适应症和用途

• EPIDIOLEX适用于治疗1岁及以上的患者与Lennox-Gastaut综合征（LGS），Dravet综合征（DS）或结节性硬化症（TSC）相关的癫痫发作。

剂量和给药

2.1启动EPIDIOLEX之前的评估

由于存在肝细胞损伤的风险，因此在开始使用EPIDIOLEX治疗之前，所有患者均应获取血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

2.2与伦诺克斯-加索特综合征或Dravet综合征相关的癫痫发作的剂量

• 每天两次口服起始剂量为2.5毫克/千克（5毫克/千克/天）。
  
• 一周后，可以将剂量增加到每天两次（10 mg / kg /天），维持剂量为5 mg / kg。
  
• 每天两次耐受5 mg / kg的EPIDIOLEX并需要进一步减少癫痫发作的患者可以受益于剂量的增加，每天两次，每次20 mg / kg /天，最大推荐维持剂量为10 mg / kg每天两次（每天5 mg / kg），每次可耐受2.5 mg / kg。对于需要从10 mg / kg /天到20 mg / kg /天的快速滴定的患者，剂量的增加不得比隔天增加一次。与建议的维持剂量10 mg / kg / day相比，服用20 mg / kg / day的剂量可使癫痫发作的减少幅度更大，但不良反应增加。

2.3与结节性硬化症相关的癫痫发作的剂量

• 每天两次口服起始剂量为2.5毫克/千克（5毫克/千克/天）。
• 可以忍受的增加剂量，每周两次，每天两次（5 mg / kg /天），每次增加2.5 mg / kg，每天两次（25 mg / kg /天），建议的维持剂量为12.5 mg / kg。对于需要将滴定速度提高到25 mg / kg /天的患者，剂量的增加不得比隔天增加一次。
• 尚未在TSC患者中研究过每日两次低于12.5 mg / kg的剂量是否有效。

2.4管理说明

食物可能会影响EPIDIOLEX的水平[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。建议对餐点使用EPIDIOLEX的剂量一致，以减少大麻二酚血浆暴露的差异。

将提供经过校准的测量设备（5毫升或1毫升口服注射器），建议准确地测量和输送规定的剂量[请参阅如何提供/存储和处置（ 16.1 ）]。家用茶匙或汤匙不是适当的测量工具。

建议口服。必要时，可以通过饲管（例如胃或胃造口管）进行肠内给药。请勿与聚氯乙烯（PVC）制成的管一起使用。

第一次打开瓶子后12周内，请丢弃剩余的未使用的EPIDIOLEX [请参阅提供/ [储存和处理（ 16.2 ） ] 。

2.5终止EPIDIOLEX

停用EPIDIOLEX时，应逐渐减少剂量。与大多数抗癫痫药一样，应尽可能避免突然停药，以最大程度地降低癫痫发作频率和癫痫持续状态的风险[见警告和注意事项（ 5.5 ） ] 。

2.6肝功能不全患者

对于中度（Child-Pugh B）肝功能不全或重度（Child-Pugh C）肝功能不全的患者，建议调整剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。 中度或重度肝功能不全患者的剂量滴定速度可能要比无肝功能不全患者慢（参见表1） 。

对于轻度（Child-Pugh A）肝功能不全的患者，EPIDIOLEX不需要调整剂量。

表1 ：肝功能不全患者的剂量调整

剂量形式和强度

卡那比二醇口服溶液：100 mg / mL口服。每瓶包含100 mL的透明，无色至黄色溶液。

禁忌症

对大麻素或产品中任何成分过敏的患者禁用EPIDIOLEX [参见说明（ 11 ） [警告与注意（ 5.4 ） ] 。

警告和注意事项

5.1肝细胞损伤

EPIDIOLEX可以引起剂量相关的肝转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST]）。在LGS和DS（10和20 mg / kg /天的剂量）和TSC（25 mg / kg /天）的对照研究中，ALT升高超过正常上限（ULN）的3倍的发生率为13％（10和使用EPIDIOLEX的患者中，使用剂量分别为20 mg / kg /天和12％（25 mg / kg /天），而使用安慰剂的患者为1％。在接受EPIDIOLEX治疗的患者中，少于ALT或AST的水平大于ULN的20倍。服用EPIDIOLEX的患者中有一些与住院相关的转氨酶升高情况。在临床试验中，血清转氨酶升高通常发生在治疗开始的头两个月。但是，有些病例在开始治疗后长达18个月观察到，特别是在同时服用丙戊酸盐的患者中。在大约三分之二的病例中，终止EPIDIOLEX或降低EPIDIOLEX和/或伴随的丙戊酸盐可缓解转氨酶升高。在约三分之一的病例中，在继续用EPIDIOLEX治疗期间，转氨酶升高得以缓解，而未降低剂量。

