依洛沙丁

Eloxatin的适应症和用法

Eloxatin与5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注液组合使用，适用于：

• 完全切除原发肿瘤的患者的III期结肠癌的辅助治疗。
• 治疗晚期大肠癌。

Eloxatin剂量和给药

Eloxatin（奥沙利铂注射液）应在具有使用癌症化学治疗剂经验的合格医生的监督下进行管理。只有在有足够的诊断和治疗设施时，才可能对治疗和并发症进行适当的管理。

剂量

每2周与5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联用Eloxatin。对于晚期疾病，建议治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于佐剂使用，建议治疗总共6个月（12个周期）：

第1天：在250–500 mL 5％葡萄糖注射液，USP中静脉滴注Eloxatin 85 mg / m 2，在5％葡萄糖注射液，USP中静脉滴注200 mg / m 2卵磷脂，在单独的袋子中同时在120分钟内给予使用Y线，然后在2-4分钟内给予5-氟尿嘧啶400 mg / m 2静脉推注，然后在500 mL 5％葡萄糖注射液USP中推荐5-氟尿嘧啶600 mg / m 2静脉输注（推荐） 22小时连续输注。

第2天：在120分钟内静脉注射Leucovorin 200 mg / m 2 ，然后在2-4分钟内静脉注射5-氟尿嘧啶400 mg / m 2 ，然后在500 mL中静脉内注射5-氟尿嘧啶600 mg / m 2 5 ％葡萄糖注射液，USP（推荐）为22小时连续输注。

图1

Eloxatin的给药不需要预水合。建议使用止吐药（包括有或没有地塞米松的5-HT 3阻滞剂）进行预用药。

有关5-氟尿嘧啶和亚叶酸的信息，请参见各自的包装说明书。

剂量修改建议

在随后的治疗周期之前，应评估患者的临床毒性并推荐实验室检查[见警告和注意事项（5.9） ] 。 Eloxatin的输注时间从2小时延长到6小时可减轻急性毒性。 5-氟尿嘧啶和亚叶酸的输注时间无需更改。

III期结肠癌患者的辅助治疗

使用NCI CTC量表1版对神经病变和其他毒性进行分级[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

对于经历持续性2级神经感觉事件而无法解决的患者，应考虑将Eloxatin的剂量降低至75 mg / m 2 。对于持续存在3级神经感觉事件的患者，应考虑停止治疗。无需更改5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注方案。

从3/4级胃肠道恢复术后的患者（尽管进行了预防性治疗），建议将Eloxatin的剂量降低至75 mg / m 2 ，将5-氟尿嘧啶的剂量降低至300 mg / m 2的推注和500 mg / m 2的22小时输注。或4级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症或3/4级血小板减少症。下一次剂量应推迟到：中性粒细胞≥1.5×10 9 / L和血小板≥75×10 9 / L。

先前未治疗和先前治疗的晚期大肠癌患者的治疗剂量变化

使用特定于研究的神经毒性量表对神经病进行分级[参见警告和注意事项（5.2） ] 。 NCI CTC 2.0版对其他毒性进行了分级。

对于经历持续性2级神经感觉事件而无法解决的患者，应考虑将Eloxatin的剂量降低至65 mg / m 2 。对于持续存在3级神经感觉事件的患者，应考虑停止治疗。无需更改5-氟尿嘧啶/亚叶酸的方案。

从3/4级胃肠道康复后的患者，建议将Eloxatin的剂量降低至65 mg / m 2和5-氟尿嘧啶（300 mg / m 2推注和500 mg / m 2 22小时输注）（尽管预防性治疗），或4级中性粒细胞减少症，或发热性中性粒细胞减少症，或3/4级血小板减少症。下一次剂量应推迟到：中性粒细胞≥1.5×10 9 / L和血小板≥75×10 9 / L。

肾功能不全患者的剂量调整

在肾功能正常或轻至中度肾功能不全的患者中，依洛沙汀的推荐剂量为85 mg / m 2 。在严重肾功能不全的患者中，最初推荐的Eloxatin推荐剂量应降至65 mg / m 2 [请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

输液制备

请勿冻结浓缩溶液并使其避光。
绝对不能使用氯化钠溶液或其他含氯化物的溶液进行最终稀释。
该溶液必须在250-500 mL 5％葡萄糖注射液USP的输注溶液中进一步稀释。
用250-500 mL 5％葡萄糖注射液（USP）稀释后，在室温[20-25°C（68-77°F）]下的保质期为6小时，或在冷藏[2-8°C]下长达24小时C（36-46°F）]。
最终稀释后，不需要避光。

