恩凯德

内容描述

Enkaid®（恩卡尼盐酸盐）是25个35毫克胶囊用于口服给药提供的抗心律失常药物。 Enkaid的化学名称是（±）-4-甲氧基-N- [2- [2-（2-（1-甲基-2-哌啶基）乙基]苯基]苯甲酰胺单盐酸盐。其分子量为388.94，其结构式表示如下：

恩卡尼盐酸盐是一种白色固体，可自由溶于水，微溶于乙醇，不溶于庚烷。 1％水溶液的pH为5.8。除硬明胶胶囊壳外，其他非活性成分是乳糖，硬脂酸镁和羟乙酸淀粉钠。

Enkaid-临床药理学

作用机理

Enkaid的抗心律失常作用的机制尚不清楚，但可能是其减慢传导，降低膜反应性，抑制自动性以及增加有效不应期与动作电位持续时间之比的结果。与心肌中的正常细胞相比，Enkaid对缺血区产生的差异更大。这可以导致消除这两个区域之间的电生理特性的差异，并且消除异常脉冲传导的路径，边界电流的发展和/或异常脉冲产生的部位。

电生理学

Enkaid是IC类抗心律不齐药物，即是浦肯野纤维和心肌钠通道的阻滞剂。

在分离的浦肯野和心肌细胞中，其电生理特性的特征是与剂量相关的0期去极化减慢，并且对动作电位持续时间或复极化几乎没有影响。此特性不同于IA类药物（例如奎尼丁，二吡op酰胺，普鲁卡因酰胺），其使0期去极化缓慢并延长动作电位持续时间，而IB类药物（如利多卡因，托卡尼德和美西律）则仅使0期去极化缓慢或缩短动作电位持续时间。

在完整的动物和人类中，恩卡尼肽的电生理作用不仅是恩卡尼肽的结果，而且还是两种代谢物的结果，在大多数患者中，每种代谢物（超过90％）以治疗有效水平存在。恩卡尼特及其代谢产物在心脏的所有部位产生与剂量相关的心内传导减少，而His-Purkinje系统和AV结的传导减慢，心房和心室的难治性增加。 （请参阅警告：心电图变化。）

在正常和缺血组织中研究的每个变量在两者中均以相同的方式改变，但在缺血组织中更为明显。

还显示了Enkaid会减慢辅助房室通路和AV节点的传导并增加其难治性。

血液动力学

在血液动力学效应的口腔研究中，使用有创和无创心功能测量。在休息或运动期间，Enkaid对心脏性能的测量没有影响，例如心脏或中风体积指数，肺毛细血管楔压或外周血压。在包括老年患者和左心室功能受损的年轻患者（纽约心脏协会III和IV级）的非侵入性研究中，对急性或在治疗12个月以上后的射血分数无不利影响。 Enkaid的剂量为75-300 mg / day，可使心室过早发生率降低至少80％，对运动耐量没有不利影响，并且左室功能明显受损的患者在临床上具有良好的耐受性。然而，在少数情况下，Enkaid治疗期间出现了明显的新的或加重的充血性心力衰竭（请参阅警告）。

临床作用

尽管Enkaid不应用于治疗不危及生命的心律失常，但在上市前，安慰剂对照试验中，Enkaid导致与剂量有关的单一，重复和多形式早发性心室复合物减少。 Enkaid已被证明可以减少非持续性室性心动过速的发生。大多数患者每天需要75-150 mg的剂量才能达到75％或更高的抑制率。在程序化的电刺激研究中，Enkaid已阻止了约20％至30％的患者诱发室性心动过速。在有恶性心律不齐病史的患者中，Enkaid还可以减少持续性室性心动过速的复发。

Enkaid可有效治疗有或没有器质性心脏病的患者的室性心律失常，并经常对一种或多种其他抗心律不齐药物无反应或不耐受的患者有效。

当Enkaid治疗中断时，例如在上市前临床试验的安慰剂阶段，心室异位率恢复至与基线值无明显差异。也就是说，停药后未发现心律失常恶化或“反弹”的临床证据。

药代动力学

口服后，Enkaid的吸收几乎完成，给药后30至90分钟出现血浆峰值水平。

恩卡尼特代谢有两种主要的遗传决定模式。在超过90％的患者中，该药物被迅速且广泛地代谢，消除半衰期为1-2小时。这些患者将恩卡尼特转化为两种活性代谢物，O-去甲基卡尼特（ODE）和3-甲氧基-O-去甲基卡尼特（MODE），其活性（以毫克计）比恩卡尼特本身更强。这些代谢物的清除速度比恩卡尼特缓慢，ODE的半衰期为3至4小时，MODE的半衰期为6至12小时。放射性标记剂量的恩卡尼胺在尿液和粪便中的排泄量大致相等。尿中的主要代谢产物是ODE，存在少量的恩卡尼特和MODE。

