Enjuvia

Enjuvia的适应症和用法

治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

性交，更年期引起的外阴症状和阴道萎缩的症状治疗中度至重度阴道干燥和疼痛

使用限制
当仅处方用于治疗中度至重度阴道干燥和性交疼痛时，应考虑使用局部阴道产品。

Enjuvia剂量和给药

通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，还应考虑使用孕激素以降低子宫内膜癌的风险[见盒装警告] 。

没有子宫的女人不需要孕激素。在某些情况下，然而，子宫切除子宫内膜异位症可能需要一个孕激素[见警告和注意事项（史5.2 ， 5.14 ）]。

单独使用雌激素或与孕激素联用，应以最低有效剂量，最短持续时间使用，以符合个别女性的治疗目标和风险。绝经后妇女应根据临床情况定期重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

Enjuvia疗法由每天口服一次的单一片剂组成。

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Enjuvia 0.3毫克

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Enjuvia 0.45毫克

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Enjuvia 0.625毫克

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Enjuvia 0.9毫克

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Enjuvia 1.25毫克

女性应以每天0.3 mg的Enjuvia的最低批准剂量开始服用。可以基于个体患者的反应进行后续剂量调整。该剂量应由医疗服务提供者定期重新评估。

性交，更年期引起的外阴症状和阴道萎缩的症状治疗中度至重度阴道干燥和疼痛

Enjuvia疗法由每天口服一次的单一片剂组成。

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Enjuvia 0.3毫克

仅在治疗性交时处方中度至重度阴道干燥和疼痛的处方时，应考虑使用局部阴道产品。

剂型和优势

Enjuvia片剂的浓度为0.3 mg，0.45 mg，0.625 mg，0.9 mg和1.25 mg。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均禁止使用Enjuvia治疗：

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未经诊断的生殖器异常出血。

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已知，怀疑或有乳腺癌史。

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已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。

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活动的DVT，PE或这些情况的历史记录。

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活动性或近期发生的动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗死）或这些病史。

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已知肝功能不全或疾病。

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已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病

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已知或怀疑怀孕。

警告和注意事项

心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族史，肥胖症和系统性红斑狼疮）应适当管理。

中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，接受CE（0.625 mg）单独治疗的50至79岁女性中，脑卒中的风险有统计学上的显着增加（每10,000名女性中45例与33例相比） -年份）。风险的增加在第1年得到证实并持续[见临床研究（ 14.3 ）] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁女性进行的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的女性与接受安慰剂的女性（每10,000妇女年18例中有21例）的卒中风险没有增加。 1个

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每日接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性中风发生率的统计显着增加（每10,000妇女年中有33例与25例相比） [请参见临床研究（ 14.3 ）] 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 1如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，未报告单独接受雌激素的女性对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[请参阅临床研究（ 14.3 ）] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ）。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加（每10,000妇女年41例，34例） ）。 1在第1年证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究（ 14.3 ）] 。

在患有心脏病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄66.7岁），在心血管疾病的二级预防对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究[HERS]）中，每日服用CE（0.625 mg ）和MPA（2.5毫克）对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的2,0221（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。在CES（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组和安慰剂组中，HERS，HERS II和总体女性的CHD事件发生率相当。

静脉血栓栓塞

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单纯的安慰剂相比，每天单独服用CE（0.625 mg）的妇女发生VTE（DVT和PE）的风险增加（每10,000妇女年30相比22），尽管DVT达到统计学显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。在最初的2年中3证实了VTE风险的增加[见临床研究（ 14.3 ）] 。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE（0.625 mg）+ MPA（2.5 mg）的女性VTE发生率具有统计学上的显着提高2倍（每10,000妇女年中35例与17例相比）。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。 VTE风险的增加在第一年就得到证实，并持续4 [见临床研究（ 14.3 ）] 。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，使用雌激素少于1年并没有显着增加的风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险会增加15至24倍，并且这种风险已显示在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。

对所有单独接受雌激素或雌激素加孕激素治疗的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在绝经后雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

