欧乐新（口服）

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欧乐新说明

欧乐新胶囊含有氟他胺，一种化学名称为2-甲基-N- [4-硝基-3-（三氟甲基）苯基]丙酰胺的乙酰胺，非甾体，口服活性抗雄激素。

每个胶囊包含125 mg氟他胺（USP）。该化合物为浅黄色至黄色粉末，分子量为276.2，具有以下结构式：

欧乐辛胶囊的非活性成分包括：玉米淀粉，乳糖，硬脂酸镁，聚维酮和月桂基硫酸钠。明胶胶囊壳可能还包含苯甲醇，对羟基苯甲酸丁酯，胶体二氧化硅，乙二胺四乙酸钙二钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯和丙酸钠，以及以下染料体系：FD＆C蓝色1号，FD＆C红色3号，FD＆C黄色6号。 ，二氧化钛，黑色墨水和其他惰性成分。

欧乐新-临床药理学

一般

在动物研究中，氟他胺显示出有效的抗雄激素作用。它通过抑制雄激素摄取和/或通过抑制靶组织或两者中的雄激素的核结合而发挥其抗雄激素作用。已知前列腺癌对雄激素敏感，并且对抵消雄激素作用和/或去除雄激素来源的治疗有反应，例如去势。给予氟他胺后血浆睾丸激素和雌二醇水平升高。

药代动力学

对人类志愿者单次口服200 mg tri标记的氟他胺后，对血浆，尿液和粪便的分析表明，该药物被快速，完全吸收。对正常成人志愿者进行单次250 mg口服剂量后，具有生物活性的α-羟基化代谢产物在约2小时内达到最大血浆浓度，表明它是由氟他胺迅速形成的。食物对氟他胺的生物利用度没有影响。

在雄性大鼠中，口服5 mg / kg剂量的14 C-氟他胺后，除前列腺外，氟他胺或其任何代谢产物均不会优先积累在任何组织中。给药后6小时所有组织中的总药物水平最高。下降水平与18小时的低水平大致相似。在所有研究的组织中，主要代谢产物的浓度均高于氟他胺。对正常成人志愿者单次口服250 mg后，检测到氟他胺的血浆浓度低。氟他胺的α-羟基化代谢产物的血浆半衰期约为6小时。体内氟他酰胺在稳态血浆浓度为24至78 ng / mL时与血浆蛋白结合率为94％至96％。体内氟他胺的活性代谢产物在稳态血浆浓度为1556至2284 ng / mL时与血浆蛋白结合为92％至94％。

向正常成人志愿者单次口服200 mg ium标记的氟他胺后，血浆放射性的组成表明氟他酰胺被迅速，广泛地代谢，氟他酰胺在给药1小时后仅占血浆放射性的2.5％。在血浆中已鉴定出至少六种代谢物。血浆中的主要代谢产物是具有生物活性的α-羟基化衍生物，在给药1小时后占血浆tri的23％。主要的尿代谢产物是2-氨基-5-硝基-4-（三氟甲基）苯酚。

氟他胺及其代谢物主要在尿液中排泄，在72小时内粪便仅排泄单剂量的4.2％。

特殊人群

在正常的老年志愿者中多次口服250 mg tid后，氟他胺及其活性代谢物在第四次氟他胺剂量后达到稳态血浆水平（基于药代动力学模拟）。氟他酰胺单次使用后，活性代谢产物在老年志愿者中的半衰期约为8小时，稳态时为9.6小时。

由于种族，氟他胺的吸收，分布，代谢或排泄没有已知的变化。

对患有慢性肾功能不全的受试者单次服用250 mg氟他胺剂量后，肌酐清除率与氟他胺的C max或AUC之间似乎没有相关性。肾功能损害对氟他胺具有生物活性的α-羟基化代谢产物的C max或AUC没有影响。在肌酐清除率＜29 mL / min的受试者中，活性代谢物的半衰期略有延长。氟他胺及其活性代谢物未充分透析。慢性肾功能不全患者的剂量调整不被保证。