在不到10％的患者中，恩卡尼特的代谢较慢，估计的恩卡尼特消除半衰期为6至11小时。恩卡因的代谢缓慢与代谢debrisoquin的能力降低有关。在这些患者中，恩卡因的肾脏排泄是主要的消除途径，血浆中几乎不存在任何MODE，仅存在少量ODE。

尽管药物遗传学有所不同，但在所有患者中，需要3至5天的给药时间才能达到稳态。基于临床经验和药代动力学的考虑，推荐的剂量方案（参见剂量和用法）适用于所有患者，无论其遗传确定的代谢依卡尼特的能力如何。

Encainide，ODE和MODE遵循非线性药代动力学特征，尽管ODE和MODE仅在很小的程度上不同于线性。食物会阻碍Enkaid的吸收，但总的生物利用度不会改变。 Enkaid的药代动力学不会随着21岁以上年龄的增长而改变，并且男女之间没有区别。

肝病患者减少了恩卡因胺的清除和向活性代谢物的转化，但是ODE和MODE的血清浓度与正常患者相似。没有足够的经验来确定当对患有肝病的患者服用Enkaid时是否需要改变正常剂量​​和/或给药间隔，但谨慎增加剂量是谨慎的。

肾功能不全的患者恩卡尼肽的清除率降低，活性代谢产物ODE和MODE的血浆水平升高，这些患者的剂量应降低（请参阅注意事项）。

Encainide和ODE在中等程度上与血浆蛋白结合（75％-85％），而MODE的结合（约92％）则更大。

有关潜在药物相互作用的信息，请参阅预防措施：药物相互作用。

Enkaid的适应症和用法

Enkaid被指定用于治疗已记录的室性心律不齐，例如持续的室性心动过速，经医生判断，这会危及生命。由于Enkaid的心律失常作用，应保留其使用范围，因为医师认为治疗的益处大于风险。即使是有症状的患者，也不应将Enkaid用于不太严重的心律失常患者。

Enkaid的治疗应在医院开始。当剂量增加至每天200 mg或以上时，也应住院治疗（请参阅剂量和管理）。

尚未充分研究Enkaid对室上性心律失常和近期心肌梗死患者的影响（“警告”部分中所述的除外）。

与其他抗心律失常药一样，对照试验没有证据表明使用Enkaid会有利地影响生存或猝死的发生。

禁忌症

既往患有二度或三度房室传导阻滞，或与左半身阻滞（双束状阻滞）相关的右束支传导阻滞的患者禁用Enkaid，除非出现起搏器以维持心脏节律发生，以免发生心脏节律。在存在心源性休克或已知对该药物过敏的情况下，Enkaid也被禁用。

警告事项

心律失常

像其他抗心律不齐药物一样，Enkaid可能引起新的或加剧的心律不齐。这种心律失常的影响范围从增加PVC的频率到发展为更严重的室性心动过速。例如心动过速，持续或抵抗转为窦性心律的速度更快，可能会导致致命的后果。

在恶性心律失常患者中，通常难以区分患者潜在的节律障碍的自发变化与药物诱发的恶化，因此必须将以下发生率视为近似值。

总体而言，在Enkaid的上市前临床试验中，所有患者中约有10％发生心律失常事件，其中约6％代表新的或恶化的室性心动过速。具有持续性室性心动过速史（此类患者的12％），心肌病（16％），充血性心力衰竭（12％）或持续性心室性心动过速伴有心肌病或充血性心力衰竭的患者最常发生激怒或加重（17 ％）。没有室性心动过速或临床心脏病的明显表现的患者，心律失常事件的发生率在3％至4％之间。心律失常在没有已知结构性心脏病的患者中最少发生。由Enkaid引起的年龄，性别，基线心电图间隔或心电图变化不能预测心律失常的发生。