乳腺癌

提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在仅WHI的雌激素亚研究中，在平均7.1年的每日CE随访后，仅CE才与浸润性乳腺癌风险增加无关（相对风险[RR] 0.80） 5 [见临床研究（ 14.3 ）] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂6相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41，相对于每10,000妇女年33例[ 63 ] [见临床研究（ 14.3 ）] 。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[见临床研究（ 14.3 ）] 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报告了使用几年后，雌激素加孕激素治疗增加了乳腺癌的风险，而单纯雌激素治疗增加了较小的风险。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究尚未发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77-3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7在一些流行病学研究中，尤其是使用5年或5年以上的雌激素加孕激素和仅使用雌激素的产品，与卵巢癌风险增加相关。但是，在所有流行病学研究中，与风险增加相关的暴露持续时间并不总是一致的，有些报告没有关联。

可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。仅使用CE的人与使用安慰剂的患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单用CE和安慰剂的可能痴呆症的绝对风险是每10,000名妇女-年有37例，而有25例病例[ 8] （见“在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.4 ）”） 。

在WHIMS雌激素和孕激素辅助研究中，将4,532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。

平均随访四年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。可能痴呆的CE加MPA与安慰剂的绝对风险为每10000妇女年8 45对22案件[见特殊人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.4 ）]。

当按照WHIMS方案的计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19-2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参见“在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.4 ）”） 。

胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

视觉异常

据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。其中包括可能增加患乳腺癌的风险。

血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，则应停止用药。

甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

体液潴留

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受此因素影响的女性，例如心脏或肾脏功能不全的女性，在开具雌激素处方时应仔细观察。

低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

子宫内膜异位症恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。

遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

其他情况的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在这些情况下的女性应谨慎使用。

实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状以及外阴和阴道萎缩的中度至重度症状的治疗。

药物/实验室测试的相互作用

1。

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

2。

甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高，导致循环中总甲状腺激素水平升高，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫分析）或T 3水平（通过放射免疫分析）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。

3。

其他结合蛋白可能在血清中升高（例如，皮质类固醇结合球蛋白[CBG]，性激素结合球蛋白[SHBG]），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

4。

血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

5，

葡萄糖耐量受损。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

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心血管疾病[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.1 ）]

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恶性肿瘤[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.2 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项为期12周的临床试验中，使用Enjuvia治疗了209例具有血管舒缩症状的绝经后妇女。表1总结了在研究中发生的不良反应的比率大于或等于3％且大于安慰剂。

在第二项为期12周的临床试验中，治疗了310名外阴和阴道萎缩症状的女性（154例Enjuvia 0.3 mg片剂的女性和156例安慰剂的女性）。表2总结了研究中发生的不良反应的发生率大于或等于3％并且大于安慰剂。

表2 ：按身体系统和治疗组报告发生率≥3％且大于安慰剂的不良反应的妇女人数（％）

上市后经验

在批准使用Enjuvia的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：腹部不适，腹胀，恶心

免疫系统疾病：过敏反应，超敏反应

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛

神经系统疾病：头痛，头晕

精神疾病：失眠

生殖系统和乳房疾病：乳房疼痛，乳房压痛

皮肤和皮下组织疾病：脱发，皮疹，荨麻疹

血管疾病：深静脉血栓形成，血栓形成

药物相互作用

Enjuvia尚未进行任何药物相互作用研究。

代谢相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂和抑制剂可能会影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4的抑制剂，如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁，可能会增加雌激素的血浆浓度，并可能导致副作用。

在特定人群中的使用

怀孕

在怀孕期间不应使用Enjuvia [请参阅禁忌症（ 4 ）] 。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

护理母亲

哺乳期不宜使用Enjuvia。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受单独雌激素治疗的妇女的母乳中，已鉴定出可检测量的雌激素。将Enjuvia应用于哺乳期妇女时应谨慎。

儿科用

儿童不使用Enjuvia。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老人用

尚无足够的老年妇女参与使用Enjuvia进行的研究来确定65岁以上的老年人是否与年轻女性不同