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• 适应症和用法
• 剂量和给药
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• 警告和注意事项
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• 临床药理学
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• 临床研究
• 供应/存储和处理方式
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Duobrii乳液的适应症和用法

DUOBRII®（卤倍他索丙酸酯和他扎罗汀）乳液，0.01％/ 0.045％的适应症为斑块型银屑病的成年人局部治疗。

Duobrii乳液剂量和用法

每天一次涂一层薄薄的Duobrii Lotion，仅覆盖患处并轻轻擦拭。如果在使用之前先洗澡或淋浴，则在使用乳液之前应使皮肤干燥。

每周总剂量不应超过约50 g，因为该药物具有抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的潜力[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。除非有医生指导，否则请勿与闭塞敷料一起使用。当达到控制时，停止治疗。避免在脸上，腹股沟或腋窝使用Duobrii Lotion。

Duobrii Lotion不适用于口服，眼科或阴道内使用。

剂型和优势

乳液0.01％/ 0.045％

每克Duobrii乳液在白色至米白色乳液中均含有0.1 mg（0.01％）丙酸卤倍他索和0.45 mg（0.045％）他扎罗汀。

禁忌症

怀孕

妊娠期禁止使用Duobrii乳液[参见警告和注意事项（5.1），在特定人群中使用（8.1，8.3）]。

警告和注意事项

胚胎胎儿风险

根据动物繁殖研究，类维生素A药理学和全身吸收的潜力，Duobrii乳液在给怀孕女性服用时可能会造成胎儿伤害，并且在怀孕期间禁用。他扎罗汀具有致畸作用，尚不清楚人类致畸作用需要多少水平的暴露[见禁忌症（4），临床药理学（12.3）]。他扎罗汀在大鼠和兔子中局部或全身给药后引起与类维生素A相关的致畸和发育作用[参见在特定人群中的使用（8.1）]。

告知怀孕的女性对胎儿的潜在危险。在Duobrii Lotion治疗之前2周内进行妊娠试验。在月经期开始Duobrii Lotion治疗。劝告有生殖潜力的女性在使用Duobrii Lotion治疗期间使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1和8.3）] 。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制和其他不需要的全身性糖皮质激素的作用

Duobrii乳液含有丙酸卤倍他索（一种皮质类固醇），并已显示出能抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。

局部皮质类固醇激素的全身作用可能包括可逆性HPA轴抑制，并可能导致糖皮质激素缺乏症。这可能在局部皮质类固醇的治疗期间或停药后发生。

用Duobrii乳液抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的潜力在一项针对20名中度至重度斑块状牛皮癣的成年受试者的研究中进行了评估，这些受试者的体表面积≥20％。每天对受试者进行一次为期8周的治疗，并在第4周和第8周评估HPA轴抑制。在第4周，有20名受试者中的3名（15％）发生了HPA轴抑制，这20名受试者中没有（0％）有HPA在第8周抑制轴[参见临床药理学（12.2）] 。

由于可能会全身吸收，因此使用局部皮质类固醇（包括Duobrii Lotion）可能需要定期评估患者的HPA轴抑制证据。使局部使用皮质类固醇激素的患者容易受到HPA轴抑制的因素包括：使用更有效的皮质类固醇激素，在较大的表面积上使用，闭塞使用，在改变的皮肤屏障上使用，同时使用多种含皮质类固醇激素的产品，肝衰竭和年轻的时候。促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激测试可能有助于评估患者的HPA轴抑制。

如果有HPA轴抑制的记录，请尝试逐渐撤药或减少应用频率。肾上腺功能不全的表现可能需要补充全身性糖皮质激素。在局部停用皮质类固醇激素后，HPA轴功能的恢复通常是迅速而完整的。

局部皮质类固醇激素的全身作用还可能包括库欣综合征，高血糖症和糖尿症。同时使用一种以上的皮质类固醇激素产品可能会增加局部皮质类固醇激素的全身暴露量。小儿患者可能比成人更易受到局部皮质类固醇激素的全身毒性作用，因为它们的表面积与身体的质量比更大（见《特定人群的使用》（8.4）） 。

局部不良反应

局部不良反应可能包括萎缩，皮纹，毛细血管扩张，毛囊炎和接触性皮炎。一些局部不良反应可能是不可逆的。如果发生这些不良反应，请至少停止使用药物，直到皮肤完整性恢复为止。如果发现过敏性接触性皮炎，请勿继续治疗。

避免在湿疹性皮肤上使用Duobrii乳液，因为它可能引起严重刺激。

光敏性和晒伤风险

由于高度的燃烧敏感性，除非有医学上的必要，否则应避免暴露在阳光下（包括日光灯），在这种情况下，应在使用Duobrii Lotion期间尽量减少暴露。使用Duobrii Lotion时必须指导患者使用防晒霜和防护服。建议晒伤患者在完全康复之前不要使用Duobrii Lotion。因职业而可能遭受大量日光照射的患者以及对阳光具有固有敏感性的患者在使用Duobrii Lotion时应格外小心。

如果患者还服用已知是光敏剂的药物（例如，噻嗪类，四环素类，氟喹诺酮类，吩噻嗪类，磺酰胺类），则应谨慎使用Duobrii Lotion，因为增加了光敏性的可能性。

眼科不良反应

使用局部皮质类固醇可能会增加后囊内白内障和青光眼的风险。据报道，上市后使用局部皮质类固醇激素产品可治疗白内障和青光眼。 建议患者报告任何视觉症状，并考虑转诊给眼科医生进行评估。

伴随皮肤感染

如果皮肤感染存在或发展，请使用适当的抗菌剂。如果没有立即产生满意的反应，请停止使用Duobrii Lotion，直到感染得到适当治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在随机，双盲，多中心，媒介物对照的临床试验中，用Duobrii乳液或媒介物洗剂治疗了410名成年人斑块状牛皮癣，并获得了基线后的安全性数据。受试者每天一次使用Duobrii Lotion或车辆乳液，最多8周。表1列出了至少有1％的经Duobrii乳液治疗的受试者发生的不良反应，并且与赋形剂治疗的受试者相比，这种不良反应的发生频率更高。

表1：至第8周，用Doubrii乳液治疗的受试者中≥1％发生不良反应

不良反应	Duobrii乳液 （N = 270）	车辆乳液 （N = 140）
接触性皮炎	20（7％）	0
应用部位疼痛	7（3％）	1（1％）
毛囊炎	5（2％）	0
皮肤萎缩	5（2％）	0
死刑	5（2％）	0
皮疹	4（1％）	0
皮肤擦伤	3（1％）	0
皮肤脱落	2（1％）	0

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究，类维生素A药理学和全身吸收的潜力，Duobrii乳液在给怀孕女性服用时可能会造成胎儿伤害，并且在怀孕期间禁用。尚未确定孕妇的安全性。在怀孕期间，对胎儿的潜在风险超过了使用Duobrii Lotion对母亲的潜在利益；因此，一旦确认怀孕就应停止使用Duobrii Lotion [见禁忌症（4），警告和注意事项（5.1），临床药理学（12.3）] 。

观察性研究表明，母体使用有效或非常有效的局部皮质类固醇激素可降低婴儿出生时体重偏低的风险（参见数据）。

在对怀孕大鼠进行的动物生殖研究中，在器官形成期间以最大推荐人类剂量（MRHD）11倍的剂量局部施用他扎罗汀凝胶制剂后，观察到胎儿体重减少和骨骼骨化减少（基于AUC比较） 。在对怀孕兔子进行的动物生殖研究中，在以MRHD的116倍局部施用他扎罗汀凝胶制剂后（基于AUC比较），观察到单次发生的已知类维生素A畸形，包括脊柱裂，脑积水和心脏异常（见数据） 。