上市前临床试验中的死亡回顾表明，约有1％的患者可能因Enkaid的心律失常作用而死亡，实际上，所有患者都有室性心动过速史。在大多数情况下，患者有持续性室性心动过速或室颤的病史。

上市前临床试验中的心律失常事件最常发生在治疗的第一周，而当剂量超过200毫克/天时更为常见。以75毫克/天的剂量开始治疗并逐步调整剂量可降低心律失常的风险（请参阅剂量和用法）。

充血性心力衰竭

Enkaid引起的新发或加重的充血性心力衰竭（CHF）很少发生（<1％）；但是，CHF或充血性心肌病患者应谨慎使用Enkaid。

电解质紊乱

低钾血症或高钾血症可能会改变I类抗心律不齐药物的作用。服用Enkaid之前，应纠正已有的低钾血症或高钾血症。

疾病性窦综合症-（心动过速-心动过速综合征）

患有病态窦房结综合征的患者应特别谨慎地使用Enkaid，因为它可能导致窦性心动过缓，窦性停顿或窦性停搏。

心电图改变

Enkaid减慢了传导速度，因此在PR和QRS间隔中产生了剂量相关的变化。间隔从30到225 mg / day呈线性增加。 JT中没有一致的变化。 QTc间隔增加，但仅达到QRS间隔增加的程度。

与使用IA类药物观察到的PR，QRS和QTc间隔的变化不同，Enkaid诱导的ECG变化本身并不表示有效性，毒性或过量，也不能常规地用于预测疗效。

已经观察到心脏传导的临床显着变化。 1％的患者发生窦性心动过缓，窦性停搏或窦性停搏，约7％的患者出现QRS间隔延长至大于/或等于0.20秒。二级或三级房室传导阻滞的发生率分别较低，分别为0.5％和0.2％。

对起搏器阈值的影响

一项小型（10例患者）研究确定了Enkaid在永久植入可编程起搏器患者中的安全性，该研究评估了增加剂量对起搏器阈值的影响。 Enkaid具有增加起搏器阈值的潜力。只有一名受试者发生了临床上显着的变化，需要对起搏器进行重新编程，并且仅在最高测试剂量（75 mg tid）下发生。停药后这些作用被逆转。建议在服用恩卡尼肽之前和治疗期间定期间隔设定起搏器阈值。可能需要对多道起搏器进行重新编程，以增加电压或脉冲宽度。除非有适当的起搏抢救措施，否则不应将Enkaid用于阈值较差或起搏器无法编程的患者。除了可能提高起搏阈值外，Enkaid还可以抑制心室逃逸的节奏。

预防措施

药物相互作用

在前瞻性研究中，单剂量和多剂量的Enkaid对血清地高辛水平无明显影响。同样，地高辛/ Enkaid联合疗法也没有不良反应。

经验表明，Enkaid和其他抗心律不齐药，利尿剂，β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂并用不会产生明显问题。但是，由于可能的附加药理作用，当将Enkaid与另一种抗心律不齐药物或任何其他影响心脏传导的药物一起使用时，应特别注意。

西咪替丁（300 mg qid）可增加恩卡尼特及其活性代谢物的血浆浓度。尽管尚无临床重大后果的报道，但同时使用两种药物时应谨慎。如果将西咪替丁用于服用Enkaid的患者，则应减少Enkaid的剂量。

与几种可能同时给药的药物的体外结合研究并未显示恩卡尼特，ODE或MODE的蛋白质结合有任何显着改变。高浓度的恩卡因及其代谢物也不会改变其他药物的结合，包括与华法林等高度蛋白结合的药物。

肝功能不全

肝功能不全患者的恩卡尼特消除率明显降低，这可能是由于ODE和MODE的新陈代谢降低所致；但是，ODE和MODE的血清浓度变化不大。没有足够的经验来确定肝病患者需要改变Enkaid的剂量和/或给药间隔，但谨慎增加剂量是谨慎的。

肾功能不全

有限的数据表明，在严重肾功能不全（血清肌酐> 3.5 mg / dL或肌酐清除率低于20 mL / min）的患者中，减少恩卡因及其活性代谢物ODE和MODE的清除会导致代谢物大量积聚，并且在较小程度上是恩卡尼特。在此类患者中，应以25 mg的单日剂量开始Enkaid治疗。如果需要，可以在至少7天后将剂量增加到25 mg每日两次，如果需要，在再过7天后再次增加到25 mg tid。不建议每天服用超过150毫克的剂量。如果肾功能明显恶化，应考虑减少Enkaid剂量。

