Exubera

Exubera说明

的Exubera®由含有人胰岛素吸入粉末水疱，其使用的Exubera®吸入器投与的。 Exubera水泡含有通过重组DNA技术利用大肠杆菌（K12）的非致病性实验室菌株生产的人胰岛素。化学上，人胰岛素的经验式为C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 ，分子量为5808。人胰岛素具有以下一级氨基酸序列：

Exubera（胰岛素人[rDNA来源]）吸入粉末是单位剂量的泡罩（填充质量，请参见表1 ）中的白色至类白色粉末。 Exubera的每个单位剂量的水泡均含有柠檬酸钠（二水合物），甘露醇，甘氨酸和氢氧化钠，均质粉末制剂中含有1mg或3mg剂量的胰岛素（参见表1 ）。将Exubera泡罩插入吸入器后，患者抽动吸入器的手柄，然后按下按钮，使泡罩被刺穿。然后将胰岛素吸入粉末分散到腔室内，使患者吸入雾化粉末。

在标准化的体外测试条件下，Exubera从吸入器的烟嘴中释放特定剂量的胰岛素（请参阅表1 ）。总颗粒质量的一小部分以能够到达深肺的细小颗粒形式散发。 1 mg泡罩含量中最多可保留45％，3mg泡罩含量中最多可保留25％。

输送到肺部的胰岛素的实际量取决于患者的个人因素，例如吸气流量。在体外，以高于10 L / min的流速释放的气溶胶指标不受影响。

Exubera-临床药理学

作用机理

胰岛素的主要活性是调节葡萄糖代谢。胰岛素通过刺激骨骼肌和脂肪吸收周围的葡萄糖以及抑制肝葡萄糖的产生来降低血糖浓度。胰岛素抑制脂肪细胞中的脂解，抑制蛋白水解，并增强蛋白质合成。

药代动力学

Exubera通过口服吸入传递胰岛素。在健康受试者和1型或2型糖尿病患者中，胰岛素的吸收速度与皮下给药的速效胰岛素类似物一样快，并且比皮下给药的常规人胰岛素吸收得更快（见图1 ）。

图1：单剂量从Exubera吸入的胰岛素（6 mg）和皮下常规人胰岛素（18U）给药后，2型糖尿病患者的游离胰岛素血清浓度（μU/ mL）的平均变化

在针对1型和2型糖尿病患者的临床研究中，吸入Exubera后，血清胰岛素达到峰值浓度的速度比皮下注射常规人胰岛素后的49分钟（30至90分钟）要快，而105分钟（60至60分钟）达到峰值。至240分钟）。

在临床研究中，随着患者体重指数（BMI）的增加，皮下常规人胰岛素的吸收下降。但是，吸入Exubera后胰岛素的吸收与BMI无关。

在一项针对健康受试者的研究中，以1毫克和3毫克水泡的组合给药，在Exubera给药后，全身胰岛素暴露（AUC和C max ）随着剂量的增加而增加，范围为1至6 mg。

在一项将3个1 mg水泡的剂型与1个3 mg水泡的剂型进行比较的研究中，施用3个1 mg水泡后的C max和AUC分别比施用1 3 mg水泡时的C max和AUC分别高30％和40％起泡（请参阅剂量和管理）。

由于重组人胰岛素与内源胰岛素相同，因此预期全身分布和清除是相同的。但是，尚未针对Exubera确认这一点。

药效学

像皮下注射的速效胰岛素类似物一样，Exubera与皮下注射的普通人胰岛素相比，具有更快的降糖活性。在健康志愿者中，Exubera的降糖活性持续时间与皮下注射的常规人胰岛素相当，并且比皮下注射的速效胰岛素类似物更长（参见图2 ）。

图2.平均葡萄糖输注率（GIR）标准化为最大GIR在健康志愿者每个对象在治疗时间的比较

*表示为维持恒定血浆葡萄糖浓度而注入的葡萄糖量，标准化为最大值（最大值的百分比）；指示胰岛素活性。

吸入Exubera后，健康志愿者体内的降血糖活动开始于10-20分钟内。降低葡萄糖的最大作用是在吸入后约2小时。降糖活性的持续时间约为6小时。

与皮下注射常规人胰岛素相比，在患有1型或2型糖尿病的患者中，Exubera在给药后的前两个小时具有更大的降糖作用。

Exubera降糖活性的受试者内部变异性通常与1型和2型糖尿病患者皮下注射常规人胰岛素的变异性相当。

特殊人群

在患有1型糖尿病的儿童（6-11岁）和青少年（12-17岁）中，Exubera达到峰值胰岛素浓度的时间要比皮下常规人胰岛素更快，这与成人1型糖尿病患者的观察结果一致。