在对怀孕大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，在器官发生期间口服他扎罗汀后，分别以MRHD剂量9倍和228倍观察到了他扎罗汀的畸形，胎儿毒性，发育迟缓和/或行为迟缓（基于AUC比较）。在怀孕的大鼠中，口服他扎罗汀后，在早孕交配前口服他扎罗汀后，观察到其产仔数减少，胎儿体重减少和畸形增加，MRHD的剂量为MRHD的9倍（基于AUC比较） （参见数据） ） 。

在动物生殖研究中，在怀孕大鼠和兔子的器官发生期间口服丙酸倍他索酚后，观察到畸形增加，包括left裂和卵泡扩张（见数据） 。现有数据不支持在动物研究中与全身使用Duobrii乳液后在人体中观察到的丙酸卤代倍他索丙酸酯暴露量的相关比较。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

人数据

孕妇可用的观察性研究未发现使用任何有效的局部皮质类固醇激素可导致与重大出生缺陷，早产或胎儿死亡相关的药物相关风险。但是，当整个妊娠期间有效或非常有效的局部皮质类固醇的分配量超过300克时，母体使用会增加婴儿低出生体重的风险。

动物资料

丙酸卤倍他索在器官形成过程中经口服给予时，在大鼠和兔子中的剂量为0.04至0.1 mg / kg / day，在兔子中为0.01 mg / kg / day时，已引起大鼠和兔子的畸形。丙酸卤倍他索对兔子有胚胎毒性，但对大鼠则没有。在大鼠和兔子中均观察到裂。在大鼠中见到脐静脉膨出，但在兔子中未见。

在大鼠的胚胎胎儿发育研究中，在妊娠第6至17天期间，对怀孕的大鼠局部施用了0.5％的他扎罗汀凝胶制剂（0.25 mg / kg /天他扎罗汀）（此剂量下胎儿体重减轻和骨骼骨化减少（基于AUC比较的MRHD的11倍）。在兔子的胚胎胎儿发育研究中，在怀孕的第6至18天期间，对怀孕的兔子局部施用了他扎罗汀凝胶制剂（0.5％，0.25 mg / kg /天他扎罗汀），单次发生已知的类维生素A畸形，包括脊柱裂，脑积水，在此剂量下，心脏和心脏异常（根据AUC比较，是MRHD的116倍）。

当他扎罗汀口服给予动物时，在大鼠中观察到发育迟缓。在大鼠和兔子中，分别以MRHD产生9倍和228倍的剂量观察到畸形和植入后损失（基于AUC比较）。

从交配前15天到妊娠第7天，口服雌性他扎罗汀2 mg / kg /天的雌性类维生素A的典型发育作用包括减少植入位点，减少产仔数，减少活胎数量和减少胎儿体重在该剂量下（根据AUC比较，是MRHD的16倍）。在该剂量下观察到的类视黄醇相关的畸形发生率较低。

在一项产前和产后发育毒性研究中，从妊娠第16天到哺乳第20天向怀孕的雌性大鼠局部施用他扎罗汀凝胶制剂（0.125 mg / kg /天）可降低幼崽的存活率，但不影响其后代的生殖能力。根据另一项研究的数据，在该剂量下大鼠体内的全身药物暴露相当于MRHD的5倍（基于AUC比较）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中他扎罗汀，丙酸卤倍他索或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或用Duobrii Lotion治疗后对牛奶生产的影响的数据。

向哺乳期大鼠皮肤单次局部施用14 C-他扎罗汀凝胶制剂后，在大鼠乳汁中检测到放射性。

尚不知道局部使用皮质类固醇激素能否导致足够的全身吸收以在人乳中产生可检测量。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Duobrii洗剂的临床需求以及Duobrii洗剂对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

建议母乳喂养的妇女不要将Duobrii Lotion直接用于乳头和乳晕，以免婴儿直接接触。

生殖潜力的男性和女性

验孕

孕妇不宜使用Duobrii乳液。应警告具有生殖潜力的女性，注意在使用Duobrii Lotion治疗期间的潜在风险，并采取适当的节育措施。治疗时应考虑有生殖能力的女性怀孕的可能性。 Duobrii Lotion治疗前2周内应获得妊娠阴性结果，该治疗应在月经期间开始。

避孕

根据动物研究，当对怀孕的女性服用Duobrii乳液可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）”] 。劝告有生殖潜力的女性在使用Duobrii Lotion治疗期间使用有效的避孕方法。

儿科用

未评估Duobrii乳液在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性。

由于较高的皮肤表面积与身体质量比，与局部皮质类固醇激素治疗相比，小儿患者的患HPA轴抑制和库欣综合症的风险要大。因此，他们在停药期间或停药后也有更大的肾上腺功能不全风险。据报道，婴儿和儿童使用局部糖皮质激素会引起不良反应，包括纹状体[见警告和注意事项（5.2）] 。

据报道，接受局部糖皮质激素治疗的儿童有HPA轴抑制，库欣综合症，线性生长迟缓，体重增加延迟和颅内高压。儿童肾上腺抑制的表现包括血浆皮质醇水平低和对ACTH刺激无反应。颅内高压的表现包括font门肿胀，头痛和双侧乳头水肿[见警告和注意事项（5.2）] 。

老人用

在临床试验中暴露于Duobrii乳液的270位受试者中，有39位年龄在65岁以上。 Duobrii Lotion的临床试验未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

Duobrii乳液描述

Duobrii Lotion是一种以丙酸卤倍他索和他扎罗汀为活性成分的组合产品，为白色至类白色乳液配方中的局部用药。

丙酸卤倍他索是合成的皮质类固醇。丙酸卤倍他索的化学名称为[（6S，9R，16S，17R）-17-（2-氯乙酰基）-6,9-二氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6， 7,8,11,12,14,15,16-八氢环戊[a]菲基-17-基]丙酸酯。丙酸倍他索尔的结构式如下所示：

分子式：C 25 H 31 ClF 2 O 5分子量：484.96

他扎罗汀是类维生素A的炔类的成员。他扎罗汀的化学名称是6-[（3,4-二氢-4,4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基）乙炔基] -3-吡啶羧酸乙酯。他扎罗汀的结构式如下所示：

分子式：C 21 H 21 NO 2 S分子量：351.46

每克Duobrii乳液在白色至白色乳状乳液基质中包含0.1 mg（0.01％）丙酸卤代倍他索和0.45 mg（0.045％）他扎罗汀，其由卡波姆共聚物B型，卡波姆均聚物A型，癸二酸二乙酯，乙二胺四乙酸二钠二钠组成，轻质矿物油，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水，氢氧化钠，脱水山梨醇单油酸酯和山梨醇溶液，占70％。

Duobrii乳液-临床药理学

作用机理

皮质类固醇在细胞信号传导，免疫功能，炎症和蛋白质调节中发挥作用。然而，斑块状牛皮癣的确切作用机制尚不清楚。

他扎罗汀是一种类维生素A前药，可通过脱酯作用转化为其活性形式他扎罗汀酸（他扎罗汀的羧酸）。他扎罗汀酸与视黄酸受体（RAR）家族的所有三个成员结合：RARα，RARβ和RARγ，但对RARβ和RARγ表现出相对选择性，并可能修饰基因表达。这些发现对斑块状牛皮癣的治疗的临床意义尚不清楚。

药效学

在健康受试者中使用Duobrii Lotion进行的血管收缩试验表明，与其他局部使用皮质类固醇相比，该药物处于高至超高范围内。但是，类似的烫伤分数并不一定意味着治疗等效。

