有多种抗惊厥药的患者，儿童，先天性代谢紊乱的患者，伴有智力低下的严重癫痫发作的患者以及器质性脑病的患者可能处于特别的风险中。参见下文“患有已知或疑似线粒体疾病的患者”。

经验表明，两岁以下的儿童发生致命性肝毒性的风险大大增加，尤其是患有上述疾病的儿童。在该患者组中使用Divalproex钠缓释片剂时，应格外小心并作为单独药物使用。应权衡治疗的益处和风险。在逐渐老龄的患者群体中，癫痫的经验表明致命性肝毒性的发生率大大降低。

患有已知或疑似线粒体疾病的患者

Divalproex钠延长释放片禁用于已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和临床怀疑为线粒体疾病的两岁以下儿童[见禁忌症（ 4 ）] 。据报道，由线粒体DNA聚合酶γ（POLG）基因突变（例如Alpers-Huttenlocher综合征）引起的遗传性神经代谢综合征患者，丙戊酸盐引起的急性肝衰竭和与肝有关的死亡的发生率高于没有这些的患者综合症。在这些综合征患者中，大多数报告的肝衰竭病例已在儿童和青少年中发现。

具有家族病史或有POLG相关疾病提示症状的患者应怀疑与POLG相关的疾病，包括但不限于原因不明的脑病，难治性癫痫（局部，肌阵挛性），出现时的癫痫持续状态，发育迟缓，精神运动性退缩，轴突感觉运动神经病，肌病性小脑性共济失调，眼肌麻痹或伴偏头痛的并发偏头痛。 POLG突变测试应根据当前的临床实践进行，以对此类疾病进行诊断评估。 A467T和W748S突变存在于约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病患者中。

对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者，仅在其他抗惊厥药失败后才能使用Divalproex钠缓释片。老年患者应在用Divalproex钠缓释片治疗期间密切监测其是否发生急性肝损伤，并定期进行临床评估和血清肝试验监测。

如果存在可疑或明显的严重肝功能异常，应立即停药。在某些情况下，尽管停用了药物，但肝功能障碍仍在发展[见盒装警告和禁忌症（ 4 ）] 。

结构性出生缺陷

给孕妇服用丙戊酸会造成胎儿伤害。怀孕登记数据表明，使用孕妇丙戊酸盐会引起神经管畸形和其他结构异常（例如颅面畸形，心血管畸形，尿道下裂，肢体畸形）。使用丙戊酸盐的母亲所生婴儿的先天性畸形比率约为使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的比率的四倍。有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸会降低普通人群先天性神经管缺损的风险[见特定人群的使用（ 8.1 ）] 。

子宫暴露后智商下降

宫内暴露后，丙戊酸盐可导致智商降低。发布时间流行病学研究表明，暴露在子宫内丙戊酸钠孩子有认知测试分数比在子宫内暴露于其他抗癫痫药物或不抗癫痫药物儿童低。其中最大的研究1的是美国和英国进行了一项前瞻性队列研究，发现，产前暴露于丙戊酸钠的儿童（N = 62），6岁（97 [95％CI 94〜101]有较低的智商）比接受其他抗癫痫药单药治疗的产前儿童评估：拉莫三嗪（108 [95％CI 102至108]，卡马西平（105 [95％CI 102至108]）和苯妥英（108 [95％CI 104]至112]）。尚不清楚怀孕期间丙戊酸接触儿童何时会出现认知作用。由于该研究中的妇女在整个怀孕期间都接受了抗癫痫药的治疗，因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。

尽管所有可用的研究均具有方法学上的局限性，但有力的证据支持这样的结论，即子宫内丙戊酸酯暴露可导致儿童智商降低。

在动物研究中，产前暴露于丙戊酸盐的后代畸形与人类相似，并表现出神经行为缺陷[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

在育龄妇女中的使用

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低，神经发育障碍和主要先天性畸形（包括神经管畸形）的风险，除非有其他药物未能使丙戊酸应用于有生育能力的女性提供足够的症状控制或否则是不可接受的。当考虑将丙戊酸盐用于通常不与永久性伤害或死亡相关的疾病，例如预防偏头痛时，这一点尤其重要[见禁忌症（4）] 。妇女在使用丙戊酸酯时应使用有效的避孕方法。

应定期为有生育能力的妇女提供咨询，告知他们在怀孕期间使用丙戊酸的相对风险和益处。对于计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩而言，这尤其重要；对于这些患者，应考虑选择其他治疗方案[见框式警告和特殊人群的使用（ 8.1 ）] 。

为防止严重癫痫发作，不应突然停用丙戊酸盐，因为这会加剧癫痫持续状态，从而导致母体和胎儿缺氧并危及生命。

有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险。尚不清楚通过补充叶酸是否会降低接受丙戊酸妇女的后代神经管缺陷或智商降低的风险。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规建议在受孕前和妊娠期间补充膳食叶酸。