比较65岁以上的患者和较年轻的成年患者时，Exubera的药代动力学特性没有明显差异。

在患有和没有糖尿病的受试者中，男女之间没有观察到Exubera的药代动力学特性的明显差异。

在25位健康的白种人和日本非糖尿病受试者中进行了一项研究，以比较Exubera与皮下注射常规人胰岛素的药代动力学和药效学特性。在两个人群中，Exubera的药代动力学和药效动力学特性是可比的。

Exubera的吸收与患者的BMI无关。

尚未研究肾功能损害对Exubera药代动力学的影响。肾功能不全的患者可能需要仔细监测血糖并调整胰岛素剂量（请参见预防措施，肾功能不全）。

尚未研究肝功能损害对Exubera药代动力学的影响。肝功能不全的患者可能需要认真监测血糖并调整胰岛素剂量（请参见预防措施，肝功能不全）。

妊娠和妊娠前2型糖尿病患者的Exubera吸收与非妊娠2型糖尿病患者的吸收一致（请参见预防措施，怀孕）。

在吸烟者中，Exubera的全身胰岛素暴露预计比非吸烟者高2至5倍。在吸烟或在开始Exubera治疗前不到6个月戒烟的患者禁用Exubera。如果患者开始吸烟或恢复吸烟，由于低血糖风险增加，必须立即停用Exubera，并且必须采用替代疗法（请参阅禁忌症）。

在Exubera的123位患者（其中69位是吸烟者）的临床研究中，吸烟者起效更快，降糖作用更大，最大作用更大，总降糖作用更大（特别是在术后2至3个小时内）与非吸烟者相比）。

与主动吸烟后胰岛素暴露的增加相反，当在受控的实验环境中，将Exubera暴露给30名健康的非吸烟志愿者后，暴露在被动香烟中2小时，胰岛素AUC和Cmax分别降低了约20％和30 ％， 分别。对于长期暴露于被动香烟烟雾中的非吸烟者，尚未研究Exubera的药代动力学。

不建议将Exubera用于潜在的肺部疾病（例如哮喘或COPD）患者，因为尚未确定Exubera在该人群中的安全性和有效性（请参阅警告）。使用Exubera的是禁忌的患者不稳定或控制不佳的肺部疾病，由于肺功能很大的变化，可能会影响Exubera的吸收，增加低血糖或高血糖（见的风险禁忌症）。

在一项针对24名患有轻度哮喘的非糖尿病受试者的药代动力学研究中，在未使用支气管扩张药治疗的情况下，在服用Exubera后胰岛素的吸收比未患哮喘的受试者的吸收低约20％。但是，在一项针对24名患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的非糖尿病受试者的研究中，Exubera给药后的全身暴露量比没有COPD的正常受试者高约两倍（请参见预防措施，肺部疾病）。

在患有轻度哮喘（n = 36）和中度哮喘（n = 31）的非糖尿病患者中，在给予Exubera之前30分钟给予沙丁胺醇可使胰岛素AUC和C max平均增加25％至50％到单独使用Exubera的时间（参见预防措施，药物相互作用）。

临床研究

已经对大约2500名1型和2型糖尿病成人患者进行了Exubera的安全性和有效性研究。大多数研究的主要功效参数是血糖控制，通过血红蛋白A1c（HbA 1c ）相对于基线的降低来衡量。

1型糖尿病

在1型糖尿病患者中进行了一项为期24周，随机，开放标签的主动控制研究（研究A），以评估夜间单次夜间注射3次每日三次（TID）服用Exubera的安全性和有效性。优泌林®ù超长效®（人胰岛素锌扩展悬浮液）（N = 136）。比较者的治疗方法是每天两次皮下注射常规人类胰岛素（早餐前和晚餐前），并同时注射NPH人类胰岛素（人类胰岛素oph悬浮液）（n = 132）。在这项研究中，平均年龄为38.2岁（范围：20-64岁），其中52％为男性。

在1型糖尿病患者中进行了第二项为期24周的随机，开放标签，主动对照研究（研究B），以评估Exubera（n = 103）与皮下常规人胰岛素（n = 30）相比的安全性和有效性。 103）饭前服用TID。在两个治疗组中，NPH人胰岛素均作为基础胰岛素（早晨和就寝时间）进行BID给药。在这项研究中，平均年龄为38.4岁（范围：19-65岁），其中54％的受试者是男性。