在一项针对中度至重度斑块状牛皮癣的成年受试者的研究中，评估了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制的潜力。中位剂量为8.2克Duobrii Lotion，每天一次，持续8周，并在第4和8周评估20名受试者的HPA轴抑制作用。在第4周，在20名受试者中，有3名（15％）观察到HPA轴抑制作用。 20名（0％）受试者中有8名在第8周出现HPA轴抑制作用。在这项研究中，HPA轴抑制的标准是在用促生长素（促肾上腺皮质激素）刺激后30分钟，血清皮质醇水平小于或等于18微克每分升）。 [请参阅警告和注意事项（5.2）。]

他扎罗汀的药效学未知。

药代动力学

局部应用后，他扎罗汀进行酯酶水解以形成其活性代谢产物他扎罗汀酸。

在评估HPA轴抑制作用的同一项研究中，对局部应用Duobrii乳液后的全身暴露进行了评估。这是一项开放标签，随机，药代动力学（PK）研究，针对年龄在18岁以上且患有中度至重度斑块状牛皮癣并影响至少20％体表面积的受试者。每天一次将Duobrii Lotion涂于患处28天后，在22名受试者中评估了丙酸卤倍他索，他扎罗汀和他扎罗汀酸的PK。第22天，分别在22名受试者中的13名和18名中定量了丙酸卤代倍他索的全身浓度（定量下限（LLOQ）= 50 pg / mL）和他扎罗汀（LLOQ = 5 pg / mL）。他扎罗汀酸（LLOQ = 5 pg / mL）在所有受试者中均可定量。到第28天，这三个部分的系统暴露量处于稳态或接近稳态。表2显示了第28天的PK参数的平均值（标准差）。

表2：在患有中度至重度斑块状牛皮癣的受试者中，每日一次给予Duobrii乳液28天后，丙酸卤代倍他索，他扎罗汀和他扎罗汀酸的PK参数

		平均值（标准偏差）（N = 22）
	PK参数	丙酸卤倍他索	他扎罗汀	他扎罗汀酸
第28天	最高C（pg / mL）	101.9（135.4）	24.6（27.3）	523.4（523.3）
	AUC 0-24 （pg * hr / mL）	1300（1959）	273（403）	9954（10091）

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行长期的动物研究来评估丙酸倍他索的致癌潜力。

长期对他扎罗汀进行口服研究后，每天向大鼠口服0.025、0.050和0.125 mg / kg / kg，未发现增加致癌风险的迹象。根据大鼠短期研究的药代动力学数据，预计最高剂量为0.125 mg / kg /天，可导致大鼠全身暴露，相当于MRHD的1.4倍（基于AUC比较）。

一项在88周终止的小鼠中局部应用高达0.1％的他扎罗汀的凝胶制剂的长期研究表明，剂量水平为0.05、0.125、0.25和1 mg / kg /天（降低至0.5 mg / kg与严重的皮肤刺激相比，在41周后的雄性雄激素/天（每天）显示没有明显的致癌作用。最高剂量的他扎罗汀酸全身暴露是MRHD的35倍（基于AUC比较）。

丙酸卤倍他索在Ames试验，中国仓鼠体细胞的姐妹染色单体交换试验，啮齿动物生发和体细胞染色体畸变研究以及哺乳动物斑点试验中没有遗传毒性。在体外小鼠淋巴瘤基因突变试验和中国仓鼠微核试验中观察到了积极的诱变作用。

他扎罗汀在Ames分析中没有致突变性，并且不会在人淋巴细胞中产生结构性染色体畸变。他扎罗汀在CHO / HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验中无致突变性，在体内小鼠微核试验中无致死性。

对大鼠的研究表明，口服丙酸卤代倍他索的剂量水平最高为0.05 mg / kg /天，是根据BSA比较得出的MRHD的0.53倍，表明其生育力或一般生殖能力没有受到损害。

当在交配前对雄性动物进行70天治疗，交配前对雌性动物进行14天治疗，并继续妊娠和哺乳期间，局部剂量的他扎罗汀凝胶制剂最高剂量为0.125 mg / kg /天。根据另一项研究的数据，大鼠最高剂量的全身药物暴露是MRHD的5倍（基于AUC比较）。

在交配前经高达1 mg / kg /天他扎罗汀的口服剂量处理70天的雄性大鼠中，未观察到交配性能或生育力的损害，该系统产生的全身暴露是MRHD的17倍（基于AUC比较）。

在交配前15天治疗的雌性大鼠中，未观察到交配性能或生育能力的损害，并持续至妊娠第7天，口服他扎罗汀的剂量最高为2 mg / kg /天。然而，在该剂量下，发情阶段的数量显着减少，并且发育效应增加，这导致全身暴露是MRHD的30倍（基于AUC比较）。

临床研究

在两项前瞻性，多中心，随机，双盲临床试验（试验1 [NCT02462070]和试验2 [NCT02462122]）中评估了每日使用Duobrii乳液治疗中度至重度斑块状牛皮癣的安全性和有效性。这些试验针对年龄在18岁及以上的418位中度至重度斑块状牛皮癣患者，覆盖了3％至12％的体表面积（BSA），不包括面部，头皮，手掌，脚底，腋窝和三叉骨区域。疾病严重程度由5级研究人员的全球评估（IGA）确定。受试者每天一次在所有受影响的区域使用Duobrii乳液或车辆，长达8周。所有受试者均返回进行为期4周的随访（第12周随访），评估其安全性和有效性。

主要功效终点是在第8周时获得“治疗成功”的受试者的比例。治疗成功的定义为，IGA评分比基线水平至少提高了2级，而IGA评分等于“清晰”或“几乎清晰” 。表3列出了试验1和2的主要功效结果。次要功效终点依次评估了第12、6、4和2周的治疗成功。图1显示了随时间推移的主要和次要功效结果。

表3：第8周中度至重度斑块状牛皮癣患者的主要疗效结果

	试验1		试用2
	多宝	车辆	多宝	车辆
	N = 135	N = 68	N = 141	N = 74
* 治疗成功的定义为，IGA评分比基线水平至少提高了2级，而IGA评分等于“清晰”或“几乎清晰”。清除=无鳞屑迹象，无红斑迹象，无高于正常皮肤水平的斑块升高迹象。几乎清晰=一些斑块，鳞片细小，大多数斑块上有淡淡的粉红色/淡红色红斑，斑块在正常皮肤水平以上有轻微或几乎无法察觉的升高。
第8周的IGA治疗成功*	36％	7％	45％	13％

图1：随着时间的功效结果*

*试验1第2周的治疗差异无统计学意义。

供应/存储和处理方式

DUOBRII（丙酸卤代倍他索和他扎罗汀）乳液0.01％/ 0.045％是白色至灰白色乳液，由白色铝管提供，如下所示：

•

100克（NDC 0187-0653-01）

储存和处理条件

存放在20°至25°C（68°至77°F）;允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温] 。防止冻结。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

该信息旨在帮助安全有效地使用该药物。这不是所有管理说明或所有可能的不利或意外影响的披露。

建议使用Duobrii Lotion的患者以下信息和说明：

重要管理说明

如果发生不适当的刺激（发红，脱皮或不适），请减少使用频率或暂时中断治疗。一旦刺激消退，就可以恢复治疗[见剂量和用法（2）和警告和注意事项（5.2） ]。

告知患者每周总剂量不得超过50克[请参阅剂量和用法（2）] 。

指导患者避免包扎，包裹或以其他方式阻塞治疗区域，除非得到医生的指示。劝告患者避免在脸部，腹股沟或腋窝上使用[请参阅用法用量（2）] 。

告知患者Duobrii乳液仅供外部使用。告知患者，Duobrii乳液不适合口服，眼科或阴道内使用[请参阅剂量和用法（2）]。

育龄女性的胎儿风险与Duobrii Lotion有关。建议患者在治疗过程中使用有效的避孕方法，避免怀孕。建议患者怀孕后停止用药并打电话给医生[参见禁忌症（4.1），警告和注意事项（5.1）和特定人群的使用（8.1） ]。

