依托福普斯（注射剂）

1适应症和用途

难治性睾丸肿瘤

依托泊普与其他化学治疗药物一起用于治疗难治性睾丸肿瘤患者。

小细胞肺癌

Etopophos与顺铂一起用于小细胞肺癌患者的一线治疗。

依托泊磷剂量和给药

难治性睾丸肿瘤

推荐剂量的依托福普斯：

• 在每个21天（或28天周期）的第1天到第5天，在5分钟至3.5小时内，每天静脉给药50至100 mg / m 2 ，或者
• 在每个21天（或28天周期）的第1天，第3天和第5天，在5分钟至3.5小时内静脉内施用100 mg / m 2 。

小细胞肺癌

推荐剂量的依托福普斯：

•每天5分钟至3.5小时内静脉滴注35 mg / m 2 ，持续4天，或
•在5分钟至3.5小时内，每天静脉注射50 mg / m 2 ，持续5天。

剂量修改

在肌酐清除率（CLcr）为15-50 mL / min的患者中，建议使用剂量的75％。
CLcr低于15 mL / min的患者无法获得数据。考虑进一步减少这些患者的剂量。

准备和管理

制备

• 用美国药典无菌注射用水复溶； 5％葡萄糖注射液，USP;美国药典0.9％氯化钠注射液;注射用苄醇的抑菌水；或使用苄醇注射用抑菌氯化钠，使用以下稀释剂的量：

• 复溶后，可以用5％葡萄糖注射液USP或0.9％氯化钠注射液USP进一步将Etopophos稀释至低至0.1 mg / mL的浓度。

• 只要溶液和容器允许，在给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

存储
复原后，请在以下条件下存放：

• 2°至8°C（36°至46°F）冷藏7天;

• 用无菌注射用水（USP），5％葡萄糖注射液（USP）或0.9％氯化钠注射液（USP）复溶后，在20°至25°C（68°至77°F）的室温下放置24小时；

• 用苯甲醇注射用抑菌水或苯甲醇注射用抑菌氯化钠复溶后，在室温20°至25°C（68°至77°F）下放置48小时。

可以按照指示进一步稀释的重构的Etopophos溶液在2°至8°C（36°至46°F）的冷藏条件下或在室温20°至25°C（68°至77°F）的条件下保存24小时。

行政
不要通过静脉输注给予依托福普。依托泊磷溶液的输注速率可长达3.5小时。依托泊磷的外渗可能导致肿胀，疼痛，蜂窝织炎和包括皮肤坏死在内的坏死。

依托泊磷是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1为了最大程度地减少皮肤接触的风险，建议使用手套。如果发生皮肤接触，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤接触的区域，并用水冲洗粘膜。

剂型和优势

注射用：114 mg依托泊苷磷酸酯（相当于100 mg依托泊苷），白色至灰白色冻干粉末，装在单剂量小瓶中以进行重构[参见说明（11） ] 。

禁忌症

对依托泊苷产品有严重超敏反应病史的患者禁用依托泊磷[见警告和注意事项（5.3） ] 。

警告和注意事项

骨髓抑制

依托泊磷引起骨髓抑制，导致血小板减少和中性粒细胞减少。发生致命的感染和出血。在每个依托福普斯周期之前以及在临床上更经常地获得全血细胞计数[见不良反应（6.1）] 。

继发性白血病

长期使用依托泊磷已发生继发性白血病。

过敏反应

依托泊磷可引起过敏反应，包括皮疹，荨麻疹，瘙痒和过敏反应[见不良反应（6.1）] 。如果发生超敏反应，请立即中断依托泊磷并制定支持性治疗。发生严重超敏反应的患者应永久停用依托泊磷。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究及其作用机理，依托磷酸酯对孕妇给药可引起胎儿伤害。告知孕妇对胎儿的潜在危害[见特定人群的使用（ 8.1 ）] 。

劝告有生殖潜力的女性在使用依托福普治疗期间以及最终剂量后至少6个月内使用有效的避孕方法。建议男性和有生殖能力的女性伴侣在最终剂量后的4个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.3 ）”） 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 继发性白血病[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率相比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床研究中，依托普妥已被用作单一药物，涉及206名患有各种恶性肿瘤（包括一名非霍奇金淋巴瘤）的患者，并与顺铂联合用于60例小细胞肺癌患者。最常见的不良反应是中性粒细胞减少。

其他重要的不良反应
胃肠道毒性
恶心和呕吐是主要的胃肠道毒性。恶心和呕吐的严重程度通常为轻度至中度，有1％的患者需要中止治疗。恶心和呕吐采用标准的止吐疗法进行治疗。