目前尚无关于氟他胺在肝功能不全中药代动力学的信息（请参阅“盒装警告”，“肝损伤” ）。

尚未在妇女或儿科受试者中研究氟他胺。

Eulexin胶囊和LHRH激动剂之间尚未发生相互作用。已经注意到接受华法林治疗的患者凝血酶原时间增加（请参阅注意事项）。

已证实氟他胺在细胞水平上干扰睾丸激素。这可以补充用LHRH激动剂实现的医学去势，后者通过抑制黄体生成激素的分泌来抑制睾丸雄激素的产生。

在两项研究中已经评估了联合治疗的效果。一项研究评估了氟他胺和LHRH激动剂作为B 2 -C期前列腺癌放疗的新辅助疗法，另一项研究评估了氟他胺和LHRH激动剂作为D 2期前列腺癌的唯一疗法。

在466例局限在前列腺内（B 2期）或扩展至囊外（C期）的原发性肿瘤患者中，研究了激素治疗与放射联合治疗的效果（466例患者（231尤尔欣+醋酸戈舍瑞林植入物+放射治疗，单独235放射）），有无骨盆结受累。

在这项多中心对照试验中，与单独放疗相比，放疗前和放疗期间给予尤乐辛胶囊（250 mg tid）和醋酸戈舍瑞林乙酸酯（3.6 mg贮库）与局部放疗相比具有显着较低的局部失败率（16％vs 33％）。 4年，P <0.001）。联合治疗还导致远处转移发生率降低的趋势（4年时分别为27％和36％，P = 0.058）。与仅接受放射治疗的患者相比，接受完全激素治疗并接受放射治疗的患者的中位无病生存期显着增加（4.4 vs 2.6年，P <0.001）。纳入正常PSA水平作为无病生存的标准还导致接受联合治疗的患者的无病生存中位数显着增加（2.7 vs 1.5年，P <0.001）。

为了研究联合治疗在转移性疾病中的作用，一项大型多中心对照临床研究纳入了617例先前未治疗的晚期前列腺癌患者（311亮丙瑞特+氟他胺，306亮丙瑞特+安慰剂）。

研究开始三年半后，已达到中位生存期。使用亮丙瑞林和氟他胺治疗的患者的平均精算生存时间为34.9个月，而单独使用亮丙瑞林治疗的患者的平均精算生存时间为27.9个月。这7个月的增加代表氟他胺疗法的总生存时间提高了25％。无进展生存期分析显示，接受亮丙瑞林加氟他胺治疗的患者改善了2.6个月，比亮丙瑞林和安慰剂增加了19％。

欧乐辛的适应症和用法

Eulexin胶囊被指定与LHRH激动剂联合使用，以治疗前列腺的局部B 2 -C期和D 2期转移性癌。

B2-C期前列腺癌

尤乐欣胶囊和醋酸戈舍瑞林植入物的治疗应在开始放疗前8周开始，并在放疗期间继续进行。

D2期转移癌

为了从治疗中获益，应使用LHRH激动剂开始Eulexin胶囊的治疗，并持续治疗直至进展。

禁忌症

对氟他胺或该制剂任何成分过敏的患者禁用尤乐辛胶囊。

患有严重肝功能不全的患者禁忌使用欧乐新胶囊（治疗前应评估基线肝酶）。

警告事项

肝损伤

请参阅盒装警告。

在女性中使用

欧乐欣胶囊仅用于男性。该产品没有针对女性的适应症，因此不应在该人群中使用，尤其是在不严重或不危及生命的情况下。

胎儿毒性

给孕妇服用氟他胺可能会造成胎儿伤害（请参阅怀孕）。

苯胺毒性

氟他胺的一种代谢产物是4-硝基-3-氟-甲基苯胺。给予氟他胺后，在动物和人体内都观察到了与苯胺接触相一致的几种毒性，包括高铁血红蛋白血症，溶血性贫血和胆汁淤积性黄疸。在易受苯胺毒性影响的患者中（例如，患有6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症，血红蛋白M病和吸烟者），应考虑监测高铁血红蛋白水平。