母乳喂养的妇女不应直接将Duobrii Lotion应用于乳头和乳晕，以免直接暴露婴儿[见在特定人群中使用（8.2）] 。

避免将处理过的区域暴露在自然或人造阳光下，包括晒黑床和日光灯。如果在使用Duobrii Lotion时不可避免地要暴露在阳光下，请使用防晒霜和防护服[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

HPA轴抑制和其他不需要的全身糖皮质激素作用

Duobrii Lotion可能会导致HPA轴抑制。建议使用局部皮质类固醇（包括Duobrii Lotion）的患者可能需要定期评估HPA轴抑制作用。外用皮质类固醇激素可能还有其他内分泌作用。并用多种含皮质类固醇激素的产品可能会增加全身性暴露于局部皮质类固醇激素的总暴露[见警告和注意事项（5.2）] 。

局部不良反应

告知患者Duobrii乳液可能引起局部不良反应。闭塞使用或使用Duobrii乳液更可能发生这些反应。如果发生不适当的刺激（发红，脱皮或不适），请减少使用频率或暂时中断治疗。一旦刺激消退，就可以恢复治疗，除非发现过敏性接触性皮炎[见警告和注意事项（5.3）]。

眼科不良反应

劝告患者将任何视觉症状报告给医疗保健提供者。

发行人：
博士生美国有限公司
布里奇沃特，NJ 08807美国

由制造：
博士生公司
加拿大魁北克省拉瓦尔H7L 4A8

美国专利号：6,517,847; 8,809,307； 10,251,895和10,478,502

DUOBRII是博士伦医疗公司或其附属公司的商标。

©2020 Bausch Health Companies Inc.或其附属公司

9645602

病人包装插页

TEAR HERE（患者信息）

患者信息
DUOBRII®（DEW-OH-布雷）
（丙酸倍他索和他扎罗汀）乳液，局部使用

重要信息：DUOBRII仅在皮肤上使用。请勿在您的嘴，眼或阴道中使用DUOBRII。

关于DUOBRII，我应该了解的最重要信息是什么？

如果在怀孕期间使用DUOBRII，可能会导致先天缺陷。
女性在开始使用DUOBRII时或在用DUOBRII治疗期间不得怀孕。

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对于能够怀孕的女性：

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您的医疗保健提供者将在您开始使用DUOBRII治疗之前2周内为您订购妊娠试验，以确保您没有怀孕。您的医疗保健提供者将决定何时进行测试。

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在正常的月经期开始用DUOBRII治疗。

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使用DUOBRII治疗期间，请使用有效的节育方法。与您的医疗保健提供者讨论可在DUOBRII治疗期间用于预防怀孕的避孕措施。

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如果您在用DUOBRII治疗期间怀孕，请停止使用DUOBRII，并立即告知您的医疗保健提供者。

什么是DUOBRII？

DUOBRII是在皮肤（局部）上用于治疗成年人斑块状牛皮癣的处方药。
尚不知道DUOBRII在18岁以下的儿童中是否安全有效。

如果您执行以下操作，请勿使用DUOBRII：

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怀孕了请参阅“关于DUOBRII，我应该了解的最重要的信息是什么？”

在使用DUOBRII之前，请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况，包括您是否：

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有湿疹或任何其他皮肤问题。

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有皮肤感染。使用DUOBRII之前，您可能需要药物治疗皮肤感染。

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有糖尿病。

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有肾上腺问题。

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有肝脏问题。

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正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道DUOBRII是否会进入母乳。如果您使用DUOBRII和母乳喂养，请勿将DUOBRII应用于乳头或乳晕，以免将DUOBRII吸入宝宝的嘴中。

告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。

尤其要告诉您的医疗保健提供者您是通过口服或注射方式服用皮质类固醇，还是在皮肤上使用其他含有皮质类固醇的产品。

某些药物可能会使您的皮肤对阳光更加敏感。如果您不确定，请向您的医疗保健提供者提供这些药物的清单。

我应该如何使用DUOBRII？

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完全按照医疗保健提供者的指示使用DUOBRII。

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如果在使用DUOBRII之前先淋浴或洗澡，则在使用乳液之前应使皮肤干燥。

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每天在患处涂上一层薄薄的DUOBRII，轻轻擦拭。

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1周内，您不能使用超过50克的DUOBRII。

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避免在脸上，腹股沟或腋下（腋窝）使用DUOBRII。

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除非您的医疗保健提供者告诉您，否则请勿包扎，包裹或覆盖已治疗的皮肤区域。

DUOBRII治疗期间应避免什么？

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用DUOBRII治疗期间，避免阳光直射，包括日光灯和晒黑床。 DUOBRII可以使您的皮肤对太阳以及日光灯和晒黑床的光线更加敏感。您可能会严重晒伤。如果需要在阳光下，请使用防晒霜，并戴好帽子和衣服遮盖皮肤。

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如果您在用DUOBRII治疗期间被晒伤，请与您的医疗保健提供者联系。如果确实被晒伤，在晒伤得到治愈之前，请勿使用DUOBRII。

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避免在患有湿疹的皮肤上使用DUOBRII，因为它可能引起严重的刺激。

DUOBRII可能有哪些副作用？

DUOBRII可能引起副作用，包括：

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请参阅“关于DUOBRII，我应该了解的最重要的信息是什么？”

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DUOBRII可以穿过您的皮肤。过多的DUOBRII穿过皮肤会导致肾上腺停止工作。

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库欣综合症，当您的身体暴露于过多的皮质醇激素时会发生这种情况。

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高血糖（高血糖症）。

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对儿童生长和体重的影响。

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皮肤刺激。 DUOBRII可能引起皮肤刺激性增加。告诉您的医疗保健提供者，如果您在用DUOBRII治疗期间出现皮肤刺激感。如果您出现皮肤刺激，您的医疗保健提供者可能会告诉您中断或停止使用DUOBRII，或者告诉您减少使用DUOBRII的次数。

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对光的敏感性和晒伤的风险。请参阅“用DUOBRII治疗期间应避免什么？”

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视力问题。 DUOBRII可能会增加您患白内障和青光眼的机会。如果您在用DUOBRII治疗期间视力模糊或其他视力问题，请告知您的医疗保健提供者。

DUOBRII最常见的副作用包括：发红，发痒，肿胀，灼热，刺痛，应用部位疼痛，发炎的毛囊（毛囊炎），皮肤变薄（萎缩），脱皮和皮疹。

这些并不是DUOBRII的所有可能的副作用。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存放DUOBRII？

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将DUOBRII存放在68°F至77°F（20°C至25°C）之间的室温下。

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防止冻结。

将DUOBRII和所有药物放在儿童接触不到的地方。

有关安全有效使用DUOBRII的一般信息

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。请勿在未指定条件的情况下使用DUOBRII。请勿将DUOBRII提供给其他人，即使他们的情况与您相同。可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询有关为卫生专业人员编写的DUOBRII的信息。

DUOBRII中有哪些成分？

有效成分：丙酸卤倍他索和他扎罗汀

非活性成分： B型卡波姆共聚物，A型卡波姆均聚物，癸二酸二乙酯，乙二胺四乙酸二钠二水合物，轻质矿物油，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水，氢氧化钠，脱水山梨醇单油酸酯和山梨醇溶液，含量为70％。