风险因素FO [R 转氨酶升高

伴随的丙戊酸和氯巴沙姆

ALT升高的大多数发生在同时服用丙戊酸盐的患者中[见药物相互作用（7.3）]。氯巴沙姆的同时使用也增加了转氨酶升高的发生率，尽管程度比丙戊酸盐要低[见药物相互作用（7.2）]。在接受EPIDIOLEX治疗的LGS或DS患者（10和20 mg / kg /天的剂量）中，同时服用丙戊酸和氯巴沙姆的患者中ALT升高大于ULN的3倍为30％，同时服用丙戊酸和氯巴沙姆的患者为21％丙戊酸（不含氯巴沙姆），同时服用氯丁嗪（不含丙戊酸盐）的患者为4％，两种药物均不服用的患者为3％。在接受EPIDIOLEX治疗的TSC（25 mg / kg /天）的患者中，同时服用丙戊酸和氯巴沙姆的患者中ALT升高超过ULN的3倍为20％，同时服用丙戊酸（无氯巴沙姆）的患者中ALT升高的发生率为25％ ，同时使用氯巴沙姆（不含丙戊酸盐）的患者为0％，两种药物均不使用的患者为6％。如果肝酶升高，则考虑停药或调整丙戊酸盐或氯巴沙姆的剂量。

剂量

转氨酶升高通常与剂量有关。在DS或LGS（10和20 mg / kg /天）或TSC（25 mg / kg /天）的患者中，据报道，服用EPIDIOLEX 20或25的患者中ALT升高超过ULN的3倍mg / kg /天，相比之下，服用EPIDIOLEX 10 mg / kg /天的患者为1％。在研究4中，TSC患者接受的剂量高于建议维持剂量25 mg / kg / day时，ALT升高的风险更高（25％）。

基线转氨酶升高

服用EPIDIOLEX时基线转氨酶水平高于ULN的患者转氨酶升高率更高。在DS和LGS对照试验（研究1、2和3）中，对于服用EPIDIOLEX 20 mg / kg /天的患者，当ALT高于ULN时，出现治疗的ALT升高频率大于ULN的3倍为30％。在基线时，相比之下，ALT在基线的正常范围内时为12％。当ALT在基线时高于ULN时，没有服用EPIDIOLEX 10 mg / kg /天的患者出现ALT升高高于ULN的3倍，而ALT在基线时处于正常范围内的患者为2％。在TSC对照试验（研究4）中，对于服用EPIDIOLEX 25 mg / kg /天的患者，当基线时ALT高于ULN时，出现紧急情况的ALT升高高于ULN的3倍和5倍的频率均为11％。当ALT在基线时处于正常范围内时，分别降至12％和6％。

监控方式

通常，在胆红素升高的情况下，转氨酶升高超过ULN的3倍，而没有其他解释，这是严重肝损伤的重要预测指标。及早发现肝酶升高可降低发生严重结局的风险。在开始EPIDIOLEX治疗之前，应评估基线转氨酶水平升高至ULN的3倍以上，而胆红素升高至ULN的2倍以上的患者。

在开始使用EPIDIOLEX进行治疗之前，请获取血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平。应当在开始使用EPIDIOLEX治疗后1个月，3个月和6个月获得血清转氨酶和总胆红素水平，此后或临床指示应定期获得。在改变EPIDIOLEX剂量和添加或改变已知会影响肝脏的药物后1个月内，还应获得血清转氨酶和总胆红素水平。考虑在服用丙戊酸盐或基线时肝酶升高的患者中更频繁地监测血清转氨酶和胆红素。

如果患者出现表明肝功能异常的临床体征或症状（例如，无法解释的恶心，呕吐，右上腹腹痛，疲劳，厌食或黄疸和/或尿黑），请立即测量血清转氨酶和总胆红素，中断或停用适当时使用EPIDIOLEX进行治疗。任何转氨酶水平升高至正常值上限3倍以上且胆红素水平超过正常值上限2倍的患者均应停止使用EPIDIOLEX。持续转氨酶升高超过ULN 5倍的患者也应停止治疗。血清转氨酶持续升高的患者应评估其他可能原因。考虑调整任何已知会影响肝脏的联合用药（例如丙戊酸盐和氯巴沙姆）的剂量调整。

