依泽替米贝和辛伐他汀片

依泽替米贝和辛伐他汀片的适应症和用法

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及仅其他非药理措施的反应不足时，药物治疗被认为是饮食的辅助手段。

原发性高脂血症

依泽替米贝和辛伐他汀片可降低总胆固醇（总C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（Apo B），甘油三酸酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C），并增加原发性（杂合性家族性和非家族性）高脂血症或混合性高脂血症患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

Ezetimibe和Simvastatin片适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者的总C和LDL-C升高，可作为其他降脂治疗（例如LDL单采血液分离术）的辅助手段，或者如果此类治疗不可用。

使用限制

依西替米贝和辛伐他汀片对辛伐他汀的心血管发病率和死亡率没有增加的益处。

Ezetimibe和Simvastatin片剂尚未在Fredrickson I，III，IV和V型血脂异常中进行研究。

依泽替米贝和辛伐他汀片的剂量和给药

推荐剂量

通常的剂量范围是10/10 mg /天至10/40 mg /天。建议的通常起始剂量为10/10 mg /天或10/20 mg /天。依泽替米贝和辛伐他汀片应在晚上以单日剂量服用，带或不带食物。需要降低LDL-C（大于55％）的患者可以在没有中度至重度肾功能不全（估计肾小球滤过率低于60 mL / min / 1.73 m 2）的情况下以10/40 mg /天的剂量开始）。在开始或滴定依泽替米贝和辛伐他汀片剂后，可在2周或更长时间后分析脂质水平，并根据需要调整剂量。

限制剂量10/80毫克

由于包括横纹肌溶解在内的肌病的风险增加，尤其是在治疗的第一年期间，应将10/80毫克剂量的依泽替米贝和辛伐他汀片的使用仅限于服用依泽替米贝和辛伐他汀片10/80毫克的患者长期（例如持续12个月或更长时间）而没有肌肉毒性的证据[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

当前耐受10/80毫克剂量的依泽替米贝和辛伐他汀片的患者，如果需要在禁忌或与辛伐他汀剂量上限相关的相互作用药物上开始治疗，应改用他汀类药物或以他汀类药物为基础的治疗方案药物相互作用的可能性较小。

由于与10/80 mg剂量的依泽替米贝和辛伐他汀片相关的肌病包括横纹肌溶解症的风险增加，因此不能通过使用10/40 mg剂量的依泽替米贝和辛伐他汀片实现LDL-C目标的患者不应可以将其滴定至10/80 mg剂量，但应采用可降低LDL-C的方法降低LDL-C的剂量。

与其他药物合用

服用维拉帕米，地尔硫卓或决奈达隆的患者

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依泽替米贝和辛伐他汀片的剂量应不超过10/10 mg /天[请参阅警告和注意事项（5.1），药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.3）]。

服用胺碘酮，氨氯地平或雷诺嗪的患者

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依泽替米贝和辛伐他汀片剂的剂量应不超过10/20 mg /天[参见警告和注意事项（5.1），药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.3）]。

服用胆汁酸螯合剂的患者

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依泽替米贝和辛伐他汀片剂的给药应在胆汁酸螯合剂给药前2小时或以上或之后4小时[见药物相互作用（7.5）]。

纯合子家族性高胆固醇血症患者

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，推荐的剂量是晚上服用依泽替米贝和辛伐他汀片10/40 mg /天[参见剂量和用法，限制剂量为10/80 mg（2.2）] 。依西替米贝和辛伐他汀片应作为这些患者的其他降脂治疗（例如，LDL单采血液分离术）的辅助药物，或者如果此类治疗不可用。

辛伐他汀的暴露量大约与洛米肽的使用量成倍增加；因此，如果开始使用洛米肽，应将依泽替米贝和辛伐他汀片的剂量减少50％。依泽替米贝和辛伐他汀片的剂量不应超过10/20 mg /天（对于以前长期服用辛伐他汀80毫克/天（例如，连续12个月或更长时间，无肌肉毒性证据）的患者，剂量不应超过10/20 mg /天）服用洛米肽。

肾功能不全/慢性肾脏病患者

对于轻度肾功能不全（估计GFR大于或等于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，无需调整剂量。在患有慢性肾脏疾病且估计肾小球滤过率低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者中，依泽替米贝和辛伐他汀片剂的剂量为晚上10/20 mg /天。在这类患者中，应谨慎使用更高剂量并密切监测[见警告和注意事项（5.1）；临床药理学（12.3）]。

老年患者

老年患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3）]。

剂型和优势

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依泽替米贝和辛伐他汀片10 mg / 10 mg为白色至灰白色，胶囊状，未包衣片剂，一侧凹陷有“ G”，另一侧凹陷了“ 321”。

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依泽替米贝和辛伐他汀片10毫克/ 20毫克为白色至类白色胶囊状未包衣片剂

在一侧刻有“ G”，在另一侧刻有“ 322”。

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依泽替米贝和辛伐他汀片10 mg / 40 mg为白色至灰白色，胶囊状，未包衣片剂，一侧凹陷有“ G”，另一侧凹陷了“ 323”。

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依泽替米贝和辛伐他汀片10毫克/ 80毫克为白色至灰白色，胶囊状，未包衣的片剂，一侧凹陷有“ G”，另一侧凹陷有“ 324”。

禁忌症

依泽替米贝和辛伐他汀片在以下情况下禁用：

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并用强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，HIV蛋白酶抑制剂，boceprevir，telaprevir，红霉素，clarithromycin，telithromycin，nefazodone和含cobicistat的产品） [见警告和预防措施]（参见警告和注意事项）（5.1）。

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吉非贝齐，环孢素或达那唑的同时给药[见警告和注意事项（5.1）]。

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对这种药物的任何成分过敏[见不良反应（6.2）]。

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活动性肝病或无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见警告和注意事项（5.2）]。