发行人：博士伦美国公司，布里奇沃特，新泽西州08807，美国
制造商：加拿大魁北克省拉瓦尔市的博士生医疗公司H7L 4A8，加拿大

美国专利号：6,517,847; 8,809,307； 10,251,895和10,478,502

DUOBRII是博士伦医疗公司或其附属公司的商标。

©2020 Bausch Health Companies Inc.或其附属公司

有关更多信息，请致电1-800-321-4576

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

修订日期：01/2020

9645602

包装/标签显示面板

NDC 0187-0653-01

Duobrii®
（丙酸倍他索尔
和他扎罗汀）乳液
0.01％/ 0.045％

仅Rx
净重量100克

仅供局部使用
不用于眼睛

矫正皮肤科

多宝 丙酸卤倍他索和他扎罗汀洗剂

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC：0187-0653 行政途径 特刊 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 丙酸氟倍他索（HALOBETASOL） 丙戊酸倍他索 1克中的0.1毫克 塔扎罗汀（TAZAROTENE） 塔扎罗汀 1克0.45毫克

非活性成分 成分名称 强度 B型卡波姆共聚物（烯丙基五乙酚交联） A型卡波姆同聚物（烯丙基五乙氧基交联） 癸二酸二乙酯 乙二胺四乙酸二钠 轻矿物油 甲基对乙酰苯 丙二醇 水 氢氧化钠 山梨酸单油酸酯 山梨糖醇

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC：0187-0653-01 1箱装1管 1个 1根管100克 2 NDC：0187-0653-03 1箱装6根管 2 3克合一管

行销资讯 营销类别 申请号或专着引用 营销开始日期 营销结束日期 保密协议 NDA209354 2019年4月25日

标签机-Bausch Health US，LLC（831922468）

成立时间
名称	地址	ID / FEI	运作方式
博士生公司		245141858	制造（0187-0653），包装（0187-0653）

博士生美国有限公司

Duobrii乳液的适应症和用法

DUOBRII®（卤倍他索丙酸酯和他扎罗汀）乳液，0.01％/ 0.045％的适应症为斑块型银屑病的成年人局部治疗。

Duobrii乳液剂量和用法

每天一次涂一层薄薄的Duobrii Lotion，仅覆盖患处并轻轻擦拭。如果在使用之前先洗澡或淋浴，则在使用乳液之前应使皮肤干燥。

每周总剂量不应超过约50 g，因为该药物具有抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的潜力[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。除非有医生指导，否则请勿与闭塞敷料一起使用。当达到控制时，停止治疗。避免在脸上，腹股沟或腋窝使用Duobrii Lotion。

Duobrii Lotion不适用于口服，眼科或阴道内使用。

剂型和优势

乳液0.01％/ 0.045％

每克Duobrii乳液在白色至米白色乳液中均含有0.1 mg（0.01％）丙酸卤倍他索和0.45 mg（0.045％）他扎罗汀。

禁忌症

怀孕

Duobrii露在妊娠禁忌[见警告和注意事项（5.1） ，使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3） ]。

警告和注意事项

胚胎胎儿风险

根据动物繁殖研究，类维生素A药理学和全身吸收的潜力，Duobrii乳液在给怀孕女性服用时可能会造成胎儿伤害，并且在怀孕期间禁用。他扎罗汀具有致畸作用，尚不清楚人类致畸作用需要多少水平的暴露[见禁忌症（4） ，临床药理学（12.3） ]。他扎罗汀在大鼠和兔子中局部或全身给药后引起与类维生素A相关的致畸和发育作用[见在特定人群中的使用（8.1 ）]。

告知怀孕的女性对胎儿的潜在危险。在Duobrii Lotion治疗之前2周内进行妊娠试验。在月经期开始Duobrii Lotion治疗。劝告有生殖潜力的女性在使用Duobrii Lotion治疗期间使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1和8.3 ）”） 。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制和其他不需要的全身性糖皮质激素的作用

Duobrii乳液含有丙酸卤倍他索（一种皮质类固醇），并已显示出能抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。

局部皮质类固醇激素的全身作用可能包括可逆性HPA轴抑制，并可能导致糖皮质激素缺乏症。这可能在局部皮质类固醇的治疗期间或停药后发生。

用Duobrii乳液抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的潜力在一项针对20名中度至重度斑块状牛皮癣的成年受试者的研究中进行了评估，这些受试者的体表面积≥20％。每天对受试者进行一次为期8周的治疗，并在第4周和第8周评估HPA轴抑制作用。在第4周，有20名受试者中的3名（15％）发生了HPA轴抑制，这20名受试者中没有（0％）有HPA在第8周抑制轴[参见临床药理学（12.2） ] 。

由于可能会全身吸收，因此使用局部皮质类固醇（包括Duobrii Lotion）可能需要定期评估患者的HPA轴抑制证据。使局部使用皮质类固醇激素的患者容易受到HPA轴抑制的因素包括：使用更有效的皮质类固醇激素，在较大的表面积上使用，闭塞使用，在改变的皮肤屏障上使用，同时使用多种含皮质类固醇激素的产品，肝衰竭和年轻的时候。促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激测试可能有助于评估患者的HPA轴抑制。

如果有HPA轴抑制的记录，请尝试逐渐撤药或减少应用频率。肾上腺功能不全的表现可能需要补充全身性糖皮质激素。在局部停用皮质类固醇激素后，HPA轴功能的恢复通常是迅速而完整的。

局部皮质类固醇激素的全身作用还可能包括库欣综合征，高血糖症和糖尿症。同时使用一种以上的皮质类固醇激素产品可能会增加局部皮质类固醇激素的全身暴露量。小儿患者可能比成人更容易受到局部皮质类固醇激素的全身毒性作用，因为它们的表面积与身体的质量比更大（见在特定人群中的使用（8.4） ） 。

局部不良反应

局部不良反应可能包括萎缩，皮纹，毛细血管扩张，毛囊炎和接触性皮炎。一些局部不良反应可能是不可逆的。如果发生这些不良反应，请至少停止使用药物，直到皮肤完整性恢复为止。如果发现过敏性接触性皮炎，请勿继续治疗。

避免在湿疹性皮肤上使用Duobrii乳液，因为它可能引起严重刺激。

光敏性和晒伤风险

由于高度的燃烧敏感性，除非有医学上的必要，否则应避免暴露在阳光下（包括日光灯），在这种情况下，应在使用Duobrii Lotion期间尽量减少暴露。使用Duobrii Lotion时必须指导患者使用防晒霜和防护服。建议晒伤患者在完全康复之前不要使用Duobrii Lotion。因职业而可能遭受大量日光照射的患者以及对阳光具有固有敏感性的患者在使用Duobrii Lotion时应格外小心。

如果患者还服用已知是光敏剂的药物（例如，噻嗪类，四环素类，氟喹诺酮类，吩噻嗪类，磺酰胺类），则应谨慎使用Duobrii Lotion，因为增加了光敏性的可能性。

眼科不良反应

使用局部皮质类固醇可能会增加后囊内白内障和青光眼的风险。据报道，上市后使用局部皮质类固醇激素产品可治疗白内障和青光眼。 建议患者报告任何视觉症状，并考虑转诊给眼科医生进行评估。

伴随皮肤感染

如果皮肤感染存在或发展，请使用适当的抗菌剂。如果没有立即产生满意的反应，请停止使用Duobrii Lotion，直到感染得到适当治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在随机，双盲，多中心，媒介物对照的临床试验中，用Duobrii乳液或媒介物洗剂治疗了410名成年人斑块状牛皮癣，并获得了基线后的安全性数据。受试者每天一次使用Duobrii Lotion或车辆乳液，最多8周。表1列出了至少有1％的经Duobrii乳液治疗的受试者发生的不良反应，并且与赋形剂治疗的受试者相比，这种不良反应的发生频率更高。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究，类维生素A药理学和全身吸收的潜力，Duobrii乳液在给怀孕女性服用时可能会造成胎儿伤害，并且在怀孕期间禁用。尚未确定孕妇的安全性。在怀孕期间，对胎儿的潜在风险超过了使用Duobrii Lotion对母亲的潜在利益；因此，一旦确认怀孕就应停止使用Duobrii Lotion [见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