Eloxatin在与碱性药物或介质（例如5-氟尿嘧啶的基本溶液）的溶液中不相容，并且不得与这些药物混合或通过同一输液管线同时给药。在给药任何伴随药物之前，应使用5％葡萄糖注射液（USP）冲洗输液管线。
给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色，如果有，则将其丢弃。

不得使用可能与Eloxatin接触的含铝部分的针头或静脉内给药套件来制备或混合药物。据报道，铝会引起铂化合物的降解。

剂型和优势

Eloxatin以一次性使用的小瓶形式提供，其中含有50 mg或100 mg的奥沙利铂，其为无菌，不含防腐剂的水溶液，浓度为5 mg / mL。

禁忌症

有Eloxatin或其他铂类化合物过敏史的患者不应服用Eloxatin [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

警告和注意事项

过敏反应

见盒装警告

在2-3％的结肠癌患者中已观察到对Eloxatin的3/4级超敏反应，包括过敏/类过敏反应。这些可能是致命的过敏反应，可以在给药后几分钟内发生，并且可以在任何周期内发生，并且其性质和严重性与其他含铂化合物（如皮疹，荨麻疹，红斑，瘙痒）报道的相似，并且很少见，支气管痉挛和低血压。先前未经治疗的患者所报告的与超敏反应相关的症状为荨麻疹，瘙痒，面部潮红，与奥沙利铂输注相关的腹泻，呼吸急促，支气管痉挛，发汗，胸痛，低血压，定向障碍和晕厥。这些反应通常通过标准肾上腺素，皮质类固醇，抗组胺药治疗，需要中止治疗。在这些患者中禁忌再造[见禁忌症（4） ] 。据报道，与过敏反应有关的与铂类化合物有关的药物相关死亡。

神经毒性

神经病

Eloxatin与两种类型的神经病相关：

急性的，可逆的，主要是外周的感觉神经病，在给药后数小时或一到两天内发生，发病较早，在14天内可缓解，并在进一步给药后经常复发。暴露于寒冷的温度或寒冷的物体中可能会使症状加剧或加重，并且通常表现为手，脚，口周区域或喉咙的短暂感觉异常，感觉异常和感觉不足。还观察到下颌痉挛，异常舌感，构音障碍，眼痛和胸压感。在接受Eloxatin联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的研究患者中，约有56％观察到了急性，可逆的感觉神经病变。在任何单个周期中，大约30％的患者均出现了急性神经毒性。在辅助患者中，在先前接受治疗的患者中，3级周围感觉神经病发作的中位周期为9，在Eloxatin联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗组中的周期中位数为6。

先前未接受过晚期结直肠癌治疗的患者和先前接受治疗的患者中，有1-2％（3/4级）的患者患有咽喉感觉异常的急性综合征，其特征是吞咽困难或呼吸困难的主观感觉，没有任何喉部痉挛或支气管痉挛（无喘鸣或喘息）。在输注Eloxatin期间应避免冰（预防粘膜炎），因为低温会加剧急性神经系统症状。

持续性（> 14天），主要是周围性感觉神经病，通常表现为感觉异常，感觉异常，感觉不足，但也可能包括本体感觉缺陷，可能会干扰日常活动（例如书写，扣子，吞咽和行走困难）本体感受受损）。在接受Eloxatin联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的研究患者中，有48％发生了这些形式的神经病。持续的神经病变可以在没有任何先前的急性神经病变事件的情况下发生。发生3级持续神经病的大多数患者（80％）从先前的1级或2级事件发展而来。在某些患者停用Eloxatin后，这些症状可能会改善。

在辅助性结肠癌试验中，使用预先列出的模块对神经病变进行分级，该模块来自美国国家癌症研究所通用毒性标准（NCI CTC）量表（版本1）的“神经感觉”部分，如下所示：

据报道，接受依洛沙汀联合治疗的辅助患者的周围感觉神经病变的频率为92％（所有级别）和13％（3级）。在最后一个治疗周期后的28天随访中，所有患者中有60％出现任何等级（1级= 40％，2级= 16％，3级= 5％）的周围感觉神经病，在6时降至39％个月的随访（1年级= 31％，2级= 7％，3级= 1％）和18％的随访期的21％（1级= 17％，2％= 3％，3 = 1级） ％）。

在晚期大肠癌研究中，使用特定于研究的神经毒性量表对神经病变进行分级，该量表与NCI CTC量表2.0版不同（请参见下文）。

总体而言，以前未接受过晚期大肠癌治疗的患者中，有82％（所有等级）和19％（3/4级）的患者有神经病的报道，先前接受过治疗的患者中74％（所有等级）和7％（3级/ 4）事件。对于先前未接受过结直肠癌治疗的患者，该试验无法获得有关神经病变可逆性的信息。