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怀孕或可能怀孕的妇女。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，而胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。因为HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）（如辛伐他汀）会降低胆固醇的合成，并且可能对孕妇给予胆固醇，依泽替米贝和辛伐他汀引起的其他生物活性物质的合成也可能对胎儿造成伤害。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药对长期治疗原发性高胆固醇血症的结果影响不大。妊娠期间尚未有关于依泽替米贝和辛伐他汀使用的充分且对照良好的研究；但是，在极少数的报道中，宫腔内接触他汀类药物后观察到先天性异常。在大鼠和兔子的动物繁殖研究中，辛伐他汀没有显示出致畸性的证据。仅在极不可能怀孕的育龄妇女中才应使用依泽替米贝和辛伐他汀。如果患者在服药期间怀孕，则应立即停用依泽替米贝和辛伐他汀，并应告知患者对胎儿的潜在危害[见特定人群使用（8.1）]。

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护理母亲。辛伐他汀是否会排泄到人乳中，这一点尚不清楚。但是，此类中的少量其他药物确实会进入母乳。由于他汀类药物在哺乳期婴儿中可能会引起严重的不良反应，因此需要依泽替米贝和辛伐他汀治疗的妇女不应母乳喂养婴儿[见在特定人群中使用（8.3）]。

警告和注意事项

肌病/横纹肌溶解

辛伐他汀偶尔会导致肌病表现为肌肉疼痛，触痛或以上十倍肌酸激酶弱点标准上限（ULN）的上限。肌病有时表现为横纹肌溶解症，伴有或不伴有肌红蛋白尿继发的急性肾功能衰竭，并且已经发生了罕见的死亡事故。血浆辛伐他汀和辛伐他汀酸水平升高会增加肌病的风险。肌病的诱发因素包括高龄（≥65岁），女性，甲状腺功能减退和肾功能不全。中国患者患肌病的风险可能会增加[请参见在特定人群中使用（8.8）] 。

肌病包括横纹肌溶解的风险与剂量有关。在一项临床试验数据库中，其中41,413名患者接受了辛伐他汀治疗，其中24,747名（约60％）被纳入了中位随访期至少为4年的研究中，肌病的发生率约为0.03％和0.08％。分别为20和40毫克/天。 80 mg（0.61％）的肌病发生率比低剂量时更高。在这些试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药物。

在一项临床试验中，使用辛伐他汀治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者（平均随访6.7年），其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或血清肌酸激酶[CK]疼痛> 10倍）每天80毫克/天的患者的正常上限（ULN）约为0.9％，而每天20毫克/天的患者为0.02％。每天服用80毫克的患者中的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率约为0.4％，而每天服用20毫克的患者则为0％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发病率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。在该试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药品。

辛伐他汀80 mg的患者与其他具有类似或更高LDL-C降低功效的他汀类药物疗法以及较低剂量的辛伐他汀相比，包括横纹肌溶解在内的肌病风险更高。因此，依折麦布和辛伐他汀片的10/80毫克剂量应仅在无肌毒性的证据谁已经服用依折麦布和辛伐他汀片10/80毫克长期（如12个月或以上）的患者使用[见剂量和给药，限制剂量为10/80 mg（2.2）]。但是，如果当前正在耐受10/80毫克剂量的依泽替米贝和辛伐他汀片剂的患者需要使用禁忌或与辛伐他汀剂量上限相关的相互作用药物开始治疗，则该患者应改用他汀类药物或基于他汀类药物的替代药物，药物与药物相互作用的可能性较小。应告知患者包括横纹肌溶解在内的肌病风险增加，并及时报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力。如果出现症状，应立即停止治疗[见警告和注意事项（5.2）]。

在心脏和肾脏保护研究（SHARP）中，将9270例患有慢性肾脏疾病的患者分配为接受依泽替米贝和辛伐他汀片，每日10/20 mg（n = 4650）或安慰剂（n = 4620）。在4.9年的中位随访期内，依泽替米贝和辛伐他汀片的肌病（定义为无法解释的肌无力或疼痛，血清肌酸激酶[CK]>正常上限上限的10倍）的发生率为0.2％。安慰剂为0.1％：横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的依泽替米贝和辛伐他汀片的发生率为0.09％，安慰剂为0.02％。

在依泽替米贝的上市后经验中，已经报道了肌病和横纹肌溶解的病例。发生横纹肌溶解症的大多数患者在开始依泽替米贝治疗之前服用他汀类药物。但是，据报道，依泽替米贝单药治疗并在已知与横纹肌溶解风险增加相关的药物如纤维酸衍生物中添加依泽替米贝可引起横纹肌溶解。如果确诊或怀疑肌病，应同时停用依泽替米贝和辛伐他汀片以及非诺贝特（如果同时服用）。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）的报道，这种疾病与他汀类药物的使用有关。 IMNM的特征是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

应告知所有开始使用依泽替米贝和辛伐他汀片治疗或正在增加依泽替米贝和辛伐他汀片剂量治疗的患者包括横纹肌溶解在内的肌病风险，并告知他们立即报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适感时停用依泽替米贝和辛伐他汀片后出现发热或发烧，或肌肉症状和体征持续存在。如果确诊或怀疑肌病，应立即停止依泽替米贝和辛伐他汀片治疗。在大多数情况下，当立即停止辛伐他汀治疗后，肌肉症状和CK升高得到解决。在开始使用依泽替米贝和辛伐他汀片治疗或剂量增加的患者中，可以考虑定期测定CK，但不能保证此类监测可预防肌病。

辛伐他汀治疗导致横纹肌溶解的许多患者都有复杂的病史，包括肾功能不全，通常是由于长期存在糖尿病所致。此类服用依泽替米贝和辛伐他汀片的患者值得密切监测。

如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止依泽替米贝和辛伐他汀片治疗。对于任何易患横纹肌溶解继发性肾衰竭（例如败血症）的急性或严重疾病患者，也应暂时停用依泽替米贝和辛伐他汀片治疗。低血压大手术;外伤;严重的代谢，内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫病。

药物相互作用

血浆辛伐他汀和辛伐他汀酸水平升高会增加肌病和横纹肌溶解的风险。辛伐他汀被细胞色素P450同工型3A4代谢。某些抑制这种代谢途径的药物可能会升高辛伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病的风险。这些药物包括伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑和伏立康唑，大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，以及酮内酯类抗生素泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，博西泼韦，泰拉普韦，抗抑郁剂奈法唑酮，含考比司他的产品或西柚汁[见临床2.3 [ ）]。禁忌将这些药物与依泽替米贝和辛伐他汀片合用。如果不可避免地需要使用强效CYP3A4抑制剂进行短期治疗，则在治疗过程中必须停用依泽替米贝和辛伐他汀片的治疗[见禁忌症（4）和药物相互作用（7）]。