观察性研究表明，母体使用有效或非常有效的局部皮质类固醇激素可降低婴儿出生时体重偏低的风险（参见数据）。

在对怀孕大鼠进行的动物生殖研究中，在器官形成期间以最大推荐人类剂量（MRHD）11倍的剂量局部施用他扎罗汀凝胶制剂后，观察到胎儿体重减少和骨骼骨化减少（基于AUC比较） 。在对怀孕兔子进行的动物生殖研究中，在以MRHD的116倍局部施用他扎罗汀凝胶制剂后（基于AUC比较），观察到单次发生的已知类维生素A畸形，包括脊柱裂，脑积水和心脏异常（见数据） 。

在对怀孕大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，在器官发生期间口服他扎罗汀后，分别以MRHD剂量9倍和228倍观察到了他扎罗汀的畸形，胎儿毒性，发育迟缓和/或行为迟缓（基于AUC比较）。在怀孕的大鼠中，口服他扎罗汀后，在早孕交配前口服他扎罗汀后，观察到其产仔数减少，胎儿体重减少和畸形增加，MRHD的剂量为MRHD的9倍（基于AUC比较） （参见数据） ） 。

在动物生殖研究中，在怀孕大鼠和兔子的器官发生期间口服丙酸倍他索酚后，观察到畸形增加，包括left裂和卵泡扩张（见数据） 。现有数据不支持在动物研究中与全身使用Duobrii乳液后在人体中观察到的丙酸卤代倍他索丙酸酯暴露量的相关比较。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

人数据

孕妇可用的观察性研究未发现使用任何有效的局部皮质类固醇激素可导致与重大出生缺陷，早产或胎儿死亡相关的药物相关风险。但是，当整个妊娠期间有效或非常有效的局部皮质类固醇的分配量超过300克时，母体使用会增加婴儿低出生体重的风险。

动物资料

丙酸卤倍他索在器官形成过程中经口服给予时，在大鼠和兔子中的剂量为0.04至0.1 mg / kg / day，在兔子中为0.01 mg / kg / day时，已引起大鼠和兔子的畸形。丙酸卤倍他索对兔子有胚胎毒性，但对大鼠则没有。在大鼠和兔子中均观察到裂。在大鼠中见到脐静脉膨出，但在兔子中未见。

在大鼠的胚胎胎儿发育研究中，在妊娠第6至17天期间，对怀孕的大鼠局部施用了0.5％的他扎罗汀凝胶制剂（0.25 mg / kg /天他扎罗汀）（此剂量下胎儿体重减轻和骨骼骨化减少（基于AUC比较的MRHD的11倍）。在兔子的胚胎胎儿发育研究中，在怀孕的第6至18天期间，对怀孕的兔子局部施用了他扎罗汀凝胶制剂（0.5％，0.25 mg / kg /天他扎罗汀），单次发生已知的类维生素A畸形，包括脊柱裂，脑积水，在此剂量下，心脏和心脏异常（根据AUC比较，是MRHD的116倍）。

当他扎罗汀口服给予动物时，在大鼠中观察到发育迟缓。在大鼠和兔子中，分别以MRHD产生9倍和228倍的剂量观察到畸形和植入后损失（基于AUC比较）。

从交配前15天到妊娠第7天，口服雌性他扎罗汀2 mg / kg /天的雌性类维生素A的典型发育作用包括减少植入位点，减少产仔数，减少活胎数量和减少胎儿体重在该剂量下（根据AUC比较，是MRHD的16倍）。在该剂量下观察到的类视黄醇相关的畸形发生率较低。

在一项产前和产后发育毒性研究中，从妊娠第16天到哺乳第20天向怀孕的雌性大鼠局部施用他扎罗汀凝胶制剂（0.125 mg / kg /天）可降低幼崽的存活率，但不影响其后代的生殖能力。根据另一项研究的数据，在该剂量下大鼠体内的全身药物暴露相当于MRHD的5倍（基于AUC比较）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中他扎罗汀，丙酸卤倍他索或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或用Duobrii Lotion治疗后对牛奶生产的影响的数据。

向哺乳期大鼠皮肤单次局部施用14 C-他扎罗汀凝胶制剂后，在大鼠乳汁中检测到放射性。

尚不知道局部使用皮质类固醇激素能否导致足够的全身吸收以在人乳中产生可检测量。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Duobrii洗剂的临床需求以及Duobrii洗剂对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

建议母乳喂养的妇女不要将Duobrii Lotion直接用于乳头和乳晕，以免婴儿直接接触。

生殖潜力的男性和女性

验孕

孕妇不宜使用Duobrii乳液。应警告具有生殖潜力的女性，注意在使用Duobrii Lotion治疗期间的潜在风险，并采取适当的节育措施。治疗时应考虑有生殖能力的女性怀孕的可能性。 Duobrii Lotion治疗前2周内应获得妊娠阴性结果，该治疗应在月经期间开始。

避孕

根据动物研究，当对怀孕的女性服用Duobrii乳液可能会造成胎儿伤害[请参阅“在特定人群中使用（8.1）” ] 。劝告有生殖潜力的女性在使用Duobrii Lotion治疗期间使用有效的避孕方法。

儿科用

未评估Duobrii乳液在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性。

由于较高的皮肤表面积与身体质量比，与局部皮质类固醇激素治疗相比，小儿患者的患HPA轴抑制和库欣综合症的风险要大。因此，他们在停药期间或停药后也有更大的肾上腺功能不全风险。据报道，婴儿和儿童使用局部皮质类固醇激素会产生不良反应，包括纹状体[见警告和注意事项（5.2） ] 。

据报道，接受局部糖皮质激素治疗的儿童有HPA轴抑制，库欣综合症，线性生长迟缓，体重增加延迟和颅内高压。儿童肾上腺抑制的表现包括血浆皮质醇水平低和对ACTH刺激无反应。颅内高压的表现包括font门膨出，头痛和双侧乳头水肿[见警告和注意事项（5.2） ] 。

老人用

在临床试验中暴露于Duobrii乳液的270位受试者中，有39位年龄在65岁以上。 Duobrii Lotion的临床试验未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

Duobrii乳液描述

Duobrii Lotion是一种以丙酸卤倍他索和他扎罗汀为活性成分的组合产品，为白色至类白色乳液配方中的局部用药。

丙酸卤倍他索是合成的皮质类固醇。丙酸卤倍他索的化学名称为[（6S，9R，16S，17R）-17-（2-氯乙酰基）-6,9-二氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6， 7,8,11,12,14,15,16-八氢环戊[a]菲基-17-基]丙酸酯。丙酸倍他索尔的结构式如下所示：

分子式：C 25 H 31 ClF 2 O 5分子量：484.96

他扎罗汀是类维生素A的炔类的成员。他扎罗汀的化学名称是6-[（3,4-二氢-4,4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基）乙炔基] -3-吡啶羧酸乙酯。他扎罗汀的结构式如下所示：

分子式：C 21 H 21 NO 2 S分子量：351.46

每克Duobrii乳液在白色至白色乳状乳液基质中包含0.1 mg（0.01％）丙酸卤代倍他索和0.45 mg（0.045％）他扎罗汀，其由卡波姆共聚物B型，卡波姆均聚物A型，癸二酸二乙酯，乙二胺四乙酸二钠二钠组成，轻质矿物油，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水，氢氧化钠，脱水山梨醇单油酸酯和山梨醇溶液，占70％。