5.2嗜睡和镇静

EPIDIOLEX会引起嗜睡和镇静作用。在LGS和DS的对照研究（10和20 mg / kg /天的剂量）中，EPIDIOLEX治疗的患者的嗜睡和镇静（包括嗜睡）发生率为32％（服用EPIDIOLEX 10或20的患者分别为27％和34％毫克/千克/天），而安慰剂组则为11％，通常与剂量相关。并用氯巴沙姆的患者的发生率更高（接受氯巴沙姆的EPIDIOLEX治疗的患者为46％，未服用氯巴沙姆的EPIDIOLEX治疗的患者为16％）。在TSC对照研究中，经EPIDIOLEX治疗的患者（25 mg / kg /天）的嗜睡和镇静（包括嗜睡）发生率为19％，而使用安慰剂的患者为17％。并用氯巴沙姆的患者的发生率更高（接受氯巴沙姆的EPIDIOLEX治疗的患者为33％，未服用氯巴嗪的EPIDIOLEX治疗的患者为14％）。通常，这些影响在治疗早期更为常见，并可能在继续治疗后减弱。其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，可能会增强EPIDIOLEX的嗜睡和镇静作用。开处方者应监测患者的嗜睡和镇静作用，并应建议患者不要驾驶或操作机器，直到他们在EPIDIOLEX上获得足够的经验以评估其是否对驾驶或操作机器的能力产生不利影响。

5.3自杀行为和观念

包括EPIDIOLEX在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。接受AED治疗的任何适应症患者应监测是否出现抑郁，自杀意念或行为或情绪或行为的任何异常变化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27863名接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，而在16029名接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1名。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后1周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

表2 ：在汇总分析中通过抗癫痫药适应症的自杀思想或行为风险

癫痫患者的自杀想法或行为的相对风险高于精神病或其他疾病患者的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开处方EPIDIOLEX或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，请考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

5.4过敏反应

EPIDIOLEX可能引起过敏反应。 EPIDIOLEX临床试验中的某些受试者有瘙痒，红斑和血管性水肿需要治疗，包括皮质类固醇和抗组胺药。对EPIDIOLEX的任何成分有已知或怀疑超敏反应的患者均排除在临床试验之外。如果患者在用EPIDIOLEX治疗后出现超敏反应，则应停药。 EPIDIOLEX禁用于对大麻二酚或产品中任何成分（包括芝麻油）的过敏反应的患者[见说明（11）]。

5.5停用抗癫痫药（AED）

与大多数抗癫痫药一样，由于癫痫发作频率和癫痫持续状态风险增加，一般应逐渐停用EPIDIOLEX [请参阅剂量和给药方法（2.5）和临床研究（ 14 ）]。但是，如果由于严重的不良事件需要停药，可以考虑快速停药。

不良反应

标签上其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 肝细胞损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
  
• 嗜睡和镇静[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]
  
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]
  
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 停用抗癫痫药[参见警告和注意事项（ 5.5 ） ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在LGS和DS患者的对照和非对照试验中，有689例患者接受了EPIDIOLEX的治疗，其中533例患者接受了6个月以上的治疗，391例患者接受了1年以上的治疗。在TSC患者的对照和非对照试验中，有223例患者接受了EPIDIOLEX治疗，其中151例患者接受了6个月以上的治疗，88例患者接受了1年以上的治疗，15例患者接受了2年以上的治疗。

在扩展访问计划和其他富有同情心的使用计划中，使用EPIDIOLEX治疗了271例DS，LGS或TSC患者，其中237例接受了6个月以上的治疗，204例接受了1年以上的治疗，140例接受了更多的治疗超过2年。

LGS或DS患者

在LGS或DS患者的安慰剂对照试验中（包括研究1、2、3和DS中的2期对照研究），有323名患者接受了EPIDIOLEX [见临床研究（ 14.1，14.2 ）] 。不良反应见下文。这些试验的治疗时间长达14周。大约46％的患者为女性，83％为白种人，平均年龄为14岁（范围为2至48岁）。所有患者都在服用其他抗癫痫药。