禁忌将依泽替米贝和辛伐他汀片与吉非贝齐，环孢素或达那唑合用[见禁忌症（4）和药物相互作用（7.1和7.2）]。

用依泽替米贝和辛伐他汀片处方女性纤维蛋白时应谨慎，因为这些药物单独服用会引起肌病，并用时会增加风险[见药物相互作用（7.2，7.7）]。

辛伐他汀与秋水仙碱合用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方依泽替米贝和辛伐他汀片中加入秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（7.9）]。

应仔细权衡将依泽替米贝和辛伐他汀片与以下药物合用的好处，以权衡以下潜在的组合风险：其他降脂药（非诺贝特，或对于HoFH患者，洛米他滨），胺碘酮，决奈达隆，维拉帕米，地尔硫卓，氨氯地平或雷诺嗪[请参阅剂量和用法（2.4），药物相互作用（7.3）]。

肌病病例，横纹肌溶解，已经观察到与含烟酸产品调脂剂量（≥1克/天的烟酸）辛伐他汀共同给药[见药物相互作用（7.4）]。

依泽替米贝和辛伐他汀联合达托霉素的横纹肌溶解病例已有报道。服用达托霉素的患者应暂时停用依泽替米贝和辛伐他汀[见药物相互作用（7.10）]。

表1总结了有关相互作用剂的处方建议[另见剂量和给药方法（2.3，2.4），药物相互作用（7）和临床药理学（12.3）] 。

肝酵素

在三项安慰剂对照，为期12周的试验中，接受依泽替米贝和辛伐他汀片治疗的患者血清转氨酶连续升高（≥3X ULN）的发生率总体为1.7％，似乎与剂量相关，发生率为2.6％适用于接受依泽替米贝和辛伐他汀片10/80治疗的患者。在包括新治疗和先前治疗的患者在内的受控长期（48周）延长治疗中，血清转氨酶连续升高（≥3X ULN）的发生率总体为1.8％，接受依泽替米贝治疗的患者为3.6％和辛伐他汀片10/80。转氨酶的这些升高通常是无症状的，与胆汁淤积无关，并且在停止治疗或继续治疗后恢复到基线。

在SHARP中，将9270例患有慢性肾脏疾病的患者分配为接受依泽替米贝和辛伐他汀片每日10/20 mg（n = 4650）或安慰剂（n = 4620）。在4.9年的中位随访期内，依泽替米贝和辛伐他汀片连续转氨酶升高（> 3 X ULN）的发生率为0.7％，而安慰剂为0.6％。

建议在开始使用依泽替米贝和辛伐他汀片治疗之前以及临床上需要的情况下，进行肝功能检查。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括辛伐他汀）的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭。如果在用依泽替米贝和辛伐他汀片治疗期间出现严重的肝损伤，并伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重启依泽替米贝和辛伐他汀片。请注意，ALT可能来自肌肉，因此CK升高ALT可能表示肌病[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

服用大量酒精和/或有肝病病史的患者应谨慎使用依泽替米贝和辛伐他汀片。活动性肝病或无法解释的持续转氨酶升高是使用依泽替米贝和辛伐他汀片的禁忌症。

内分泌功能

据报道，包括辛伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可导致HbA1c升高和空腹血清葡萄糖水平升高。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

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横纹肌溶解症和肌病[请参阅警告和注意事项（5.1）]

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肝酶异常[见警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

依泽替米贝和辛伐他汀片

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在Ezetimibe和Simvastatin Tablets安慰剂对照的临床试验数据库中，有1420名患者（年龄范围为20至83岁，52％的女性，87％的白种人，3％的黑人，5％的西班牙裔，3％的亚洲人），平均治疗时间为27服用依泽替米贝和辛伐他汀片的患者中有5％的患者因不良反应而停药，而使用安慰剂的2.2％的患者因不良反应而停药。

用依泽替米贝和辛伐他汀片治疗的组中最常见的不良反应是：终止治疗并且发生率高于安慰剂：

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ALT增加（0.9％）

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肌痛（0.6％）

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AST提升（0.4％）

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背痛（0.4％）

在对照临床试验中，最常报告的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂）为：头痛（5.8％），ALT升高（3.7％），肌痛（3.6％），上呼吸道感染（3.6％），和腹泻（2.8％）。

依泽替米贝和辛伐他汀片在临床试验中已针对10,189例患者进行了安全性评估。

表2总结了来自四个安慰剂对照试验的依泽替米贝和辛伐他汀片（n = 1420）治疗的患者中≥2％报告的临床不良反应发生率（n = 1420），且发生率高于安慰剂，无论是否进行因果关系评估。

心脏和肾脏保护研究

在SHARP中，将9270例患者分配为每日10/20 mg依泽替米贝和辛伐他汀片（n = 4650）或安慰剂（n = 4620），中位随访期为4.9年。因不良事件或异常安全血液结果而永久终止研究治疗的患者比例为10.4％，而分配给依泽替米贝，辛伐他汀片和安慰剂的患者分别为9.8％。比较分配给依泽替米贝和辛伐他汀片与安慰剂的药物相比，肌病的发生率（定义为无法解释的肌无力或疼痛，血清CK> 10倍ULN）为0.2％比0.1％，而横纹肌溶解症的发生率（定义为肌无力的情况） CK> 40倍ULN）分别为0.09％和0.02％。连续转氨酶升高（> 3 X ULN）分别为0.7％和0.6％。在每次研究访视时询问患者发生无法解释的肌肉疼痛或无力的情况：分别报告依泽替米贝和辛伐他汀片剂和安慰剂组肌肉症状的患者分别为21.5％和20.9％。在试验期间，分别被诊断为依泽替米贝和辛伐他汀片和安慰剂的患者中，有9.4％和9.5％的患者被诊断出癌症。