Duobrii乳液-临床药理学

作用机理

皮质类固醇在细胞信号传导，免疫功能，炎症和蛋白质调节中发挥作用。然而，斑块状牛皮癣的确切作用机制尚不清楚。

他扎罗汀是一种类维生素A前药，可通过脱酯作用转化为其活性形式他扎罗汀酸（他扎罗汀的羧酸）。他扎罗汀酸与视黄酸受体（RAR）家族的所有三个成员结合：RARα，RARβ和RARγ，但对RARβ和RARγ表现出相对选择性，并可能修饰基因表达。这些发现对斑块状牛皮癣的治疗的临床意义尚不清楚。

药效学

在健康受试者中使用Duobrii Lotion进行的血管收缩试验表明，与其他局部使用皮质类固醇相比，该药物处于高至超高范围内。但是，类似的烫伤分数并不一定意味着治疗等效。

在一项针对中度至重度斑块状牛皮癣的成年受试者的研究中，评估了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制的潜力。中位剂量为8.2克Duobrii Lotion，每天一次，持续8周，并在第4和8周评估20名受试者的HPA轴抑制作用。在第4周，在20名受试者中，有3名（15％）观察到HPA轴抑制作用。 20名（0％）受试者中有8名在第8周出现HPA轴抑制作用。在这项研究中，HPA轴抑制的标准是在用促生长素（促肾上腺皮质激素）刺激后30分钟，血清皮质醇水平小于或等于18微克每分升）。 [请参阅警告和注意事项（5.2） 。]

他扎罗汀的药效学未知。

药代动力学

局部应用后，他扎罗汀进行酯酶水解以形成其活性代谢产物他扎罗汀酸。

在评估HPA轴抑制作用的同一项研究中，对局部应用Duobrii乳液后的全身暴露进行了评估。这是一项开放标签，随机，药代动力学（PK）研究，针对年龄在18岁以上且患有中度至重度斑块状牛皮癣并影响至少20％体表面积的受试者。每天一次将Duobrii Lotion涂于患处28天后，在22名受试者中评估了丙酸卤倍他索，他扎罗汀和他扎罗汀酸的PK。第22天，分别在22名受试者中的13名和18名中定量了丙酸卤代倍他索的全身浓度（定量下限（LLOQ）= 50 pg / mL）和他扎罗汀（LLOQ = 5 pg / mL）。他扎罗汀酸（LLOQ = 5 pg / mL）在所有受试者中均可定量。到第28天，这三个部分的系统暴露量处于稳态或接近稳态。表2显示了第28天的PK参数的平均值（标准差）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行长期的动物研究来评估丙酸倍他索的致癌潜力。

长期对他扎罗汀进行口服研究后，每天向大鼠口服0.025、0.050和0.125 mg / kg / kg，未发现增加致癌风险的迹象。根据大鼠短期研究的药代动力学数据，预计最高剂量为0.125 mg / kg /天，可导致大鼠全身暴露，相当于MRHD的1.4倍（基于AUC比较）。

一项在88周终止的小鼠中局部应用高达0.1％的他扎罗汀的凝胶制剂的长期研究表明，剂量水平为0.05、0.125、0.25和1 mg / kg /天（降低至0.5 mg / kg与严重的皮肤刺激相比，在41周后的雄性雄激素/天（每天）显示没有明显的致癌作用。最高剂量的他扎罗汀酸全身暴露是MRHD的35倍（基于AUC比较）。

丙酸卤倍他索在Ames试验，中国仓鼠体细胞的姐妹染色单体交换试验，啮齿动物生发和体细胞染色体畸变研究以及哺乳动物斑点试验中没有遗传毒性。在体外小鼠淋巴瘤基因突变试验和中国仓鼠微核试验中观察到了积极的诱变作用。

他扎罗汀在Ames分析中没有致突变性，并且不会在人淋巴细胞中产生结构性染色体畸变。他扎罗汀在CHO / HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验中无致突变性，在体内小鼠微核试验中无致死性。

对大鼠的研究表明，口服丙酸卤代倍他索的剂量水平最高为0.05 mg / kg /天，是根据BSA比较得出的MRHD的0.53倍，表明其生育力或一般生殖能力没有受到损害。

当在交配前对雄性动物进行70天治疗，交配前对雌性动物进行14天治疗，并继续妊娠和哺乳期间，局部剂量的他扎罗汀凝胶制剂最高剂量为0.125 mg / kg /天。根据另一项研究的数据，大鼠最高剂量的全身药物暴露是MRHD的5倍（基于AUC比较）。

在交配前经高达1 mg / kg /天他扎罗汀的口服剂量处理70天的雄性大鼠中，未观察到交配性能或生育力的损害，该系统产生的全身暴露是MRHD的17倍（基于AUC比较）。

在交配前15天治疗的雌性大鼠中，未观察到交配性能或生育能力的损害，并持续至妊娠第7天，口服他扎罗汀的剂量最高为2 mg / kg /天。然而，在该剂量下，发情阶段的数量显着减少，并且发育效应增加，这导致全身暴露是MRHD的30倍（基于AUC比较）。

临床研究

在两项前瞻性，多中心，随机，双盲临床试验（试验1 [NCT02462070]和试验2 [NCT02462122]）中评估了每日使用Duobrii乳液治疗中度至重度斑块状牛皮癣的安全性和有效性。这些试验针对年龄在18岁及以上的418位中度至重度斑块状牛皮癣患者，覆盖了3％至12％的体表面积（BSA），不包括面部，头皮，手掌，脚底，腋窝和三叉骨区域。疾病严重程度由5级研究人员的全球评估（IGA）确定。受试者每天一次在所有受影响的区域使用Duobrii乳液或车辆，长达8周。所有受试者均返回进行为期4周的随访（第12周随访），评估其安全性和有效性。

主要功效终点是在第8周时获得“治疗成功”的受试者的比例。治疗成功的定义为，IGA评分比基线水平至少提高了2级，而IGA评分等于“清晰”或“几乎清晰” 。表3列出了试验1和2的主要功效结果。次要功效终点依次评估了第12、6、4和2周的治疗成功。图1显示了随时间推移的主要和次要功效结果。

图1 ：随时间推移的功效结果*

*试验1第2周的治疗差异无统计学意义。

供应/存储和处理方式

DUOBRII（丙酸卤代倍他索和他扎罗汀）乳液0.01％/ 0.045％是白色至灰白色乳液，由白色铝管提供，如下所示：

•

100克（NDC 0187-0653-01）

储存和处理条件

存放在20°至25°C（68°至77°F）;允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温] 。防止冻结。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（“患者信息” ）。

该信息旨在帮助安全有效地使用该药物。这不是所有管理说明或所有可能的不利或意外影响的披露。

建议使用Duobrii Lotion的患者以下信息和说明：

重要管理说明

如果发生不适当的刺激（发红，脱皮或不适），请减少使用频率或暂时中断治疗。一旦刺激消退，可以恢复治疗[见剂量和用法（ 2 ）和警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

告知患者每周总剂量不得超过50克[请参阅剂量和用法（2） ] 。

指导患者避免包扎，包裹或以其他方式阻塞治疗区域，除非得到医生的指示。劝告患者避免在脸部，腹股沟或腋窝上使用[请参阅用法用量（ 2 ）] 。

告知患者Duobrii乳液仅供外部使用。告知患者Duobrii乳液不适合口服，眼科或阴道内使用[参见剂量和用法（ 2 ）]。

育龄女性的胎儿风险与Duobrii Lotion有关。建议患者在治疗过程中使用有效的避孕方法，避免怀孕。建议患者怀孕后停止用药并打电话给医生[参见禁忌症（ 4.1 ），警告和注意事项（ 5.1 ）以及特定人群的使用（ 8.1 ） ]。

母乳喂养的妇女不应直接在乳头和乳晕上使用Duobrii洗剂，以避免直接暴露于婴儿中（请参见“在特定人群中使用（ 8.2 ）”） 。

避免将处理过的区域暴露在自然或人造阳光下，包括晒黑床和日光灯。如果在使用Duobrii Lotion时不可避免地要暴露在阳光下，请使用防晒霜和防护服[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