在LGS或DS的对照试验中，服用EPIDIOLEX 10 mg / kg /天的患者因任何不良反应而停药的比例为2.7％，服用EPIDIOLEX 20 mg / kg /天的患者为11.8％，而服用EPIDIOLEX 20 mg / kg /天的患者为1.3％安慰剂的患者。停药最常见的原因是转氨酶升高。服用EPIDIOLEX 10 mg / kg /天的患者发生转氨酶升高的中断率为1.3％，服用EPIDIOLEX 20 mg / kg /天的患者为5.9％，而使用安慰剂的患者为0.4％。服用EPIDIOLEX 20 mg / kg /天的患者中有3％的嗜睡，镇静和嗜睡导致停药，而服用EPIDIOLEX 10 mg / kg /天或安慰剂的患者中有0％停止服用。

EPIDIOLEX治疗的LGS或DS患者最常见的不良反应（发生率至少为10％，大于安慰剂）是嗜睡。食欲下降；腹泻;转氨酶升高；疲劳，不适和乏力；皮疹;失眠，睡眠障碍和睡眠质量差；和感染。

表3列出了在LGS和DS的安慰剂对照试验中，至少3％的EPIDIOLEX治疗的患者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂。

表3 ：在LGS和DS的对照试验中用EPIDIOLEX治疗的患者的不良反应（研究1、2和3）

小儿和成年患者的LGS和DS不良反应相似。

TSC患者

在TSC患者的安慰剂对照试验中（研究4），有148位患者接受了EPIDIOLEX的治疗[见临床研究（14.3）] 。不良反应见下文。该试验的治疗时间长达16周。大约42％的患者为女性，90％为白种人，平均年龄为14岁（1至57岁）。除一个患者（25 mg / kg /天组）外，所有患者都在服用其他AED。

在TSC的对照试验中，服用EPIDIOLEX 25 mg / kg /天的患者因任何不良反应而中断治疗的比例为11％，而使用安慰剂的患者为3％。停药最常见的原因是皮疹（5％）。

在EPIDIOLEX治疗的TSC患者中发生的最常见的不良反应是腹泻，其发生率至少为推荐剂量的10％，高于安慰剂。转氨酶升高；食欲下降；嗜睡发热;和呕吐。

表4列出了在TSC的安慰剂对照试验中，至少3％的EPIDIOLEX治疗患者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂。

表4：在TSC对照试验中用EPIDIOLEX治疗的患者的不良反应（研究4）

不良反应与小儿和成人TSC患者相似。

LGS，DS或TSC患者的其他不良反应

重量减轻

EPIDIOLEX可能会导致体重减轻。在LGS或DS患者（10和20 mg / kg /天）的对照试验中，基于测量的体重，与基线体重相比，经EPIDIOLEX治疗的患者中有16％的体重减轻了至少5％。 8％的患者使用安慰剂。体重减轻似乎与剂量有关，使用EPIDIOLEX 20 mg / kg /天的患者中有18％的体重减轻了至少5％，而使用EPIDIOLEX 10 mg / kg /天的患者中9％的患者体重减轻。在TSC患者（25 mg / kg /天）的对照试验中，与安慰剂组的8％相比，使用EPIDIOLEX治疗的患者中有31％的体重较基线体重减轻了至少5％。在某些情况下，体重减轻被报告为不良事件（见表3和表4）。

血液学异常

EPIDIOLEX可导致血红蛋白和血细胞比容降低。在LGS或DS患者的对照试验中，从基线到治疗结束的血红蛋白平均减少量在接受10或20 mg / kg /天的EPIDIOLEX治疗的患者中为-0.42 g / dL，而在接受LPD或DS的患者中为-0.03 g / dL安慰剂。还观察到相应的血细胞比容降低，在EPIDIOLEX治疗的患者中平均改变为-1.5％，在安慰剂患者中平均改变为-0.4％。在TSC患者试验中，从基线到治疗结束的血红蛋白平均减少量在接受25 mg / kg /天的EPIDIOLEX治疗的患者中为-0.37 g / dL，接受安慰剂的患者为0.07 g / dL。还观察到相应的血细胞比容降低，在EPIDIOLEX治疗的患者中平均改变为-1.2％，在安慰剂患者中为-0.2％。

对红细胞指数没有影响。 EPIDIOLEX治疗的LGS和DS患者中有30％（30％），TSIDC治疗的EPIDIOLEX治疗患者中有38％在研究过程中发生了新的实验室定义的贫血（定义为基线时的正常血红蛋白浓度，报告的值在随后的某个时间点低于正常下限），而安慰剂组的LGS和DS患者为13％，安慰剂组的TSC患者为15％。