致癌，诱变，生育力受损

已经通过口服途径在大鼠和小鼠中分别以高达30 mg / kg / day和135 mg / kg / day的剂量进行了致癌性研究。没有观察到药物相关的肿瘤发生率增加。恩卡尼特的细菌和哺乳动物致突变性测试均为阴性。口服剂量高达14 mg / kg / day时，大鼠的生育力没有降低。当雄性和雌性大鼠在交配前均接受28 mg / kg /天的口服剂量（约为人平均剂量的13倍）时，生育能力降低；在相同剂量下分别治疗每种性别都没有减少。

怀孕类别B

已在大鼠和兔子中分别以高达人平均剂量的13倍和9倍的剂量进行了生殖研究，但没有发现因恩卡尼特对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

恩卡尼特从实验动物的乳汁中排出，据报道存在于人乳中。尽管在啮齿动物繁殖研究的产后阶段未观察到明显的产后影响，但最高剂量28 mg / kg / day（人类剂量的13倍）下体重减轻后，Enkaid婴儿护理中可能出现严重不良反应未知。考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止护理或停止使用药物。

儿科用

尚未确定Enkaid（盐酸恩卡尼特）在儿科患者中的安全性和有效性。

不良反应

在美国国家心肺血液研究所的心律失常抑制试验（CAST）中，Enkaid组的总死亡率和非致命性心脏骤停的发生率为40/415（9.6％），而安慰剂组为15/416（3.6％） ）。 （请参阅盒​​装警告）。上市前临床试验中Enkaid报告的最严重的不良反应是室性心律失常的激怒或加重（请参阅警告）。这些发生在临床研究计划的过程中，大约有10％的患者在各种情况下都接受了各种剂量。在某些情况下，这会导致持续性室性心动过速或室颤。

由于充血性心力衰竭或相关原因，只有0.4％的患者中止Enkaid治疗。二级或三级房室传导阻滞分别发生在0.5％和0.2％的患者中。 1％的患者发生窦性心动过缓，窦性停顿或窦性停搏。鲜有关于血清肝酶（碱性磷酸酶，血清转氨酶），肝炎和黄疸升高的报道，其中可能与恩卡尼特有关，并且有一种经再确认的转氨酶升高的例子。也很少有糖尿病患者血糖水平升高或胰岛素需求增加的报道。尽管尚无因果关系，但对于出现原因不明的黄疸或肝功能不全或高血糖症状的患者，仍应提请注意，应考虑停止治疗。

在上市前评估中，有2400名受试者接触了Enkaid，其中有500多名被禁毒两年或更长时间。不良事件十分麻烦，足以导致约有7％的参与上市前临床试验的患者停药。最常见的不良事件是头晕，视物模糊或异常以及头痛。

下表列出了两项多中心上市前临床试验中最常见的不良事件，其中一项将恩卡尼特与安慰剂进行比较，另一项与奎尼丁进行比较。该表列出了至少3％的患者报告的所有此类不良事件，因此可能包括潜在疾病的症状，并发疾病或药物治疗的不良反应。

下表列出了在上市前临床试验中使用的Enkaid选定剂量下最常见的不良事件发生率，该试验涉及总共749例室性心律失常患者。 “ 0 mg”列中的发生率数字是基于患者接受安慰剂或处于无药物冲洗期时发生的事件。

在不到1％的接受Enkaid的患者中发生的其他不良事件包括：不适，血压降低或升高，意识模糊，共济失调，步态异常，感觉异常，梦境异常，复视，畏光和眼眶水肿。

上市后临床经验

除了上述CAST研究中的临床经验（见警告和不良反应）外，上市后的经验还显示出与上市前临床试验相似的不良经验。自引入以来的自愿报告包括罕见的关节痛，发烧，白细胞减少症，ANA试验阳性和血小板减少的报告（每10,000名患者少于一个报告）。由于这些自愿报告的性质不受控制，并且由于大多数患者正在接受伴随用药，因此很难确定与Enkaid治疗之间的因果关系。