依泽替米贝

安慰剂对照研究报道了依泽替米贝引起的其他不良反应，无论是否进行因果关系评估：肌肉骨骼系统疾病：关节痛；感染和侵扰：鼻窦炎；身体整体–一般疾病：疲劳。

辛伐他汀

在一项临床试验中，使用辛伐他汀治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者（平均随访6.7年），其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或血清肌酸激酶[CK]疼痛> 10倍）每天80毫克/天的患者的正常上限（ULN）约为0.9％，而每天20毫克/天的患者为0.02％。 80 mg /天的患者中的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率约为0.4％，而20 mg /天的患者为0％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发病率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。在该试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药品。

辛伐他汀在安慰剂对照临床研究中报告的其他不良反应，无论是否进行因果关系评估：心脏疾病：房颤；耳朵和迷宫疾病：眩晕；胃肠道疾病：腹痛，便秘，消化不良，肠胃气胀，胃炎；皮肤和皮下组织疾病：湿疹，皮疹；内分泌失调：糖尿病；感染和侵染：支气管炎，鼻窦炎，尿路感染；身体整体–一般疾病：乏力，水肿/肿胀；精神疾病：失眠。

实验室测试

已经注意到肝血清转氨酶持续显着增加[见警告和注意事项（5.2）] 。据报道碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高。服用辛伐他汀的患者中约有5％的一次或多次CK水平升高至正常值的3倍或更多倍。这归因于CK的非心脏分数[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

上市后经验

由于以下反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

依泽替米贝和辛伐他汀片或依泽替米贝或辛伐他汀的上市后经验报告了以下不良反应：瘙痒；脱发多形红斑;各种皮肤变化（例如，结节，变色，皮肤/粘膜干燥，头发/指甲的变化）；头晕;肌肉痉挛;肌痛关节痛胰腺炎;感觉异常周围神经病呕吐恶心;贫血;勃起功能障碍;间质性肺疾病；肌病/横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.1）] ；肝炎/黄疸;致命性和非致命性肝功能衰竭；萧条;胆石症胆囊炎;血小板减少症肝转氨酶升高；肌酸磷酸激酶升高。

与他汀类药物相关的免疫介导坏死性肌病的报道极少[见警告和注意事项（5.1）] 。

已有过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。

此外，鲜有明显的超敏反应综合征报道，其中包括以下一种或多种特征：过敏反应，血管水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，皮肌炎，血管炎，紫癜，血小板减少症，白细胞减少症，溶血性贫血，ANA阳性，ESR增加，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，乏力，光敏性，发烧，发冷，潮红，不适，呼吸困难，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。已经报道了所有他汀类药物的这些认知问题。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

药物相互作用

[见临床药理学（12.3）]。

依泽替米贝和辛伐他汀片

强效CYP3A4抑制剂，环孢霉素或达那唑

强效CYP3A4抑制剂：减少Ezetimibe和Simvastatin片剂中辛伐他汀成分的消除会增加肌病的风险。因此，当将依泽替米贝和辛伐他汀片与CYP3A4抑制剂一起使用时（例如，如下所列），血浆HMG-CoA还原酶抑制活性的升高会增加肌病和横纹肌溶解的风险，特别是与较高剂量的依泽替米贝和辛伐他汀片[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）]。禁止同时使用标记为对CYP3A4有强烈抑制作用的药物[见禁忌症（4）]。如果必须避免使用伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，红霉素，克拉霉素或泰利霉素的治疗，则在治疗过程中必须暂停使用依泽替米贝和辛伐他汀片的治疗。

环孢素或达那唑：并用环孢素或达那唑会增加肌病包括横纹肌溶解的风险。因此，禁止同时使用这些药物[参见禁忌症（4），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）]。

单独使用可引起肌病的降脂药物

吉非贝齐：禁忌依泽替米贝和辛伐他汀片[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）]。

非诺贝特（例如非诺贝特和非诺贝特酸）：处方依泽替米贝和辛伐他汀片时应小心[见警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.7）]。

胺碘酮，决奈达隆，雷诺嗪或钙通道阻滞剂

并用胺碘酮，决奈达隆，雷诺嗪或钙通道阻滞剂（如维拉帕米，地尔硫卓或氨氯地平）会增加肌病包括横纹肌溶解的风险[见剂量和给药方法（2.3）和警告和注意事项（5.1），表6临床药理学（12.3）]。

烟酸

辛伐他汀与脂质调节剂量（≥1 g /天烟酸）联合使用的烟酸产品已被观察到肌病/横纹肌溶解的病例。中国患者患肌病的风险更大。在一项临床试验（中位随访3.9年）中，涉及心血管疾病高风险且LDL-C水平得到良好控制的辛伐他汀40 mg /天，有或没有ezetimibe 10 mg /天的患者，对增加烟酸的脂质修饰剂量（≥1 g /天）可导致心血管疾病。在中国患者中，不建议将依泽替米贝和辛伐他汀片与脂质调节剂量（≥1 g /天）的烟酸并用。目前尚不清楚这种风险是否适用于其他亚洲患者[请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.8）] 。

胆固醇胺

并用胆甾醇胺降低了总依折麦布的平均AUC约55％。通过将依泽替米贝和辛伐他汀片加到胆甾胺中而导致的LDL-C增量减少可通过这种相互作用而减少。

地高辛

在一项研究中，地高辛与辛伐他汀的同时给药导致血浆地高辛浓度略有升高。当开始服用依泽替米贝和辛伐他汀片时，应适当监测服用地高辛的患者。

非诺贝特（例如非诺贝特和非诺贝特酸）

尚未确定与贝特类药物一起服用的依泽替米贝和辛伐他汀片的安全性和有效性。 Because it is known that the risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of fenofibrates, Ezetimibe and Simvastatin Tablets should be administered with caution when used concomitantly with a fenofibrate [see Warnings and Precautions (5.1)].

Fenofibrates may increase cholesterol excretion into the bile, leading to cholelithiasis. In a preclinical study in dogs, ezetimibe increased cholesterol in the gallbladder bile [see Animal Toxicology and/or Pharmacology (13.2)] . If cholelithiasis is suspected in a patient receiving Ezetimibe and Simvastatin Tablets and a fenofibrate, gallbladder studies are indicated and alternative lipid-lowering therapy should be considered [see the product labeling for fenofibrate and fenofibric acid] .