肌酐增加

EPIDIOLEX可能导致血清肌酐升高。该机制尚未确定。在健康成年人和LGS，DS和TSC患者的对照研究中，在开始使用EPIDIOLEX的2周内观察到血清肌酐增加了约10％。健康成年人的增加是可逆的。 LGS，DS或TSC中的研究未评估可逆性。

药物相互作用

7.1其他药物对EPIDIOLEX的影响

强CYP3A4或CYP2C19诱导剂

与强效CYP3A4和CYP2C19诱导剂（利福平每天600 mg一次）共同给药会使大麻素和7-OH-CBD血浆浓度降低约32％和63％。此类变化对EPIDIOLEX功效的影响尚不清楚[参见临床药理学（12.3）] 。当与强效CYP3A4和/或CYP2C19诱导剂共同给药时，考虑增加EPIDIOLEX剂量（基于临床反应和耐受性）至2倍。

7.2 EPIDIOLEX对其他药物的影响

UGT1A9，UGT2B7， CYP1A2，CYP2B6 ，CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19底物

体外数据预测药物与CYP1A2底物（例如茶碱，咖啡因），CYP2B6底物（例如安非他酮，依非韦伦），尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶1A9（UGT1A9）底物（例如双氟尼普尔，丙泊酚，与EPIDIOLEX并用时，以及UGT2B7底物（例如吉非贝齐，拉莫三嗪，吗啡，劳拉西m）。预计EPIDIOLEX的共同给药会引起与CYP2C8和CYP2C9（例如苯妥英）底物的临床显着相互作用。由于可能会抑制酶活性，因此，如果与EPIDIOLEX并用时会出现不良反应，则应考虑减少UGT1A9，UGT2B7，CYP2C8和CYP2C9的底物剂量，这在临床上是适当的。由于可能具有诱导和抑制酶活性的作用，因此在临床上应考虑调整CYP1A2和CYP2B6底物的剂量。

敏感的CYP2C19底物

体内数据显示，EPIDIOLEX的共同给药会增加被CYP2C19代谢（即为地西m的底物）的药物的血浆浓度，并可能增加与这些底物发生不良反应的风险[见临床药理学（ 12.3 ）] 。当与EPIDIOLEX共同给药时，考虑减少CYP2C19敏感底物的剂量，临床上适当。

氯巴赞

并用EPIDIOLEX会使血浆N-去甲基clobazam（clobazam的活性代谢产物（CYP2C19的底物））的血浆浓度增加3倍，而对clobazam的水平没有影响[见临床药理学（ 12.3 ） ]。在N- desmethylclobazam的增加可以提高氯巴占相关的不良反应[见警告和注意事项（5.1，5.2）]的风险。如果与EPIDIOLEX共同使用时发生氯巴嗪的不良反应，则考虑减少氯巴嗪的剂量。

7.3并用EPIDIOLEX和丙戊酸盐

EPIDIOLEX和丙戊酸盐的同时使用会增加肝酶升高的发生率[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。如果出现这种升高，应考虑终止或减少EPIDIOLEX和/或伴随的丙戊酸盐。没有足够的数据来评估其他肝毒性药物和EPIDIOLEX并用的风险。

7.4同时使用EPIDIOLEX和雷帕霉素（mTOR）或钙调神经磷酸酶抑制剂的哺乳动物靶标

没有使用mTOR抑制剂（例如依维莫司）或钙调神经磷酸酶抑制剂（例如他克莫司）进行专门的药物相互作用研究。文献报道表明，使用大麻双酚会增加依维莫司，西罗莫司或他克莫司的血清水平。尚不清楚mTOR或钙调神经磷酸酶抑制剂浓度增加的机制。如果与EPIDIOLEX并用时会出现已知的不良反应，请考虑减少依维莫司，西罗莫司或他克莫司的剂量。