胰腺炎

据报道，接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病，从最初的症状发展到死亡迅速。某些情况是在首次使用后以及使用几年后发生的。基于报告病例的发病率超过了普通人群的预期发病率，并且有一些病例在用丙戊酸再次攻击后复发了胰腺炎。在临床试验中，有2,416例患者中有2例无其他病因的胰腺炎病例，代表1,044例患者-年的经验。应警告患者和监护人，腹痛，恶心，呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状，需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎，通常应停用Divalproex钠延长释放片。应根据临床指示开始针对潜在医学状况的替代治疗[请参阅盒装警告] 。

尿素循环紊乱

Divalproex钠缓释片禁止用于患有已知尿素循环障碍（UCD）的患者。据报道，在患有尿素循环异常，一组罕见的遗传异常，尤其是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的患者中，开始丙戊酸治疗后，高氨性脑病有时是致命的。在开始Divalproex钠缓释片治疗之前，应对以下患者进行UCD评估：1）有无法解释的脑病或昏迷病史，与蛋白质负荷有关的脑病，妊娠相关或产后脑病的患者，无法解释的智力低下，或血浆氨或谷氨酰胺升高的病史； 2）周期性呕吐和嗜睡，发作性极度烦躁，共济失调，BUN降低或避免蛋白质的人群； 3）有UCD家族病史或无法解释的婴儿死亡家族史的患者（尤其是男性）； 4）具有其他UCD征兆或症状的人。在接受丙戊酸治疗时出现无法解释的高氨性脑病症状的患者，应立即接受治疗（包括停用丙戊酸治疗），并评估其潜在的尿素循环障碍[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.10 ）] 。

自杀行为和观念

包括Divalproex钠延长释放片在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。

表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Divalproex钠缓释片或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

出血和其他造血疾病

丙戊酸盐与剂量相关的血小板减少症有关。在丙戊酸作为单药治疗癫痫患者的临床试验中，平均每天接受约50 mg / kg /天的34/126例患者（27％）的血小板值至少为≤75 x 10 9 / L。这些患者中约有一半停止治疗，血小板计数恢复正常。在其余患者中，血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL（女性）或≥135 mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加。因此，应权衡可能伴随较高剂量的治疗益处和更大的不良反应发生率。丙戊酸的使用还与其他细胞系的减少和骨髓增生异常有关。

由于存在血细胞减少症的报道，血小板凝集的第二阶段受到抑制以及凝血参数异常（例如，低纤维蛋白原，凝血因子缺乏症，获得性冯·威布兰德病），建议在开始治疗之前进行全血细胞计数和凝血测试的测量定期地。建议在计划手术之前和怀孕期间，对接受Divalproex钠缓释片剂的患者进行血细胞计数和凝血参数监测[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。出血，淤青或止血/凝血功能紊乱的证据是减少剂量或停止治疗的指征。

高氨血症

据报道高氨血症与丙戊酸盐治疗有关，尽管肝功能检查正常，也可能存在高氨血症。对于无法解释的嗜睡和呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病并应测量氨水平。存在体温过低的患者也应考虑高氨血症[见警告和注意事项（ 5.11 ）] 。如果增加氨气，应停止丙戊酸盐治疗。用于治疗高氨血症的适当干预应开始，并且这样的患者应接受用于底层尿素循环障碍[见禁忌（调查4 ）和警告和注意事项（ 5.6 ， 5.10 ）]。

在安慰剂对照的儿童躁狂症试验中，与无安慰剂治疗的患者（0）相比，丙戊酸治疗的二十（20）名青少年（5％）中有一（1）人血浆氨水平升高。

氨的无症状升高更为常见，当存在氨时，需要严密监测血浆氨水平。如果持续升高，应考虑停用丙戊酸盐治疗。

高氨血症和脑病与托吡酯同时使用

在单独耐受两种药物的患者中，托吡酯和丙戊酸酯的同时给药与高氨血症伴或不伴脑病相关。高氨血症性脑病的临床症状通常包括昏昏欲睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。体温过低也可能是高氨血症的一种表现[见警告和注意事项（ 5.11 ）] 。在大多数情况下，停药都会减轻症状和体征。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用引起的。先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者，无论是否患有脑病，高氨血症的风险都可能增加。尽管尚未进行研究，托吡酯和丙戊酸酯的相互作用可能加剧易感人群中现有的缺陷或掩盖缺陷。在谁开发不明原因的嗜睡，呕吐，或精神状态的变化例，高氨血症性脑病，应考虑和氨的水平应测定[见禁忌证（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.6 ， 5.9 ）]。