香豆素抗凝剂

Simvastatin 20 to 40 mg/day modestly potentiated the effect of coumarin anticoagulants: the prothrombin time, reported as International Normalized Ratio (INR), increased from a baseline of 1.7 to 1.8 and from 2.6 to 3.4 in a normal volunteer study and in a hypercholesterolemic patient study, respectively. With other statins, clinically evident bleeding and/or increased prothrombin time has been reported in a few patients taking coumarin anticoagulants concomitantly. In such patients, prothrombin time should be determined before starting Ezetimibe and Simvastatin Tablets and frequently enough during early therapy to ensure that no significant alteration of prothrombin time occurs. Once a stable prothrombin time has been documented, prothrombin times can be monitored at the intervals usually recommended for patients on coumarin anticoagulants. If the dose of Ezetimibe and Simvastatin Tablets is changed or discontinued, the same procedure should be repeated. Simvastatin therapy has not been associated with bleeding or with changes in prothrombin time in patients not taking anticoagulants.

Concomitant administration of ezetimibe (10 mg once daily) had no significant effect on bioavailability of warfarin and prothrombin time in a study of twelve healthy adult males. There have been postmarketing reports of increased INR in patients who had ezetimibe added to warfarin. Most of these patients were also on other medications.

The effect of Ezetimibe and Simvastatin Tablets on the prothrombin time has not been studied.

秋水仙碱

Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with simvastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing Ezetimibe and Simvastatin Tablets with colchicine.

达托霉素

Cases of rhabdomyolysis have been reported with ezetimibe and simvastatin administered with daptomycin. Both ezetimibe and simvastatin and daptomycin can cause myopathy and rhabdomyolysis when given alone and the risk of myopathy and rhabdomyolysis may be increased by coadministration. Temporarily suspend ezetimibe and simvastatin in patients taking daptomycin [see Warnings and Precautions ( 5.1 )].

在特定人群中的使用

怀孕

Pregnancy Category X.

[See Contraindications (4)].

Ezetimibe and Simvastatin Tablets

Ezetimibe and Simvastatin Tablets are contraindicated in women who are or may become pregnant. Lipid-lowering drugs offer no benefit during pregnancy, because cholesterol and cholesterol derivatives are needed for normal fetal development. Atherosclerosis is a chronic process, and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on long-term outcomes of primary hypercholesterolemia therapy. There are no adequate and well-controlled studies of Ezetimibe and Simvastatin Tablets use during pregnancy; however, there are rare reports of congenital anomalies in infants exposed to statins in utero . Animal reproduction studies of simvastatin in rats and rabbits showed no evidence of teratogenicity. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy, and cholesterol or cholesterol derivatives are essential for fetal development. Because statins, such as simvastatin, decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol, Ezetimibe and Simvastatin Tablets may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If Ezetimibe and Simvastatin Tablets are used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Women of childbearing potential, who require Ezetimibe and Simvastatin Tablets treatment for a lipid disorder, should be advised to use effective contraception. For women trying to conceive, discontinuation of Ezetimibe and Simvastatin Tablets should be considered. If pregnancy occurs, Ezetimibe and Simvastatin Tablets should be immediately discontinued.

Ezetimibe

In oral (gavage) embryo-fetal development studies of ezetimibe conducted in rats and rabbits during organogenesis, there was no evidence of embryolethal effects at the doses tested (250, 500, 1000 mg/kg/day). In rats, increased incidences of common fetal skeletal findings (extra pair of thoracic ribs, unossified cervical vertebral centra, shortened ribs) were observed at 1000 mg/kg/day (~10 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0-24hr for total ezetimibe). In rabbits treated with ezetimibe, an increased incidence of extra thoracic ribs was observed at 1000 mg/kg/day (150 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0-24hr for total ezetimibe). Ezetimibe crossed the placenta when pregnant rats and rabbits were given multiple oral doses.

Multiple-dose studies of ezetimibe coadministered with statins in rats and rabbits during organogenesis result in higher ezetimibe and statin exposures. Reproductive findings occur at lower doses in coadministration therapy compared to monotherapy.

辛伐他汀

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses (25, 10 mg/kg/day, respectively) that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m 2 surface area. However, in studies with another structurally-related statin, skeletal malformations were observed in rats and mice.

There are rare reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to statins. In a review 1 of approximately 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to simvastatin or another structurally-related statin, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions and fetal deaths/stillbirths did not exceed what would be expected in the general population. The number of cases is adequate only to exclude a 3- to 4-fold increase in congenital anomalies over the background incidence.在89％的预期随访孕妇中，药物治疗是在怀孕前开始的，并且在确定怀孕后的头三个月中的某个时候中断了治疗。

1 Manson, JM, Freyssinges, C., Ducrocq, MB, Stephenson, WP, Postmarketing Surveillance of Lovastatin and Simvastatin Exposure During Pregnancy, Reproductive Toxicology, 10(6):439-446, 1996.

护理母亲

It is not known whether simvastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women taking simvastatin should not nurse their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug, taking into account the importance of the drug to the mother [see Contraindications (4)] .

In rat studies, exposure to ezetimibe in nursing pups was up to half of that observed in maternal plasma. It is not known whether ezetimibe or simvastatin are excreted into human breast milk. Because a small amount of another drug in the same class as simvastatin is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women who are nursing should not take Ezetimibe and Simvastatin Tablets [see Contraindications (4)] .

儿科用

The effects of ezetimibe coadministered with simvastatin (n=126) compared to simvastatin monotherapy (n=122) have been evaluated in adolescent boys and girls with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH). In a multicenter, double-blind, controlled study followed by an open-label phase, 142 boys and 106 postmenarchal girls, 10 to 17 years of age (mean age 14.2 years, 43% females, 82% Caucasians, 4% Asian, 2% Blacks, 13% multiracial) with HeFH were randomized to receive either ezetimibe coadministered with simvastatin or simvastatin monotherapy. Inclusion in the study required 1) a baseline LDL-C level between 160 and 400 mg/dL and 2) a medical history and clinical presentation consistent with HeFH. The mean baseline LDL-C value was 225 mg/dL (range: 161 to 351 mg/dL) in the ezetimibe coadministered with simvastatin group compared to 219 mg/dL (range: 149 to 336 mg/dL) in the simvastatin monotherapy group. The patients received coadministered ezetimibe and simvastatin (10 mg, 20 mg, or 40 mg) or simvastatin monotherapy (10 mg, 20 mg, or 40 mg) for 6 weeks, coadministered ezetimibe and 40 mg simvastatin or 40 mg simvastatin monotherapy for the next 27 weeks, and open-label coadministered ezetimibe and simvastatin (10 mg, 20 mg, or 40 mg) for 20 weeks thereafter.