7.5中枢神经系统抑制剂和酒精

将EPIDIOLEX与其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）同时使用可能会增加镇静和嗜睡的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2）] 。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表，用于监视在怀孕期间暴露于抗癫痫药（AED）（例如EPIDIOLEX）的女性的妊娠结局。通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org/，鼓励怀孕期间服用EPIDIOLEX的妇女加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用EPIDIOLEX有相关的发育风险。向怀孕的动物施用大麻二酚产生了发育毒性的证据（大鼠胚胎胎儿死亡率增加和兔子胎儿体重减少；生长减少，性成熟延迟，长期神经行为改变以及对大鼠后代生殖系统的不利影响）。母体血浆暴露量与治疗剂量下的人体相似（兔子）或大于人类（大鼠） （参见动物数据） 。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。对于所指出的人群，主要的出生缺陷和流产的背景风险是未知的。

数据

动物资料

在整个器官发生期间，对怀孕的大鼠口服给予大麻二酚（0、75、150或250 mg / kg / day）会导致在测试的最高剂量下胎儿胚胎死亡。没有其他与药物有关的母体或发育影响。在建议的人类剂量（RHD）分别为20和25 mg / kg / day的情况下，大鼠胚胎胎儿毒性的最高无效剂量与母体血浆大麻素暴露（AUC）分别约为人类的16倍和9倍。

在整个器官发生过程中，对怀孕的兔子口服大麻酚（0、50、80或125 mg / kg / day）会导致胎儿体重下降和最高测试剂量时胎儿结构变化增加，这也与母体毒性有关。在RHDs时，母体血浆大麻二酚在无影响水平下对兔子的胚胎胎儿发育毒性的暴露程度低于人类。

在整个妊娠和哺乳期给大鼠口服大麻酚（75、150或250 mg / kg / day）时，生长速度下降，性成熟延迟，神经行为改变（活动减少）以及对男性生殖器官发育的不良影响（小睾丸）在成年后代中）和中高剂量后代中观察到生育力。这些作用是在没有母体毒性的情况下发生的。在RHD分别为20和25 mg / kg / day的情况下，大鼠产前和产后发育毒性的无效剂量与母体血浆大麻二酚的暴露量分别约为人类的9倍和5倍。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中大麻二酚或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对EPIDIOLEX的临床需求以及EPIDIOLEX或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

EPIDIOLEX用于治疗与LGS，DS或TSC相关的癫痫发作的安全性和有效性已在1岁及以上的患者中确立。在2岁及以上的LGD和DS患者以及1岁及以上的TSC患者中进行充分且良好对照的研究，支持在这些适应症中使用EPIDIOLEX [见临床研究（14.1，14.2，14.3） 。

尚未确定EPIDIOLEX在1岁以下小儿患者中的安全性和有效性。

幼兽数据

给予幼鼠大麻脂（生后第4-6天皮下注射剂量为0或15 mg / kg，PND 7-77口服0、100、150或250 mg / kg），持续10周导致体重增加，男性性成熟延迟，神经行为影响（运动能力降低和听觉惊吓适应减少），骨矿物质密度增加和肝肝细胞空泡化。没有确定无效剂量。在幼年大鼠中引起发育毒性的最低剂量（15 sc / 100 po mg / kg）分别与RHD 20和25 mg / kg / day的人的大麻素暴露量（AUC）约是人的15倍和8倍。

8.5老年用途

EPIDIOLEX治疗LGS，DS和TSC的临床试验未包括足够多的55岁以上的患者来确定他们与年轻患者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率增加[见剂量和剂量]。给药（2.6），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）] 。

8.6肝功能不全

由于暴露于EPIDIOLEX的风险增加，中度或重度肝功能不全患者需要调整剂量[见剂量和用法（2.6），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）] 。对于轻度肝功能不全的患者，EPIDIOLEX无需调整剂量。

药物滥用与依赖

9.1受控物质

EPIDIOLEX不是受控物质。

9.2滥用

与动物虐待相关的研究表明，大麻二酚不会产生类似大麻素的行为反应，包括在药物歧视研究中对delta-9-tetrahydrocannabinol（THC）的概括。卡纳比多二醇也不会产生动物自我管理，表明它不会产生有益的作用。在一项可能滥用人类的研究中，以空腹状态下分别以750、1500和4500 mg的治疗和治疗剂量向非依赖性成人消遣性吸毒者急性给药大麻脂（分别相当于10、20和60 mg / kg一名75公斤的成年人）对积极的主观措施（例如“吸毒”和“再次吸毒”）做出了回应，这些回应均在可接受的安慰剂范围内。相比之下，与安慰剂相比，阳性和安慰剂组分别产生10毫克和30毫克的屈大麻酚（合成的THC）和2毫克阿普唑仑的大幅增加，统计学上显着高于大麻二酚。在其他使用大麻二酚进行的1期临床研究中，没有关于滥用相关不良事件的报道。