在每项研究中，两个治疗组的HbA 1c降低和低血糖发生率相当。与对照组相比，经Exubera治疗的患者的空腹血糖降低幅度更大。在两个治疗组之间，达到HbA 1c水平<8％（根据研究时的美国糖尿病协会治疗行动水平）和HbA 1c水平<7％的患者百分率相当。研究A和研究B的结果列于表2。

2型糖尿病

在饮食和运动未达到最佳控制的2型糖尿病患者中，进行了一项为期12周，随机，开放标签的主动控制研究（研究C），评估了餐前TID Exubera的安全性和有效性（n = 75）。 ）与胰岛素增敏剂相比。在这项研究中，平均年龄为53.7岁（范围：28-80），55％的受试者为男性，平均体重指数为32.3 kg / m 2 。

在第12周，接受Exubera治疗的患者的HbA 1c水平从9.5％（SD = 1.1）的基线下降了2.2％（SD = 1.0）。用Exubera治疗的HbA 1c研究结束水平<8％的患者比例增加到82.7％。用Exubera治疗的患者的研究结束HbA 1c水平低于7％的比例是44.6％。 Exubera治疗的患者的空腹血糖水平从208 mg / dl的基线降低了60 mg / dl。用Exubera治疗的患者平均体重增加了2 kg。 Exubera组的低血糖发生率高于接受胰岛素增敏剂的组。

一项为期12周，随机，开放标签，主动控制的研究（研究D）是对目前正在接受治疗但使用两种口服药物（OA）治疗效果较差的2型糖尿病患者进行的。基线OA包括胰岛素促分泌剂和二甲双胍或噻唑烷二酮。患者被随机分为以下三组之一：单独继续进行OA治疗（n = 96），转为餐前TID Exubera单药治疗（n = 102）或在餐前TID Exubera进行持续OA治疗（n = 100）。在这项研究中，平均年龄为57.4岁（范围：33–80），66％的受试者为男性，平均体重指数为30 kg / m 2 。

Exubera单药治疗和Exubera联合OA治疗在从基线水平降低HbA 1c水平方面优于单独的OA治疗。两个Exubera治疗组的低血糖发生率略高于单独OA治疗组。与单独进行OA治疗相比，用Exubera单药治疗的患者达到HbA 1c水平<8％（根据研究时的美国糖尿病协会治疗行动水平）和HbA 1c水平<7％的患者百分比更高和Exubera联合OA治疗。与单独进行OA治疗的患者相比，两个Exubera治疗组的患者的空腹血糖降低幅度更大。研究D的结果示于表3。

在目前正在接受磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者中进行了一项为期24周的随机，开放标签，主动控制研究（研究E）。这项研究旨在评估与继续磺酰脲类药物餐前二甲双胍联合治疗（n = 196）相比，在继续磺酰脲类药物治疗中餐前Exubera的安全性和有效性。在第-1周根据受试者的HbA 1c对受试者进行分层。两个层次被定义：一个低型HbA1c层（HbA1c水平≥8％至≤9.5％）和高的HbA1c层（HbA1c水平> 9.5至≤12％）。

在高阶层组中，Exubera与磺酰脲类药物合用在降低HbA 1c值方面优于二甲双胍和磺酰脲类。在低层组中，Exubera联合磺酰脲与二甲双胍联合磺酰脲相比可降低HbA 1c值。将Exubera加入磺酰脲后的低血糖发生率高于将二甲双胍加入磺酰脲后的低血糖发生率。在两个阶层中，达到目标HbA 1c值8％和7％的患者百分比在空腹血糖水平降低方面是可比的（参见表4 ）。

在目前接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中进行了另一项为期24周的随机，开放标签，主动控制研究（研究F）。这项研究旨在评估将餐前Exubera加至二甲双胍持续治疗（n = 234）的安全性和有效性，而不是将餐前格列本脲加至二甲双胍持续治疗（n = 222）。这项研究的受试者也被分为研究E中定义的两个层次之一。

Exubera的与二甲双胍组合优于格列本脲和二甲双胍从基线减少的HbA1c值和高阶层组在实现目标的HbA1c值。 Exubera的与二甲双胍组合是可比较的结合二甲双胍格列本脲在从基线减少的HbA1c值和低阶层组在实现目标的HbA1c值。将Exubera加入二甲双胍后的低血糖发生率比将glibenclamide加入二甲双胍后的低血糖发生率略高。在各治疗组之间，空腹血糖的降低是可比较的（参见表4 ）。