可逆性后脑白质脑病综合征

在临床试验（<0.1％）和上市后的经验中已经观察到可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS，也称为PRES，后可逆性脑病综合征）。 RPLS的体征和症状可能是头痛，精神功能改变，癫痫发作，从模糊到失明的异常视力，或与高血压无关[见不良反应（6.2） ] 。 RPLS的诊断基于大脑成像的确认。

严重中性粒细胞减少

在接受Eloxatin联合5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸治疗的结直肠癌患者中，有41–44％的患者发生3或4级中性粒细胞减少，相比之下，单独使用5-FU和亚叶酸钙治疗的患者为5％。 Eloxatin治疗的患者有败血症，中性粒细胞减少和败血症性休克的报道，包括致命的结果[见不良反应（6.1） ] 。

延迟Eloxatin直至中性粒细胞≥1.5×10 9 / L。因败血症或败血性休克而停药Eloxatin。从4级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症恢复后，剂量可减少依洛沙汀[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

肺毒性

Eloxatin与肺纤维化有关（<1％的研究患者），这可能是致命的。 Eloxatin加5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注组的咳嗽和呼吸困难合并发生率为7.4％（任何级别）和<1％（3级），无4级事件，而4.5％（任何级别）且无3级在辅助性结肠癌患者中，仅在输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙组中发生0.1％的4级事件。在这项研究中，一名患者因Eloxatin联合治疗组死于嗜酸性粒细胞性肺炎。在Eloxatin加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗组中，咳嗽，呼吸困难和低氧的总发生率分别为43％（任何级别）和7％（3和4级），而32％（任何级别）和5％（3级和5级） 4）对于以前未接受治疗的结直肠癌患者，在伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗期间不明。如果出现无法解释的呼吸道症状，例如非生产性咳嗽，呼吸困难，crack裂或放射性肺浸润，应停止依洛沙汀治疗，直到进一步的肺部检查排除间质性肺病或肺纤维化。

肝毒性

如佐剂研究所证实的，在依洛沙汀联合治疗组中，转氨酶（57％比34％）和碱性磷酸酶（42％比20％）增加的肝毒性比对照组更常见。两组胆红素升高的发生率相似。肝活检标本上的变化包括：骨盆病，结节性再生增生或正弦性改变，窦窦周围纤维化和静脉闭塞性病变。应考虑肝血管疾病，如果合适，应在肝功能检查结果异常或门脉高压的情况下进行检查，这不能由肝转移解释[见临床试验经验（6.1） ] 。

心血管毒性

在Eloxatin给药后的上市后经验中，已经报道了QT延长和室性心律失常，包括致命的Torsade de Pointes病。如果充血性心力衰竭，心律失常，已知可延长QT间隔的药物（包括Ia和III类抗心律不齐）以及电解质异常的患者开始治疗，建议进行ECG监测。在开始Eloxatin之前纠正低钾血症或低镁血症，并在治疗期间定期监测这些电解质。先天性长QT综合征患者应避免使用依洛沙汀[见不良反应（6.2） ] 。

横纹肌溶解

Eloxatin治疗的患者发生了横纹肌溶解症，包括致命病例。如果出现横纹肌溶解的任何迹象或症状，请停用Eloxatin。 [参见不良反应（6.2） ]。

在怀孕中使用

怀孕类别D

给孕妇服用时，依洛沙汀可能会造成胎儿伤害。没有针对孕妇的依洛沙汀的充分且对照良好的研究。应该建议有生育能力的妇女在接受Eloxatin治疗时避免怀孕。 [请参阅在特定人群中使用（8.1） ]。

推荐实验室测试

在每个Eloxatin周期之前，建议对白细胞计数进行差异，血红蛋白，血小板计数和血液化学成分（包括ALT，AST，胆红素和肌酐）的标准监测[参见剂量和用法（2） ]。

在研究期间和上市后的监测中，有报道称在接受抗凝剂同时接受Eloxatin加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的患者中，凝血酶原时间延长和INR偶尔与出血有关。接受Eloxatin加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙并需要口服抗凝剂的患者可能需要密切监测。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 过敏反应和过敏反应[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1） 。]
• 神经病[请参阅警告和注意事项（5.2） 。]
• 严重中性粒细胞减少[请参阅警告和注意事项（5.3） 。]
• 肺毒性[请参阅警告和注意事项（5.4） 。]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.5） 。]
• 心血管毒性[请参阅警告和注意事项（5.6） 。]
• 横纹肌溶解症[请参阅警告和注意事项（5.7） 。]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Eloxatin已在临床研究中治疗了1100多名II或III期结肠癌患者和4,000多名晚期大肠癌患者。在接受辅助治疗的II期或III期结肠癌患者中，最常见的不良反应是周围感觉神经病，中性粒细胞减少，血小板减少症，贫血，恶心，转氨酶和碱性磷酸酶升高，腹泻，呕吐，疲劳和口腔炎。在先前未接受治疗和接受过治疗的患者中，最常见的不良反应是周围感觉神经病，疲劳，中性粒细胞减少，恶心，呕吐和腹泻[见警告和注意事项（5） ]。