其他毒性
临床试验中其他临床上重要的不良反应包括：
胃肠道：腹痛，便秘，吞咽困难
一般：发烧
眼：短暂性皮层失明，视神经炎
呼吸道：间质性肺炎/肺纤维化
皮肤：色素沉着，放射性召回性皮炎，史蒂文斯约翰逊综合征和中毒性表皮坏死
神经性：癫痫发作，回味
肝胆疾病：肝毒性

上市后经验

在批准使用依托福普的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

外渗
外渗，导致局部软组织毒性。依托泊磷的外渗可导致肿胀，疼痛，蜂窝织炎和坏死，包括皮肤坏死。

急性肾功能衰竭
据报道，可通过高剂量（2220 mg / m 2 ）的Etopophos联合全身照射用于造血干细胞移植，来治疗可逆性急性肾衰竭病例。 Etopophos制剂含有右旋糖酐40，当以大剂量给药时，它与急性肾衰竭有关。

药物相互作用

华法林：依托泊磷与华法林合用可导致国际标准化比率（INR）升高。经常测量INR。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
根据动物数据及其作用机理，依托磷酸酯对孕妇给药可引起胎儿伤害。依托泊苷，依托泊苷磷酸酯的活性部分在小鼠和大鼠中具有致畸性（见数据） 。告知孕妇对胎儿的潜在危害。
建议有生育能力的妇女避免怀孕。
在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据
动物资料
在大鼠中，器官形成过程中静脉注射的依托泊苷剂量为0.4 mg / kg /天（约为人体剂量50 mg / m 2的0.05倍，以体表面积[BSA]为基础），会引起母体毒性，胚胎毒性和致畸性（骨骼异常，脑中，脑膨出和无眼症）；较高的1.2和3.6 mg / kg / day剂量（约为基于BSA的50 mg / m 2人剂量的0.14和0.5倍）导致90％和100％的胚胎吸收。在小鼠中，妊娠第6、7或8天腹膜内给予1.0 mg / kg的依托泊苷单剂量（约为基于BSA的50 mg / m 2人剂量的0.06倍）引起胚胎毒性，颅骨异常和主要骨骼畸形。妊娠第7天腹膜内剂量为1.5 mg / kg（基于BSA，约为人50 mg / m 2的0.1倍）导致宫内死亡和胎儿畸形的发生率增加，平均胎儿体重显着下降[参见非临床毒理学（13.1） ] 。

哺乳期

没有关于人乳中依托泊苷的存在或其对母乳喂养婴儿乳汁生产的影响的信息。由于使用依托泊磷的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在用依托泊磷治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕
女性
劝告有生殖潜力的女性在使用依托福普治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法。
雄性
依托泊磷可能会损害精子和睾丸组织，从而可能导致胎儿遗传异常。具有生殖能力的女性性伴侣的男性应在使用依托福普治疗期间以及最终剂量后的4个月内使用有效的避孕方法。

不孕症
女性
在具有生殖能力的女性中，依托泊磷可能会导致不育并导致闭经。依托泊磷可导致更年期提前。月经的恢复和排卵与治疗时的年龄有关。
雄性
在男性患者中，依托泊磷可能导致少精子症，无精子症和永久丧失生育能力。据报道，某些男性精子数量恢复到正常水平，在某些情况下，精子数量在治疗结束后数年发生[见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

依托泊苷的临床研究未包括足够数量（n = 71）的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

过量

尚未建立针对人类过量服用依托福普的解毒剂。根据动物研究，过量可能导致神经毒性。

Etopophos说明

依托泊磷（依托泊苷磷酸酯）是一种拓扑异构酶抑制剂。依托泊苷磷酸酯的化学名称为：4'-脱甲基表鬼臼毒素9- [4,6-O-（R）-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，4'（磷酸二氢）。

磷酸依托泊苷具有以下结构：

依托泊苷磷酸盐是依托泊苷的磷酸酯，依托泊苷是鬼臼毒素的半合成衍生物。依托磷酸酯可作为无菌冻干粉在单剂量小瓶中静脉内输注，用于重建，其中包含114 mg依托泊苷磷酸酯，相当于100 mg依托泊苷，32.7 mg柠檬酸钠USP和300 mg葡聚糖40。

依托泊磷-临床药理学

作用机理

磷酸依托泊苷是一种前药，其通过脱磷酸作用转化为其活性部分依托泊苷。依托泊苷通过与DNA拓扑异构酶II的相互作用或自由基的形成引起DNA链断裂的诱导，从而导致细胞周期停滞（主要在细胞周期的G2阶段）和细胞死亡。

药效学

在60分钟内静脉内施用90、100和110 mg / m 2剂量的依托福普斯后，粒细胞，血红蛋白和凝血细胞的平均最低值（表示为相对于基线的降低百分比）为81.0±16.5％，21.4±9.9％，和44.1±20.7％。