The results of the study at Week 6 are summarized in Table 3. Results at Week 33 were consistent with those at Week 6.

From the start of the trial to the end of Week 33, discontinuations due to an adverse reaction occurred in 7 (6%) patients in the ezetimibe coadministered with simvastatin group and in 2 (2%) patients in the simvastatin monotherapy group.

During the trial, hepatic transaminase elevations (two consecutive measurements for ALT and/or AST ≥3 X ULN) occurred in four (3%) individuals in the ezetimibe coadministered with simvastatin group and in two (2%) individuals in the simvastatin monotherapy group. Elevations of CPK (≥10 X ULN) occurred in two (2%) individuals in the ezetimibe coadministered with simvastatin group and in zero individuals in the simvastatin monotherapy group.

In this limited controlled study, there was no significant effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or girls, or on menstrual cycle length in girls.

Coadministration of ezetimibe with simvastatin at doses greater than 40 mg/day has not been studied in adolescents. Also, Ezetimibe and Simvastatin Tablets have not been studied in patients younger than 10 years of age or in pre-menarchal girls.

Ezetimibe

Based on total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) there are no pharmacokinetic differences between adolescents and adults. Pharmacokinetic data in the pediatric population <10 years of age are not available.

辛伐他汀

The pharmacokinetics of simvastatin has not been studied in the pediatric population.

老人用

Of the 10,189 patients who received Ezetimibe and Simvastatin Tablets in clinical studies, 3242 (32%) were 65 and older (this included 844 (8%) who were 75 and older). No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Since advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, Ezetimibe and Simvastatin Tablets should be prescribed with caution in the elderly [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Because advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, including rhabdomyolysis, Ezetimibe and Simvastatin Tablets should be prescribed with caution in the elderly. In a clinical trial of patients treated with simvastatin 80 mg/day, patients ≥65 years of age had an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis, compared to patients <65 years of age [see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3)].

肾功能不全

In the SHARP trial of 9270 patients with moderate to severe renal impairment (6247 non-dialysis patients with median serum creatinine 2.5 mg/dL and median estimated glomerular filtration rate 25.6 mL/min/1.73 m 2 , and 3023 dialysis patients), the incidence of serious adverse events, adverse events leading to discontinuation of study treatment, or adverse events of special interest (musculoskeletal adverse events, liver enzyme abnormalities, incident cancer) was similar between patients ever assigned to Ezetimibe and Simvastatin Tablets 10/20 mg (n=4650) or placebo (n=4620) during a median follow-up of 4.9 years. However, because renal impairment is a risk factor for statin-associated myopathy, doses of Ezetimibe and Simvastatin Tablets exceeding 10/20 mg should be used with caution and close monitoring in patients with moderate to severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.5), Adverse Reactions (6.1), and Clinical Studies (14.3)].

肝功能不全

Ezetimibe and Simvastatin Tablets are contraindicated in patients with active liver disease or unexplained persistent elevations in hepatic transaminases [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2)].

Chinese Patients

In a clinical trial in which patients at high risk of cardiovascular disease were treated with simvastatin 40 mg/day (median

对于消费者

适用于ezetimibe /辛伐他汀：口服片剂

需要立即就医的副作用

依泽替米贝/辛伐他汀及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用依泽替米贝/辛伐他汀时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

发病率未知

• 腹部或胃部饱满
• 腹胀
• 发冷
• 便秘
• 尿液变黑
• 快速的心跳
• 发热
• 麻疹
• 嘶哑
• 消化不良
• 瘙痒
• 关节痛
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 食欲不振
• 恶心
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 皮疹
• 皮肤发红
• 气促
• 刚性
• 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难或吞咽
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

依泽替米贝/辛伐他汀的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 身体酸痛或疼痛
• 咳嗽
• 腹泻
• 呼吸困难
• 移动困难
• 耳部充血
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 失去声音
• 肌肉酸痛和抽筋
• 肌肉僵硬
• 鼻充血
• 手臂或腿部疼痛
• 流鼻涕
• 发抖
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 出汗
• 关节肿胀
• 睡眠困难
• 异常疲倦或虚弱

对于医疗保健专业人员

适用于ezetimibe /辛伐他汀：口服片剂

一般

较常见的不良反应包括头痛，ALT升高，肌痛，上呼吸道感染和腹泻。

胃肠道

依泽替米贝-辛伐他汀：

常见（1％至10％）：腹泻

Ezetimibe：

常见（1％至10％）：腹泻，腹痛，恶心

上市后报告：胰腺炎

辛伐他汀：

常见（1％至10％）：便秘，恶心，肠胃气胀，腹泻，消化不良，腹痛，胰腺炎，厌食，呕吐，胃炎

非常罕见（少于0.01％）：蛋白质丢失性肠病^[Ref]

肌肉骨骼

辛伐他汀与罕见的严重肌病和横纹肌溶解症有关。这伴随着肌酸激酶，肌红蛋白尿和蛋白尿的升高，以及肾功能衰竭。 HMG-CoA还原酶抑制剂的经验表明，与吉非贝齐，烟酸，环孢素或红霉素同时使用可能会增加肌肉骨骼副作用的发生率和严重性。

依泽替米贝-辛伐他汀治疗4个月后，患者发生自发性二头肌腱断裂。再挑战2个月后，患者在对二头肌腱上方的对侧手臂出现疼痛。停用依泽替米贝-辛伐他汀后，疼痛在2周后消失。有人提出抑制基质金属蛋白酶是导致肌腱破裂发展的因素。 ^[参考]