9.3依赖

在一项人类身体依赖性研究中，在停药后三天开始的6周评估期内，向成年人施用1500 mg /天的大麻醇（每天750 mg，每天两次），连续28天没有产生戒断的症状或体征。这表明大麻二酚可能不会产生物理依赖性。

描述

大麻二酚是一种大麻素，化学名称为2-[（（1R，6R）-3-甲基-6-（1-甲基乙烯基）-2-环己烯-1-基] -5-戊基-1,3-苯二酚（IUPAC / CAS ）。其经验式为C 21 H 30 O 2 ，分子量为314.46。化学结构为：

大麻二酚，在EPIDIOLEX的活性成分，是天然存在的大麻升的大麻素。厂。

卡那比二醇是白色至浅黄色的结晶固体。它不溶于水，可溶于有机溶剂。

EPIDIOLEX（大麻二酚）口服溶液是一种透明，无色至黄色的液体，其中含有浓度为100 mg / mL的大麻二酚。非活性成分包括脱水酒精（7.9％w / v），芝麻籽油，草莓味和三氯蔗糖。 EPIDIOLEX不包含由含麸质的谷物（小麦，大麦或黑麦）制成的成分。

临床药理学

12.1行动机制

EPIDIOLEX在人中发挥其抗惊厥作用的确切机制尚不清楚。大麻二酚似乎没有通过与大麻素受体相互作用而发挥抗惊厥作用。

12.2药效学

没有有关大麻二酚的药效学作用的相关数据。

12.3药代动力学

在患者中，卡那比二醇在5至25 mg / kg / day范围内的暴露增加量小于剂量比例。

吸收性

在稳定状态（C ss ）下，卡那比二醇达到最大血浆浓度（T max ）的时间为2.5至5小时。

食物的作用

与健康志愿者的禁食状态相比，EPIDIOLEX与高脂/高热量餐的共同给药可使C max升高5倍，AUC升高4倍，并降低总变异性[见剂量和给药方法（2.4） ] 。

分配

健康志愿者的表观分布量为20963 L至42849L。大麻二酚及其代谢产物的蛋白质结合在体外> 94％。

消除

在健康志愿者中，每天两次给药7天后，大麻二酚在血浆中的半衰期为56至61小时。单一EPIDIOLEX 1500 mg剂量（约等于20 mg / kg /天的剂量）后大麻二酚的血浆清除率为1111 L / h。

代谢

Cannabidiol通过CYP2C19和CYP3A4酶以及UGT1A7，UGT1A9和UGT2B7亚型在肝脏和肠道（主要在肝脏）中代谢。

重复给药后，大麻二酚的活性代谢物7-OH-CBD的AUC比母体药物低38％。 7-OH-CBD代谢物被转化为7-COOH-CBD，其AUC比母体药物高约40倍。根据癫痫发作的临床前模型，7-OH-CBD代谢产物是活跃的。但是，7‑COOH-CBD代谢产物没有活性。

排泄

EPIDIOLEX通过粪便排出体外，肾脏清除率较低。

小号pecific人群

肝功能不全患者

在患有轻度（Child-Pugh A）肝功能不全的患者中，单剂量服用EPIDIOLEX 200 mg后，未观察到对大麻二酚或代谢物暴露的影响。与具有正常肝功能的健康志愿者相比，中度（Child-Pugh B）或严重（Child-Pugh C）肝功能不全的患者的AUC大约高2.5到5.2倍[请参阅剂量和给药方法（2.6），警告和注意事项（5.1），在特定人群中使用（8.6）]。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评估

药物代谢酶 [请参阅药物相互作用（ 7.1 ，

注意：本文档包含有关大麻二酚的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Epidiolex。

对于消费者

适用于大麻二酚：口服溶液

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，大麻二酚（Epidiolex中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用大麻双酚时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 搅动
• 发冷
• 咳嗽
• 发热
• 嘶哑
• 易怒
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感

不常见

• 侵略
• 愤怒
• 嘴唇，指甲或皮肤发蓝
• 混乱
• 腹泻
• 呼吸困难或困扰
• 头晕
• 快速的心跳
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 食欲不振
• 恶心
• 肚子痛

不需要立即就医的副作用

大麻二酚可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 食欲下降
• 力量不足或丧失
• 皮疹
• 睡眠困难