药代动力学

静脉给予依托泊苷制剂后，每天给药4至5天后，浓度时间曲线（AUC）和最大血浆浓度（C max ）值下的面积线性增加，且依托泊苷未积聚在血浆中。

分配
注射可注射的依托泊苷制剂后，稳定状态下依托泊苷的平均分布体积为18至29升。
依托泊苷很难进入脑脊液。
在体外，依托泊苷与人血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率为97％。

消除
依托泊苷的末端消除半衰期为4至11小时。总体清除率范围为33至48 mL / min。

代谢
静脉注射依托泊磷后，血浆中的依托泊苷磷酸完全转化为依托泊苷。依托泊苷通过打开内酯环，O-去甲基化和结合（即葡萄糖醛酸化和硫酸化）而被代谢。 O-去甲基化是通过CYP450 3A4同工酶途径发生的，从而产生活性的邻苯二酚代谢产物。

排泄
在静脉内施用放射性标记的依托泊苷制剂后120小时，尿液中放射性的平均回收率为剂量的56％，其中45％作为依托泊苷排泄而8％作为代谢产物排泄。粪便放射性恢复为剂量的44％。

特定人群
成人静脉注射依托泊苷后，依托泊苷的全身清除率与肌酐清除率，血清白蛋白浓度和非肾清除率相关。根据年龄和性别，没有观察到依托泊苷药代动力学的临床显着差异。

药物相互作用研究
顺铂：顺铂的共同给药可能增加依托泊苷的暴露。
高度结合蛋白质的药物：苯丁酸，水杨酸钠和阿司匹林在体外取代了结合蛋白质的依托泊苷。
选择抗癫痫药：与抗癫痫药（包括苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平和丙戊酸）合用可能会增加依托泊苷的清除率。
根据体外研究，依托泊苷可能是P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白系统的底物。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在体外Ames微生物致突变性试验中，依托泊磷没有致突变性。然而，依托泊磷在体内迅速且完全转化为依托泊苷。因此，由于依托泊苷在Ames分析中具有致突变性，因此依托泊磷被认为在体内具有致突变性。

在大鼠中，以大于或等于86 mg / kg / day的剂量（基于BSA的50 mg / m 2人剂量的约10倍）连续5天口服依托福普斯导致不可逆的睾丸萎缩。以5.11 mg / kg / day静脉注射Etopophos 30天的大鼠中也存在不可逆的睾丸萎缩（约为基于BSA的50 mg / m 2人剂量的0.5倍）。

临床研究

研究1是一项多中心试验，针对先前未接受治疗的小细胞肺癌患者，随机（1：1）接受依托泊苷磷酸盐（80 mg / m 2 /天）加顺铂（20 mg / m 2 /天）的治疗5天，或依托泊苷（80 mg / m 2 /天）加顺铂（20 mg / m 2 /天）。主要疗效指标是客观缓解率（ORR）。
在入选的121位患者中，中位年龄为64岁，男性为65％，白人为89％，ECOG成绩为0至2。
研究1显示，依托泊苷磷酸加顺铂治疗的患者总缓解率为61％（95％置信区间[CI] 47、73），接受依托泊苷加顺铂治疗的患者总缓解率为58％（95％CI：45、71）。

参考资料

1.“ OSHA危险药物”。 OSHA 。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

供应/储存方式
依托泊磷以单剂量小瓶形式提供，其中含有相当于100毫克依托泊苷的依托泊苷磷酸盐，并作为冻干粉用于复溶，单独包装在纸箱中：
NDC 61269-410-20
将未打开的样品瓶存放在2°至8°C（36°-46°F）的温度下。将小瓶放在外包装箱中以防光照。

处理方式
依托泊磷是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

病人咨询信息

骨髓抑制

• 告知患者需要定期监测其血球计数。建议患者就新的出血，发烧或感染症状与他们的医疗保健提供者联系[见警告和注意事项（5.1）] 。

胚胎-胎儿毒性

• 潜在风险的生殖潜力胎儿并通知已知或可疑的妊娠他们的医疗保健提供者的建议女性[见警告和注意事项（5.4）和特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。
• 繁殖潜力的指教女性使用期间有效的避孕和6个月与Etopophos处理后[见警告和注意事项（5.4）和使用在特定人群（ 8.1 ， 8.3 ）]。
• 建议具有生殖潜力的女性性伴侣的男性在使用依托福普治疗期间以及最终剂量后至少4个月内使用避孕套[见警告和注意事项（5.4）和在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。

许可人：
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
17489格赖夫斯瓦尔德，德国

德国产品

发行人：
H2-Pharma，LLC
蒙哥马利，AL 36117

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Etopophos 100 mg用于注射代表包装

有关可用的Etopophos软件包的完整列表，请参见“如何提供”部分。

NDC 61269-410-20

单剂量瓶

注射用依托福斯® （磷酸依托泊苷）
供IV使用

磷酸依托泊苷相当于
100毫克依托泊苷

仅Rx