预防措施

一般

在临床试验中，接受氟他胺和药物cast割的患者中有9％发生了男性乳房发育。

给患者的信息

应告知患者，应同时服用乙乐欣胶囊和用于去势的药物，并且在没有咨询医生的情况下，他们不应中断给药或停止服用这些药物。

实验室测试

定期评估血清前列腺特异性抗原（PSA）可能有助于监测患者的反应。如果在欧乐新治疗期间PSA水平显着且持续升高，则应评估患者的临床进展。对于具有客观疾病进展并伴有PSA升高的患者，可以考虑在继续使用LHRH类似物的同时没有抗雄激素的治疗​​期。

药物相互作用

氟他胺开始后接受长期华法林治疗的患者中凝血酶原时间增加。因此，建议对凝血酶原时间进行密切监测，并且当与华法林同时给药时，可能需要调整抗凝剂量。

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期一年的雄性大鼠饮食研究中，所有治疗过的大鼠中，睾丸间质细胞腺瘤的比例为49％至75％（每日剂量为10、30和50 mg / kg /天）。这些产生的血浆C max值分别是与人类治疗剂量相关的血浆C max值的1、2、3和4倍。在同样给药1年的雄性大鼠中，无药期1年后仍存在肿瘤，但发病率在43％至47％之间。在对雄性大鼠进行的为期2年的致癌性研究中，每天以相同的剂量给予氟他胺可在91％至95％的所有治疗大鼠中产生睾丸间质细胞腺瘤，而未治疗的对照大鼠为11％。在处理过的雄性大鼠中，乳腺腺瘤，腺癌和纤维腺瘤的暴露水平是人体治疗剂量的1-4倍。同样有报道称，用欧乐新胶囊治疗的男性乳腺恶性肿瘤（参见不良反应部分）。

在Ames沙门氏菌/微粒体诱变试验中，氟他胺未显示DNA修饰活性。大鼠的主要致死性试验为阴性。

在正常人类志愿者中进行的为时6周的氟他胺单一疗法研究中，观察到精子数量减少。

当氟他胺在交配前以25和75 mg / kg / day的剂量给药时，不会影响发情周期或干扰雄性和雌性大鼠的交配行为。每天接受150 mg / kg /天（最小有效抗雄激素剂量的30倍）治疗的雄性交配；停止给药后，交配行为恢复正常。所有给药组的受孕率均降低。在以人的剂量的约3、8或17倍给药52周的大鼠和以人的剂量的1.4、2.3和3.7倍给药78周的狗中观察到精子发生的抑制。

动物毒理学

在2/10只接受25 mg / kg /天，持续78周的比格犬中，观察到严重的心脏损害，而3/16只接受40 mg / kg /天，持续2-4年的犬。这些病变表明慢性损伤和修复过程，包括慢性粘液瘤变性，房内纤维化，心肌嗜酸变性，血管炎和血管周炎。这些损伤发生的剂量与2-羟基氟他胺水平相关，该水平比在治疗水平的人中观察到的水平高1至12倍。

怀孕

用氟他胺治疗剂量为30、100或200 mg / kg /天（大约是人剂量的3、9和19倍）的怀孕大鼠的后代，其24小时生存期降低。在接受两次较高剂量治疗的大鼠的胎儿中，胸骨和椎骨发育的微小变化略有增加。在两个较高的剂量水平下，雌性大鼠也发生女性化。接受最高剂量（15 mg / kg /天，等于人类剂量的1.4倍）的家兔的后代存活率降低。

不良反应

B2-C期前列腺癌

用欧乐新胶囊和醋酸戈舍瑞林植入物的治疗基本上没有单独增加放射治疗的毒性。在一项多中心临床试验中报告了以下不良反应，该试验比较了氟他胺+醋酸戈舍瑞林植入物+放射线与单独放射线的比较。下面列出了最常报告的（大于5％）不良反应。