依泽替米贝-辛伐他汀：

常见（1％至10％）：肌痛，四肢疼痛

非常罕见（小于0.01％）：肌腱断裂（一例）

未报告频率：腰痛

上市后报告：肌肉抽筋

Ezetimibe：

常见（1％至10％）：背痛，关节痛

上市后报道：肌痛，肌酸磷酸激酶升高，肌病/横纹肌溶解的罕见报道

辛伐他汀：

罕见（0.1％至1％）：肌病，横纹肌溶解

未报告频率：肌酸激酶，皮肌炎，关节痛，肌痛升高^[参考]

肾的

辛伐他汀：

未报告频率：肌红蛋白尿，横纹肌溶解继发的急性肾衰竭^[参考]

肝的

在临床试验中，据报道，使用辛伐他汀的患者中，有高达1.5％的患者肝功能测试持续升高，是正常值的三倍。在一项研究中，这导致0.6％的患者停用辛伐他汀。在其他患者中，肝功能检查呈暂时性升高，并在继续辛伐他汀治疗后恢复正常。 ^[参考]

依泽替米贝-辛伐他汀：

常见（1％至10％）：ALT增加

未报告的频率：AST增加

Ezetimibe：

上市后报告：肝转氨酶，肝炎，胆石症，胆囊炎的升高

辛伐他汀：

常见（1％至10％）：肝功能检查升高

未报告频率：肝炎（包括慢性活动性肝炎），胆汁淤积性黄疸，肝脏脂肪变化，肝硬化，暴发性肝坏死

上市后报告：肝衰竭，黄疸^[参考]

皮肤科

辛伐他汀：

未报告频率：湿疹，瘙痒性皮疹，中毒性表皮坏死，光敏性，紫癜，多形红斑，光敏性，紫癜，脱发

上市后报告：各种皮肤变化（例如，结节，变色，皮肤/粘膜干燥，头发/指甲的变化） ^[参考]

免疫学的

依泽替米贝-辛伐他汀：

未报告频率：流感

Ezetimibe：

常见（1％至10％）：病毒感染

辛伐他汀：

非常罕见（少于0.01％）：类狼疮综合征

未报告频率：阳性ANA，ESR升高，风湿性多肌痛，血管炎

他汀类药物的用途：

稀有（0.01％至0.1％）：免疫介导的坏死性肌病（IMNM） ^[参考]

呼吸道

依泽替米贝-辛伐他汀：

常见（1％至10％）：上呼吸道感染

未报告频率：间质性肺疾病引起呼吸问题，包括持续咳嗽和/或呼吸急促或发烧

Ezetimibe：

常见（1％至10％）：咳嗽

未报告频率：鼻窦炎

辛伐他汀：

未报告频率：鼻窦炎，咽炎^[参考]

心血管的

辛伐他汀：

常见（1％至10％）：心绞痛

未报告频率：房颤，水肿^[参考]

内分泌

辛伐他汀：

未报告频率：男性乳房发育，甲状腺功能异常^[参考]

泌尿生殖

辛伐他汀：

未报告频率：勃起功能障碍，阳ot，尿路感染^[参考]

血液学

一名65岁的男性，患有遗传性出血性毛细血管扩张（HHT），有轻微的鼻axis病史，开始服用依泽替米贝-辛伐他汀后8到10周开始出现大量鼻st病。该患者仅用辛伐他汀20 mg治疗了9年，任何不利影响。在开始使用依泽替米贝-辛伐他汀联合治疗两个月后，他注意到鼻出血从隔几天滴几滴增加到每天出血20至30分钟。该患者报告开始使用依泽替米贝-辛伐他汀是过去一年治疗方案的唯一变化。当他停服依泽替米贝-辛伐他汀时，他的鼻出血减少了。在没有依泽替米贝-辛伐他汀治疗六个星期后，他只有一个中度鼻出血。 4个月后，患者的血红蛋白稳定。然后，他开始使用辛伐他汀40 mg单药治疗。严重的鼻epi复发，患者停药。尚不清楚患者的加速鼻axis是由于联合疗法还是辛伐他汀的双重剂量。 ^[参考]

依泽替米贝-辛伐他汀：

上市后报告：实践性（一份报告），贫血

Ezetimibe：

上市后报告：血小板减少

辛伐他汀：

未报告频率：溶血性贫血，血小板减少症，白细胞减少症（可能是超敏反应的表现） ^[参考]

过敏症

已有过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。此外，鲜有明显的超敏反应综合征报道，其中包括以下一种或多种特征：过敏反应，血管水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，皮肌炎，血管炎，紫癜，血小板减少症，白细胞减少症，溶血性贫血，ANA阳性，ESR增加，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，乏力，光敏性，发烧，发冷，潮红，不适，呼吸困难，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。 ^[参考]

Ezetimibe：

上市后报告：血管性水肿，过敏反应，皮疹，荨麻疹

辛伐他汀：

罕见（少于0.1％）：多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，过敏反应，血管性水肿，荨麻疹，发烧，发冷，潮红，不适，呼吸困难

上市后报告：过敏反应^[参考]

神经系统

据报道，有可能与辛伐他汀的使用有关的记忆丧失。辛伐他汀治疗12个月后，患者逐渐出现记忆力减退。他改用普伐他汀，一个月之内他的记忆就完好无损。辛伐他汀未进行再挑战。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。这些报告通常是无效的，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。 ^[参考]

依泽替米贝-辛伐他汀：

常见（1％至10％）：头痛

未报告频率：混乱，疲劳

Ezetimibe：

上市后报告：头晕，感觉异常

辛伐他汀：

未报告频率：颅神经功能障碍，震颤，眩晕，记忆力减退，感觉异常，周围神经病变，周围神经麻痹

他汀类药物：

上市后报告：认知障碍^[参考]

眼科

辛伐他汀：

未报告频率：白内障进展，眼肌麻痹^[参考]

肿瘤的

辛伐他汀：

未报告的频率：肝，甲状腺和肺腺瘤和癌^[参考]

精神科

辛伐他汀：

未报告频率：抑郁，自杀念头，妄想，妄想症，躁动，性欲下降，焦虑，失眠^[参考]