结肠癌患者Eloxatin与5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注的联合辅助治疗

接受完全切除原发性肿瘤的110例II或III期结肠癌患者，在临床研究中接受了Eloxatin联合输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸的治疗[见临床研究（14） ]。 Eloxatin联合治疗组发生3或4级不良反应的发生率为70％，输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗组为31％。下表列出了该试验的不良反应。 15％接受Eloxatin和输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙的患者中由于不良反应而终止治疗。 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙和Eloxatin均与胃肠道或血液学不良反应有关。当将Eloxatin与5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注组合使用时，这些事件的发生率会增加。

不论是否因果关系，在最后一次治疗的28天内，依洛沙汀组合和5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注组的死亡发生率分别为0.5％（n = 6）。从开始治疗开始的60天内，依洛沙汀组合和输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙组的死亡分别为0.3％（n = 3）。在依洛沙汀联合治疗组中，有3例死于败血症/中性粒细胞减少性败血症，2例死于脑出血，1例死于嗜酸性粒细胞性肺炎。在5-氟尿嘧啶/亚叶酸蛋白组，一例死于自杀，二例因史蒂芬-约翰逊综合症（1例也患有败血症），1例不明原因，1例缺氧性脑梗死和1例腹主动脉破裂。

下表提供了在全身性疾病≥5％的事件中，依人体系统和依洛沙汀和5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注臂的机体系统和频率降低顺序在辅助治疗结肠癌临床试验中报告的不良反应[参见临床研究（14） ] 。对于NCI 3/4级事件，发生率≥1％。

下表提供了在全身性疾病≥5％的事件中，依人体系统和依洛沙汀和5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注臂的机体系统和频率降低顺序在辅助治疗结肠癌临床试验中报告的不良反应[参见临床研究（14） ] 。但发生率<1％NCI 3/4级事件。

尽管具体事件可能有所不同，但男性和女性以及<65岁和≥65岁的患者的不良反应总发生率相似。但是，以下3/4级事件在女性中更为常见：腹泻，疲劳，粒细胞减少，恶心和呕吐。 ≥65岁的患者，3/4级腹泻和粒细胞减少症的发生率高于年轻患者。小组人数不足，无法按种族分析安全性。在依洛沙汀和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙输注组合臂输注（按频率降序排列）中，≥2％和<5％的患者报告了以下其他不良反应：疼痛，白细胞减少，体重减轻，咳嗽。

发生继发性恶性肿瘤的患者数量相似；在Eloxatin组合臂中为62，在5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注臂中为68。一项探索性分析显示，依洛沙汀组合组死于继发性恶性肿瘤的死亡人数为1.96％，而5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注组为0.98％。此外，依洛沙汀组合组的心血管死亡人数为1.4％，而输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙的组为0.7％。这些发现的临床意义尚不清楚。

先前未经治疗的晚期大肠癌患者

在以前未接受过晚期结直肠癌治疗的患者中，有259例患者在随机试验的Eloxatin和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合治疗组中接受治疗[见临床研究（14） ] 。该研究中的不良反应概况与其他研究中所见相似，该试验的不良反应见下表。
5-氟尿嘧啶和依洛沙汀均与胃肠道和血液学不良反应有关。当Eloxatin与5-氟尿嘧啶联合使用时，这些事件的发生率会增加。

不论是否因果关系，在以前未经治疗的晚期大肠癌研究中，治疗前30天内的死亡发生率，依洛沙汀和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗为3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗为5％，以及3 ％用Eloxatin加伊立替康。在开始治疗后的60天内，使用依洛沙汀和5-氟尿嘧啶/亚叶酸组合的死亡为2.3％，依立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙为5.1％，与依洛替丁加伊立替康的3.1％。
下表提供了以前未进行过的晚期大肠癌研究报告的不良反应[参见临床研究（14） ] ，其总体系统≥5的事件按人体系统和依洛沙汀和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙合用臂的频率递减顺序排列％和发生率≥1％的3/4级事件。

下表提供了以前未进行过的晚期大肠癌研究报告的不良反应[参见临床研究（14） ] ，其总体系统≥5的事件按人体系统和依洛沙汀和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙合用臂的频率递减顺序排列％，但发生率<1％NCI 3/4级事件。