在接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中进行了一项为期24周的随机，开放标签，主动控制研究（研究G），以评估夜间单次注射Humulin对Exubera给予餐前TID的安全性和有效性®ù超长效®（N = 146）相比，皮下正规人胰岛素给药BID（早餐前和餐前）与BID注射NPH人胰岛素（N = 149）的。在这项研究中，平均年龄为57.5岁（范围：23–80），66％的受试者为男性，平均体重指数为30.3 kg / m 2 。

HbA 1c的基线水平下降，达到HbA 1c水平<8％（根据研究时的美国糖尿病协会治疗行动水平）和HbA 1c水平<7％的患者百分比以及低血糖，治疗组之间相似。与对照组相比，经Exubera治疗的患者的空腹血糖降低幅度更大。研究G的结果示于表5。

Exubera的适应症和用法

Exubera用于治疗成人糖尿病患者，以控制高血糖。 Exubera的起效类似于速效胰岛素类似物，并且其降糖活性持续时间可与皮下注射的普通人胰岛素相媲美。对于患有1型糖尿病的患者，应在包括长效胰岛素的治疗方案中使用Exubera。对于2型糖尿病患者，Exubera可用作单一疗法，或与口服药物或长效胰岛素结合使用。

禁忌症

Exubera对Exubera或其一种赋形剂过敏的患者禁用。

在吸烟或在开始Exubera治疗前不到6个月戒烟的患者禁用Exubera。如果患者开始吸烟或恢复吸烟，由于低血糖风险增加，必须立即停用Exubera，并且必须采用其他治疗方法（请参阅《临床药理学》，《特殊人群》，《吸烟》 ）。尚未确定Exubera在吸烟患者中的安全性和有效性。

Exubera是肺疾病不稳定或控制不佳的患者的禁忌症，因为肺功能的广泛变化可能影响Exubera的吸收并增加低血糖或高血糖的风险。

警告事项

Exubera与常规人胰岛素的不同之处在于其起效迅速。当用作进餐时的胰岛素时，应在进餐前10分钟内服用Exubera的剂量。

低血糖症是包括Exubera在内的最常见的胰岛素治疗不良事件。在各种胰岛素制剂中，低血糖的时机可能有所不同。

1型糖尿病患者还需要更长效的胰岛素来维持足够的血糖控制。

任何胰岛素更换都应谨慎进行，并且只能在医学监督下进行。胰岛素强度，制造商，类型（例如，常规，NPH，类似物）或种类（动物，人）的变化可能导致需要改变剂量。伴随口服抗糖尿病治疗可能需要调整。

建议对所有糖尿病患者进行血糖监测。

由于Exubera对肺功能的影响，所有患者均应在开始使用Exubera治疗之前对肺功能进行评估（请参阅预防措施：肺功能）。

不建议将Exubera用于潜在的肺部疾病（例如哮喘或COPD）患者，因为尚未确定Exubera在该人群中的安全性和疗效（请参阅预防措施：肺部疾病）。

在Exubera的临床试验中，在Exubera治疗的患者中新诊断出6例原发性肺恶性肿瘤，而在对照治疗者中，新诊断出1例。在Exubera治疗的患者中，也有1份上市后报告称原发性肺恶性肿瘤。在Exubera的对照临床试验中，接受Exubera治疗的患者每100个患者-年的研究药物暴露新发肺癌的发生率为0.13（3900个患者-年以上的5例）和0.02（4100个患者-年以上的1个案例）比较治疗的患者。很少有案例可以确定这些事件的出现是否与Exubera有关。所有被诊断出患有肺癌的患者都有吸烟史。

预防措施

一般

与所有胰岛素制剂一样，Exubera作用的时程可能在不同的个体中或在同一个体的不同时间有所不同。如果患者改变身体活动或通常的饮食计划，则可能需要调整任何胰岛素的剂量。在疾病，情感障碍或压力等并发情况下，胰岛素需求量可能会发生变化。

低血糖症

与所有胰岛素制剂一样，降糖反应可能与Exubera的给药有关。无论血糖值如何，血清葡萄糖浓度的快速变化都可能导致与糖尿病患者低血糖相似的症状。在某些情况下，例如长期糖尿病，糖尿病神经疾病，使用药物（例如β受体阻滞剂）或加强糖尿病控制，低血糖的预警症状可能有所不同或不太明显。（请参阅预防措施，药物相互作用）。在患者意识到低血糖之前，这种情况可能会导致严重的低血糖（甚至可能导致意识丧失）。

肾功能不全

研究尚未进行