在荷尔蒙治疗和荷尔蒙治疗加研究的放疗阶段，还收集了与放疗组联合治疗的其他不良事件数据。在研究的两个部分中，该组中超过5％的患者发生了不良反应，包括潮热（46％），腹泻（40％），恶心（9％）和皮疹（8％）。

D2期转移癌

在一项多中心临床试验中，比较氟他胺+ LHRH激动剂与安慰剂+ LHRH激动剂，报告了以下不良经历。

下表列出了用欧乐新胶囊与LHRH激动剂联合治疗期间最常报告的（大于5％）不良反应。为了进行比较，下表还列出了LHRH激动剂和安慰剂的不良反应。

如表中所示，对于两个治疗组，最常见的不良经历（潮热，阳imp，性欲减退）是已知与低血清雄激素水平相关的症状，并且仅与LHRH激动剂有关。

唯一显着的差异是氟他胺+ LHRH激动剂组的腹泻发生率较高（12％），严重者为5％，而安慰剂+ LHRH激动剂（4％）严重者为不足1％。

此外，在用氟他胺+ LHRH激动剂治疗期间还报告了以下不良反应。

心血管系统： 1％的患者患有高血压。

中枢神经系统： 1％的患者发生CNS（嗜睡/精神错乱/抑郁/焦虑/神经紧张）反应。

胃肠系统：厌食症4％，其他胃肠道疾病发生在6％的患者中。

造血系统： 6％的患者出现贫血，3％的患者出现白细胞减少，1％的患者出现血小板减少。

肝脏和胆道系统：不到1％的患者患有肝炎和黄疸。

皮肤： 3％的患者出现注射部位刺激和皮疹。

其他：患者中有4％出现水肿，泌尿生殖系统和神经肌肉症状占2％，肺部症状少于1％。

此外，在氟他胺的市场营销过程中，自发出现了以下不良反应：溶血性贫血，大细胞性贫血，高铁血红蛋白血症，硫血红蛋白血症，光敏反应（包括红斑，溃疡，大疱性发作和表皮坏死）以及尿液变色。注意到尿液变成琥珀色或黄绿色外观，这可以归因于氟他米特和/或其代谢产物。还报道了胆汁淤积性黄疸，肝性脑病和肝坏死。停止治疗后，肝病通常是可逆的。然而，有报道称使用氟他胺会导致严重的肝损伤而导致死亡。

接受Eulexin胶囊治疗的男性患者很少发生恶性乳腺肿瘤。

实验室异常包括SGOT，SGPT，胆红素值，SGGT，BUN和血清肌酐升高。

过量

在仅使用氟他胺的动物研究中，服用过量的迹象包括活动不足，竖毛，呼吸缓慢，共济失调和/或流泪，厌食，镇静，呕吐和高铁血红蛋白血症。

已经使用氟他胺以每天1500 mg的剂量进行了长达36周的临床试验，未见严重不良反应的报道。报告的那些不良反应包括女性乳房发育，乳房压痛和SGOT升高。尚未确定通常与过量症状有关或被认为威胁生命的氟他胺单剂量。

氟他胺与蛋白质高度结合，不能通过血液透析清除。与任何药物的超剂量管理一样，应牢记可能已服用多种药物。如果呕吐不是自发的，则应在患者保持警觉的情况下诱发呕吐。需要进行一般支持治疗，包括经常监测生命体征和密切观察患者。

欧乐新剂量和给药

推荐剂量为每天3次，每次2粒，间隔8小时，每日总剂量为750 mg。

欧乐欣如何提供

Eulexin胶囊125毫克，以不透明的两色棕色胶囊形式出售，上面印有“ Schering 525”字样。它们的提供方式如下：

NDC 0085-0525-05-500瓶
NDC 0085-0525-03-100（10×10's）的单位剂量包装
NDC 0085-0525-06-180瓶

存放在2°至30°C（36°至86°F）之间。

保护单位剂量包装免于过多水分。

12/00版

18822440T
B-16887692

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