新陈代谢

辛伐他汀：

未报告频率：HbA1c增加和空腹血糖水平

其他

Ezetimibe：

未报告频率：疲劳，虚弱^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人高脂血症的常用剂量

初始剂量：每天晚上一次口服依泽替米贝10 mg-辛伐他汀10 mg或依泽替米贝10 mg-辛伐他汀20 mg
-需要降低LDL-C较大的患者（例如，大于55％）：每天晚上可口服ezetimibe 10 mg-辛伐他汀40 mg
剂量可根据需要进行调整：可以每隔2周或更长时间检查一次脂质水平
维持剂量：依泽替米贝10 mg-辛伐他汀10 mg至依折麦布10 mg-辛伐他汀40 mg /天
限制使用（由于存在肌病风险）：依泽替米贝10 mg-辛伐他汀每天80 mg仅适用于长期（例如连续12个月或更长时间）服用这种药物而没有肌肉毒性证据的患者

评论：
-患者应在开始治疗前接受标准的降低胆固醇的饮食，并应在治疗期间继续饮食；剂量应根据患者的目标和反应进行个性化设置。
-该药物用于降低升高的总胆固醇（total-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（Apo B），甘油三酸酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（非- HDL-C），并增加原发性（杂合性家族和非家族性）高脂血症或混合性高脂血症患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。
-由于每天服用80 mg ezetimibe 10 mg辛伐他汀会增加肌病和横纹肌溶解的风险，对于每天服用ezetimibe 10 mg-simvastatin 40 mg不能达到LDL-C目标的患者，应寻求替代疗法。

用途：当对饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及仅其他非药物治疗措施的反应不足时，作为饮食的辅助治疗原发性高脂血症。

纯合子家族性高胆固醇血症的成人剂量

依泽替米贝10毫克-辛伐他汀40毫克，每天晚上一次口服

限制使用（由于存在肌病风险）：依泽替米贝10 mg-辛伐他汀每天80 mg仅适用于长期（例如连续12个月或更长时间）服用这种药物而没有肌肉毒性证据的患者

评论：
-如果开始使用洛米他肽，应减少50％。
-由于每天服用80 mg ezetimibe 10 mg辛伐他汀会增加肌病和横纹肌溶解的风险，对于每天服用ezetimibe 10 mg-simvastatin 40 mg不能达到LDL-C目标的患者，应寻求替代疗法。

用途：作为其他降脂治疗（例如，LDL血液分离术）的辅助手段，或者在无法进行此类治疗的情况下使用。

肾脏剂量调整

eGFR 60 mL / min / 1.73 m2或更高：不建议调整剂量

eGFR低于60 mL / min / 1.73 m2：晚上每天一次口服依泽替米贝10 mg-辛伐他汀20 mg；高于此剂量应谨慎使用并密切监测

肝剂量调整

活动性肝病或无法解释的转氨酶升高：禁忌
-大量饮酒和/或过去的肝病史：谨慎使用

如果出现严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，则进行中断治疗；调查原因，如果找不到其他病因，请不要重新启动

剂量调整

限制使用依泽替米贝10-辛伐他汀80毫克/天：
-Ezetimibe-simvastatin 80 mg仅适用于长期服用此剂量（例如，持续12个月或更长时间）而无肌肉毒性证据的患者
-如果服用依泽替米贝10 mg-辛伐他汀80 mg /天的患者需要开始相互作用的药物（一种会增加辛伐他汀浓度的药物）；辛伐他汀应改用其他具有抑制药物相互作用潜力的他汀类药物。

-强CYP450 3A4抑制剂的共同给药：禁忌;在治疗期间避免食用葡萄柚汁
-与烟酸合用1 g /天或以上：不建议中国患者
-与维拉帕米，地尔硫卓或决奈达隆合用：辛伐他汀剂量不应超过10毫克/天
-与胺碘酮，氨氯地平或雷诺嗪合用：辛伐他汀剂量不应超过20毫克/天
-Lomitapide的共同给药：HoFH患者的辛伐他汀剂量不应超过20 mg /天（对于长期服用辛伐他汀80 mg而无肌肉毒性的患者，可以使用辛伐他汀40 mg /天）

临床药物遗传学实施联盟指南（CPIC） ：
-正常功能SLCO1B1表型：遵循处方剂量指南并根据疾病特定指南调整剂量
-中度和低功能SLCO1B1表型：以较低剂量开始治疗或考虑使用其他他汀类药物（例如普伐他汀或瑞舒伐他汀）；考虑常规CK监测

预防措施

禁忌症：
-对活性物质或任何产品赋形剂过敏
-怀孕或可能怀孕的妇女
-哺乳
-活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高
-并用强效CYP450 3A4抑制剂（例如伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，红霉素，克拉霉素，替利洛霉素，HIV蛋白酶抑制剂，博赛泼韦，泰拉普韦，奈法唑酮和含cobicistat的产品）
-吉非贝齐，环孢素或达那唑的同时给药

儿科患者（小于18岁）的安全性和有效性尚未确立。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-晚上每天口服一次
-胆汁酸螯合剂不应在服用本药前2小时内或服用后4小时内服用

一般：
-对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，脂类改变剂的治疗应成为多种危险因素干预的组成部分。
-尚无该药物对辛伐他汀的心血管发病率和死亡率的递增益处。
-该药物尚未在Fredrickson的I，III，IV和V型血脂异常中进行研究。

监控：
-在开始治疗之前并按照临床指示进行肝功能检查
-周期性肌酸激酶测定可考虑监测肌病，但是，不能保证这种监测将预防肌病
-应严密监测严重肾功能不全的患者
-中国患者患肌病的风险可能更高，应密切监测

患者建议：
-应指导患者阅读美国FDA批准的患者标签（患者信息）。
-应建议患者坚持饮食和锻炼计划。
-应指导患者与医疗保健专业人员讨论所有药物的使用情况，包括草药产品和非处方产品；建议患者在治疗期间避免服用葡萄柚汁。
-患者应了解肌病的风险，并应指导其迅速报告无法解释的肌肉疼痛，尤其是伴有不适或发烧时。
-应指导患者报告可能表明肝损伤的任何症状，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿黑或黄疸。
-应建议有生育能力的妇女使用有效的节育方法。