过量

Enkaid的故意或意外过量服用已导致死亡。

与药物过量有关的体征，症状和实验室检查结果

Enkaid用药过量可能会导致QRS络合物，QT间隔和AV解离过度加宽。可能会出现低血压，心动过缓以及最后的心搏停止。可以观察到各种传导干扰。一例故意过量服用时发生抽搐。

动物用药的口服LD50

恩卡因的急性口服LD 50值估计在小鼠中为80 mg / kg，在大鼠中为59 mg / kg。

建议的一般治疗程序

如果Enkaid用药过量，应将患者住院，并为其提供心脏监测和先进的生命支持系统。尚未发现Enkaid的特定解毒剂；但是，一份报告表明，高渗碳酸氢钠可能在管理与Enkaid过量有关的心脏毒性方面有用。急性用药过量应先洗胃再用活性炭处理。过量使用应给予支持。

碱剂量和给药

与其他抗心律失常药一样，持续性室性心动过速患者的Enkaid治疗应在医院内进行，并应配备用于监测心律的设备。对于没有窦房结功能障碍或心肌病和/或充血性心力衰竭的患者，即使没有持续性室性心动过速的病史，且剂量增加至每天200 mg或以上时，也建议住院治疗。

仅在经过适当的临床评估后才应施用Enkaid，并且Enkaid的剂量必须根据治疗反应和耐受性针对每个患者进行个性化设置。

对于成年人，建议的初始给药时间表是每隔8小时服用一次25 mg Enkaid胶囊。 3至5天后，如有必要，剂量可以增加到35 mg tid。如果再过3至5天仍未达到所需的治疗反应，则可再次将剂量调整为50 mg tid，应避免迅速增加剂量。

患有肝病或严重肾功能不全的患者可能需要调整剂量和/或给药间隔（请参阅注意事项）。

Enkaid的剂量应逐渐调整，每次加药间隔3至5天。

这将使所有患者（甚至是极缓慢地代谢药物的患者）在增加剂量之前达到恩卡尼特及其活性代谢物的“稳态”血药浓度。逐步调整剂量将有助于防止使用高于控制心律失常所需剂量的剂量，并可能增加心律失常事件的风险。

在偶尔的患者中，可能必须将剂量增加到50 mg qid，以达到所需的治疗反应。通常不建议使用更高的剂量。但是，在上述小心的剂量滴定失败后，有记录的危及生命的心律失常的患者可能需要接受75 mg qid的治疗，这些剂量增加到每天200 mg或以上时应住院。一旦达到所需的治疗反应，就可以使许多患者长期接受低于滴定过程中达到的最大剂量的长期治疗。

可以通过长期Enkaid治疗维持客观标准（霍尔特监测，程序性电刺激，运动测试等）判断为有益的恶性心律不齐患者。

某些心律失常可以通过50 mg tid或更少的剂量很好地控制，如果需要增加便利性并帮助确保依从性，可以将其转移到12小时剂量方案中。只有那些对50 mg tid或更少有足够反应的患者才应转移到12小时剂量方案中。每日总剂量可以约12小时的间隔分为两个等分剂量，应仔细监测患者，以确保维持对室性异位的充分抑制。应使用的最大单剂量为75毫克。

使用较高的初始剂量和更快速的剂量调整会导致心律失常事件的发生率增加，尤其是在给药的最初几天期间，因此，不建议加药剂量。

尽管在同时使用Enkaid和静脉注射利多卡因方面经验有限，但未发现不良反应，但尚无正式研究证明这种联合治疗的有效性。将患者从另一种抗心律不齐药物转移到Enkaid的临床经验也很有限。作为一般原则，在开始Enkaid治疗之前，应取消抗心律不齐治疗2至4个血浆半衰期。如果退出抗心律失常治疗有可能危及生命，应考虑住院治疗。

用于确定恩卡尼特及其代谢物血浆水平的设备尚不可用，并且尚未证明这种测量在指导患者护理方面的效用。

如何提供Enkaid

25毫克胶囊，印有Enkaid，25毫克，Bristol和732的绿色和黄色硬明胶胶囊。

NDC 0087-0732-41瓶100

胶囊，35毫克，印有Enkaid，35毫克，布里斯托尔和734的绿色和橙色硬明胶胶囊。

NDC 0087-0734-41瓶100

在室温下存放–防止温度超过30°C（86°F）。

布里斯托尔实验室®
百时美施贵宝公司
新泽西州普林斯顿08543
美国

P6051-01