低温

体温过低症是指人体核心温度意外下降至<35°C（95°F），与丙戊酸盐治疗联合或不联合高氨血症时，均会发生体温下降。在开始托吡酯治疗后或增加托吡酯的每日剂量后，同时使用托吡酯和丙戊酸盐的患者也可能发生这种不良反应[见药物相互作用（ 7.3 ）] 。应考虑在体温过低的患者中停止丙戊酸酯治疗，这可能表现为多种临床异常，包括嗜睡，精神错乱，昏迷以及其他主要器官系统（如心血管和呼吸系统）的明显改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

服用丙戊酸盐的患者中已有药物引起嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），也称为多器官超敏反应。着装可能致命或威胁生命。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果不能建立替代丙戊酸钠的病因或病因，则不能继续使用。

与碳青霉烯抗生素相互作用

碳青霉烯类抗生素（例如，厄他培南，亚胺培南，美罗培南；这不是完整列表）可能会将丙戊酸血清浓度降低至亚治疗水平，导致癫痫发作控制丧失。开始碳青霉烯类药物治疗后应经常监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显着下降或癫痫发作控制恶化，应考虑使用其他抗细菌或抗惊厥疗法[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

老年人的嗜睡

在丙戊酸盐对老年痴呆患者（平均年龄= 83岁）的双盲，多中心试验中，剂量增加了125 mg /天，达到了目标剂量20 mg / kg /天。与安慰剂相比，丙戊酸患者有明显的嗜睡感，尽管无统计学意义，但脱水患者的比例更高。

停止嗜睡也明显高于安慰剂。在某些患有嗜睡症的患者（约占一半）中，营养摄入减少和体重减轻相关。经历这些事件的患者的趋势是基线白蛋白浓度降低，丙戊酸盐清除率降低和BUN升高。对于老年患者，应更缓慢地增加剂量，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸的剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

监测：药物血浆浓度

由于丙戊酸盐可能与同时给药的能够诱导酶的药物发生相互作用，因此建议在治疗的早期阶段定期测定丙戊酸盐及伴随药物的血浆浓度[参见药物相互作用（ 7 ）] 。

对酮和甲状腺功能检查的影响

尿中的丙戊酸盐以酮代谢物的形式被部分清除，这可能导致对尿酮测试的错误解释。

有报道称丙戊酸引起的甲状腺功能检查改变。这些的临床意义未知。

对HIV和CMV病毒复制的影响

有体外研究表明丙戊酸盐在某些实验条件下会刺激HIV和CMV病毒的复制。临床后果（如果有）尚不清楚。另外，对于接受最大抑制性抗逆转录病毒治疗的患者，这些体外发现的相关性尚不确定。但是，在解释定期监测接受丙戊酸的HIV感染患者的病毒载量或临床随访CMV感染患者的结果时，应牢记这些数据。

凳子上的药物残留

很少有药物残留在粪便中的报道。一些患者患有解剖学（包括回肠造口术或结肠造口术）或功能性胃肠道疾病，胃肠道转运时间缩短。在一些报道中，在腹泻的情况下出现了药物残留。建议对粪便中残留药物的患者检查丙戊酸血浆水平，并应监测患者的临床状况。如果有临床指征，可以考虑替代治疗。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 肝功能衰竭[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 出生缺陷[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 子宫暴露后智商降低[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 高氨血症性脑病[见警告和注意事项（ 5.6 ， 5.9 ， 5.10 ）]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 出血和其他造血疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 体温过低[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]
• 老年人的嗜睡[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

第8节介绍了有关儿科不良反应的信息。

狂躁

已经根据Divalproex钠缓释片剂在治疗与躁郁症相关的躁狂发作中进行的两个为期三周的安慰剂对照临床试验的合并数据确定了治疗突发事件的发生率。

表3总结了这些试验中报告的患者不良反应，其中Divalproex钠缓释片剂治疗组的发生率大于5％，并且大于安慰剂的发生率。

在对照临床试验中，超过1％的Divalproex钠缓释片治疗的患者报告了以下其他不良反应：

整个身体：腰痛，发冷，发冷和发烧，药物水平升高，流感综合症，感染，真菌感染，颈部僵硬。

心血管系统：心律不齐，高血压，低血压，体位性低血压。

消化系统：便秘，口干，吞咽困难，粪便失禁，肠胃气胀，肠胃炎，舌炎，牙龈出血，口腔溃疡。

血液和淋巴系统：贫血，出血时间增加，瘀斑，白细胞减少症。

代谢和营养失调：低蛋白血症，周围性水肿。

肌肉骨骼系统：关节病，肌痛。

神经系统：步态异常，躁动，紧张性反应，构音障碍，幻觉，肌张力亢进，运动减退，精神病，反射增加，睡眠障碍，迟发性运动障碍，震颤。

呼吸系统：打ic，鼻炎。

皮肤和附属物：盘状红斑狼疮，结节性红斑，糠un病，斑丘疹，瘙痒症，皮疹，皮脂溢，出汗，囊性皮疹。

特殊感觉：结膜炎，干燥

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