HPA轴抑制和其他不需要的全身糖皮质激素作用

Duobrii Lotion可能会导致HPA轴抑制。建议使用局部皮质类固醇（包括Duobrii Lotion）的患者可能需要定期评估HPA轴抑制作用。外用皮质类固醇激素可能还有其他内分泌作用。同时使用多种含皮质类固醇激素的产品可能会增加全身性暴露于局部皮质类固醇激素的总暴露量[见警告和注意事项（5.2） ] 。

局部不良反应

告知患者Duobrii乳液可能引起局部不良反应。闭塞使用或使用Duobrii乳液更可能发生这些反应。如果发生不适当的刺激（发红，脱皮或不适），请减少使用频率或暂时中断治疗。一旦刺激消退，就可以恢复治疗，除非发现过敏性接触性皮炎[见警告和注意事项（5.3） ]。

眼科不良反应

劝告患者将任何视觉症状报告给医疗保健提供者。

发行人：
博士生美国有限公司
布里奇沃特，NJ 08807美国

由制造：
博士生公司
加拿大魁北克省拉瓦尔H7L 4A8

美国专利号：6,517,847; 8,809,307； 10,251,895和10,478,502

DUOBRII是博士伦医疗公司或其附属公司的商标。

©2020 Bausch Health Companies Inc.或其附属公司

9645602

病人包装插页

TEAR HERE（患者信息）

患者信息
DUOBRII®（DEW-OH-布雷）
（丙酸倍他索和他扎罗汀）乳液，局部使用

重要信息：DUOBRII仅在皮肤上使用。请勿在您的嘴，眼或阴道中使用DUOBRII。

关于DUOBRII，我应该了解的最重要信息是什么？

如果在怀孕期间使用DUOBRII，可能会导致先天缺陷。
女性在开始使用DUOBRII时或在用DUOBRII治疗期间不得怀孕。

•

对于能够怀孕的女性：

•

您的医疗保健提供者将在您开始使用DUOBRII治疗之前2周内为您订购妊娠试验，以确保您没有怀孕。您的医疗保健提供者将决定何时进行测试。

•

在正常的月经期开始用DUOBRII治疗。

•

使用DUOBRII治疗期间，请使用有效的节育方法。与您的医疗保健提供者讨论可在DUOBRII治疗期间用于预防怀孕的避孕措施。

•

如果您在用DUOBRII治疗期间怀孕，请停止使用DUOBRII，并立即告知您的医疗保健提供者。

什么是DUOBRII？

DUOBRII是在皮肤（局部）上用于治疗成年人斑块状牛皮癣的处方药。
尚不知道DUOBRII在18岁以下的儿童中是否安全有效。

如果您执行以下操作，请勿使用DUOBRII：

•

怀孕了请参阅“关于DUOBRII，我应该了解的最重要的信息是什么？”

在使用DUOBRII之前，请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况，包括您是否：

•

有湿疹或任何其他皮肤问题。

•

有皮肤感染。使用DUOBRII之前，您可能需要药物治疗皮肤感染。

•

有糖尿病。

•

有肾上腺问题。

•

有肝脏问题。

•

正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道DUOBRII是否会进入母乳。如果您使用DUOBRII和母乳喂养，请勿将DUOBRII应用于乳头或乳晕，以免将DUOBRII吸入宝宝的嘴中。

告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。

尤其要告诉您的医疗保健提供者您是通过口服或注射方式服用皮质类固醇，还是在皮肤上使用其他含有皮质类固醇的产品。

某些药物可能会使您的皮肤对阳光更加敏感。如果您不确定，请向您的医疗保健提供者提供这些药物的清单。

我应该如何使用DUOBRII？

•

完全按照医疗保健提供者的指示使用DUOBRII。

•

如果在使用DUOBRII之前先淋浴或洗澡，则在使用乳液之前应使皮肤干燥。

•

每天在患处涂上一层薄薄的DUOBRII，轻轻擦拭。

•

1周内，您不能使用超过50克的DUOBRII。

•

避免在脸上，腹股沟或腋下（腋窝）使用DUOBRII。

•

除非您的医疗保健提供者告诉您，否则请勿包扎，包裹或覆盖已治疗的皮肤区域。

DUOBRII治疗期间应避免什么？

•

用DUOBRII治疗期间，避免阳光直射，包括日光灯和晒黑床。 DUOBRII可以使您的皮肤对太阳以及日光灯和晒黑床的光线更加敏感。您可能会严重晒伤。如果需要在阳光下，请使用防晒霜，并戴好帽子和衣服遮盖皮肤。

•

如果您在用DUOBRII治疗期间被晒伤，请与您的医疗保健提供者联系。如果确实被晒伤，在晒伤得到治愈之前，请勿使用DUOBRII。

•

避免在患有湿疹的皮肤上使用DUOBRII，因为它可能引起严重的刺激。

DUOBRII可能有哪些副作用？

DUOBRII可能引起副作用，包括：

•

请参阅“关于DUOBRII，我应该了解的最重要的信息是什么？”

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DUOBRII can pass through your skin. Too much DUOBRII passing through your skin can cause adrenal glands to stop working.

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Cushing's syndrome , a condition that happens when your body is exposed to too much of the hormone cortisol.

•

高血糖（高血糖症）。

•

Effects of growth and weight in children.

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Skin irritation . DUOBRII may cause increased skin irritation. Tell your healthcare provider if you develop any skin irritation during your treatment with DUOBRII. If you develop skin irritation, your healthcare provider may tell you to interrupt or stop using DUOBRII, or tell you to use DUOBRII less often.

•

Sensitivity to light and risk of sunburn. See “What should I avoid during treatment with DUOBRII?”

•

视力问题。 DUOBRII may increase your chance of developing cataract(s) and glaucoma. Tell your healthcare provider if you have blurred vision or other vision problems during your treatment with DUOBRII.

The most common side effects of DUOBRII include: redness, itching, swelling, burning, stinging, application site pain, inflamed hair follicles (folliculitis), thinning of the skin (atrophy), peeling and rash.

These are not all of the possible side effects of DUOBRII.

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

How should I store DUOBRII?

•

Store DUOBRII at room temperature between 68°F to 77°F (20°C to 25°C).

•

防止冻结。

Keep DUOBRII and all medicines out of the reach of children.

General information about the safe and effective use of DUOBRII

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not use DUOBRII for a condition for which it was not prescribed. Do not give DUOBRII to other people, even if they have the same condition you have.可能会伤害他们。 You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about DUOBRII that is written for health professionals.

What are the ingredients in DUOBRII?

Active ingredients: halobetasol propionate and tazarotene

Inactive ingredients: carbomer copolymer type B, carbomer homopolymer type A, diethyl sebacate, edetate disodium dihydrate, light mineral oil, methylparaben, propylparaben, purified water, sodium hydroxide, sorbitan monooleate and sorbitol solution, 70%.

Distributed by: Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ 08807 USA
Manufactured by: Bausch Health Companies Inc., Laval, Quebec H7L 4A8, Canada

US Patent Numbers: 6,517,847; 8,809,307; 10,251,895 and 10,478,502

DUOBRII is a trademark of Bausch Health Companies Inc. or its affiliates.

©2020 Bausch Health Companies Inc.或其附属公司

For more information call 1-800-321-4576

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

Revised: 01/2020

9645602

包装/标签显示面板

NDC 0187-0653-01

Duobrii ®
(halobetasol propionate
and tazarotene) Lotion
0.01%/ 0.045%

仅Rx
Net Wt. 100g

For Topical Use Only
Not for Eye Use

Ortho Dermatologics