不常见

• 步行和平衡变化
• 笨拙或不稳定
• 减轻体重
• 流口水
• 唾液增加

对于医疗保健专业人员

适用于大麻二酚：口服液

一般

较常见的不良反应包括嗜睡，食欲下降，腹泻，转氨酶升高，皮疹和失眠。 ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：肝转氨酶升高（最高25％）

在临床试验中，接受药物治疗的患者中有13％（10和20 mg / kg /天）和12％（25 mg / kg /天）的肝转氨酶升高超过正常上限（3 x ULN）的3倍。 ），而安慰剂患者为1％。不到1％的海拔高度大于20 x ULN。在剂量为10和20 mg / kg / day的临床试验中，同时服用丙戊酸和氯巴沙姆的30％患者的ALT升高超过3倍ULN。 21％服用丙戊酸盐；伴随有4％的氯巴沙姆和3％的患者不服用丙戊酸盐或氯巴沙姆。剂量为25 mg / kg / day时，同时服用丙戊酸盐和氯巴沙姆的患者中有20％的患者ALT升高3倍ULN。 25％服用丙戊酸盐； 0％伴随使用氯巴沙姆，6％服用丙戊酸或氯巴沙姆。

转氨酶升高通常与剂量有关。服用10或20毫克/公斤/天的患者中有17％的患者ALT升高超过3倍正常值上限，服用20或25毫克/公斤/天的患者中ALT升高12％，而服用10毫克/公斤/天的患者中ALT升高1％。

基线转氨酶升高高于ULN的患者出现急诊ALT升高的治疗率更高。对于每天服用20 mg / kg / day的患者，基线ALT升高的患者中有30％的患者ALT升高至3 x ULN以上，而ALT水平在基线的正常范围内的患者中ALT升高至12％。

精神科

常见（1％至10％）：失眠，睡眠障碍，睡眠质量差，烦躁，躁动，攻击性，愤怒^[Ref]

神经系统

32％的患者发生嗜睡和镇静（包括嗜睡），而安慰剂组为11％。更高剂量的患者中发生率更高（分别为20 mg / kg /天和10 mg / kg /天的剂量分别为34％和27％）。并用氯巴沙姆的患者的发生率甚至更高（46％比16％）。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：嗜睡（高达25％）

常见（1％至10％）：镇静，嗜睡，步态障碍^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏反应（瘙痒，红斑，血管性水肿） ^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：食欲下降（最高22％）

常见（1％至10％）：重量减轻^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：实验室定义的贫血（高达38％）

常见（1％至10％）：贫血，血小板数减少，嗜酸性粒细胞数增加^[参考]

在Lennox-Gastaut综合征（LGS）或Dravet综合征（DS）的患者中进行的临床试验中，接受这种药物的患者发生了血红蛋白平均下降（0.42 g / dL）和血细胞比容（1.5％）（相较于-0.03 g / d在安慰剂中分别为dL和-0.4％）。在接受结节性硬化复合物（TSC）治疗的患者中，血红蛋白平均下降0.37 g / dL（与之相比，安慰剂为0.07 g / dL），血细胞比容下降为1.2％（与之相比，安慰剂为0.2％）。 LGS和DS试验中30％的患者发生了新的实验室定义的贫血，定义为基线时的正常血红蛋白，随后的报告值低于正常值的下限（安慰剂= 13％）和38％的患者TSC试验中的患者（安慰剂= 15％）。 ^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：病毒感染（高达11％），其他感染（高达21％）

常见（1％至10％）：真菌感染^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：肺炎，缺氧，呼吸衰竭，鼻漏^[Ref]

其他

非常常见（10％或更高）：发热（高达19％），疲劳，不适和乏力（高达12％）

常见（1％至10％）：耳部感染^[参考]

肾的

未报告频率：肌酐升高^[参考]

在健康的成年人，伦诺克斯-盖索特综合征，德拉韦综合征和结节性硬化症患者中，使用这种药物发现血清肌酐升高。该机制尚未确定。在开始治疗的2周内观察到了约10％的增加。在健康成年人中，这种增加是可逆的。 Lennox-Gastaut综合征，Dravet综合征或结节性硬化症患者未评估可逆性。 ^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：皮疹（高达13％） ^[Ref]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（最高31％），呕吐（最高17％）

常见（1％至10％）：流口水，唾液分泌过多，胃肠炎，腹痛，恶心^[Ref]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。