Zetia的适应症和用法

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及仅其他非药理措施的反应不足时，药物治疗被认为是饮食的辅助手段。

原发性高脂血症

单一疗法

Zetia的®，单独施用，被指示为辅助治疗饮食升高的总胆固醇（总-C）的减少，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（载脂蛋白B），和非高密度原发性（杂合性家族性和非家族性）高脂血症患者的脂蛋白胆固醇（非HDL-C）。

HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的联合治疗

Zetia与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）联合给药，可作为饮食的辅助疗法，以减少总C，LDL-C和Apo B升高，以及原发性（杂合性家族性和非家族性）高脂血症患者的非HDL-C。

非诺贝特联合治疗

Zetia与非诺贝特联合给药，可作为饮食的辅助疗法，以减少成年混合性高脂血症患者总C，LDL-C，Apo B和非HDL-C升高。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

Zetia与阿托伐他汀或辛伐他汀的组合可降低HoFH患者的总C和LDL-C水平，这是其他降脂治疗（例如，LDL血液分离术）的辅助手段，或者如果尚无此类治疗。

纯合子类固醇血症

Zetia被指定为饮食的辅助疗法，以减少纯合子家族性谷甾醇血症患者中谷固醇和菜油甾醇水平的升高。

使用限制

Zetia对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。

Zetia尚未在Fredrickson的I，III，IV和V型血脂异常中进行研究。

Zetia剂量和给药

一般剂量信息

Zetia的建议剂量为每天一次10毫克。

Zetia可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

降脂治疗

Zetia可以与他汀类药物（在原发性高脂血症患者中）或非诺贝特（在混合性高脂血症患者中）一起使用，以提高疗效。为方便起见，Zetia的日剂量可以根据他汀类药物或非诺贝特同时服用，具体剂量取决于相应药物的推荐剂量。

与胆汁酸螯合剂共同给药

Zetia的剂量应在施用胆汁酸螯合剂之前≥2小时或之后≥4小时[见药物相互作用（7.4） ] 。

肝功能不全患者

轻度肝功能不全患者无需调整剂量[见警告和注意事项（5.4） ] 。

肾功能不全的患者

肾功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。当中度至重度肾功能不全（估计肾小球滤过率<60 mL / min / 1.73 m 2 ）患者接受辛伐他汀治疗时，应谨慎使用辛伐他汀，并严密监测其剂量[见于特定人群中的使用（8.6 ） ]。

老年患者

老年患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

10毫克片剂为白色至类白色的胶囊状片剂，在一侧凹陷有“ 414”。

禁忌症

Zetia在以下情况下禁忌使用：

• 患有活跃性肝病或无法解释的持续性肝转氨酶水平升高的患者禁用Zetia与他汀类药物的组合。
• 怀孕或可能怀孕的妇女。因为他汀类药物会降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，所以Zetia与他汀类药物联合使用可能会对胎儿造成伤害。另外，怀孕期间的治疗没有明显的益处，并且尚未确定孕妇的安全性。如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害以及在怀孕期间继续使用缺乏已知的临床益处。 [请参阅在特定人群中使用（8.1） 。]
• 护理母亲。由于他汀类药物可能会进入母乳中，并且由于他汀类药物可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，因此建议建议将Zetia与他汀类药物联合使用的妇女不要给婴儿喂奶[请参见《特殊人群的使用》（8.3） ]。
• 对本产品任何成分过敏的患者。 Zetia已报道过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹[见不良反应（6.2） ] 。

警告和注意事项

与他汀类药物或非诺贝特一起使用

Zetia与特定的他汀类药物或非诺贝特同时给药应符合该药物的产品标签。

肝酵素

在受控的临床单药研究中，Zetia（0.5％）和安慰剂（0.3％）的肝转氨酶水平连续升高（≥3×正常[ULN]上限）的发生率相似。

在与他汀类药物同时开始的Zetia对照临床组合研究中，Zetia联合他汀类药物治疗的患者肝转氨酶水平连续升高（≥3×ULN）的发生率为1.3％，单独他汀类药物治疗的患者为0.4％。转氨酶的这些升高通常是无症状的，与胆汁淤积无关，并且在停止治疗或继续治疗后恢复到基线。当Zetia与他汀类药物并用时，应在治疗开始时并根据他汀类药物的建议进行肝试验。如果ALT或AST≥3×ULN持续升高，请考虑停用Zetia和/或他汀类药物。

肌病/横纹肌溶解

在临床试验中，与相关的对照组（单独使用安慰剂或他汀类药物）相比，与Zetia相关的肌病或横纹肌溶解没有过多。但是，肌病和横纹肌溶解是已知的他汀类药物和其他降脂药物的不良反应。在临床试验中，Zetia的肌酸磷酸激酶（CPK）> 10×ULN的发生率为0.2％，而安慰剂为0.1％，Zetia联合他汀类药物的发生率为0.1％，而他汀类药物单独为0.4％。高剂量他汀类药物，高龄（> 65岁），甲状腺功能减退症，肾功能不全以及根据所用他汀类药物并用其他药物，骨骼肌毒性的风险会增加。

在Zetia的上市后经验中，已经报道了肌病和横纹肌溶解的病例。发生横纹肌溶解症的大多数患者在开始Zetia之前服用他汀类药物。然而，已经报道了Zetia单药治疗横纹肌溶解以及在已知与横纹肌溶解风险增加相关的药物如贝特类药物中添加Zetia。如果确诊或怀疑肌病，应立即停用Zetia和患者同时服用的他汀类药物或贝特类药物。肌肉症状的出现和CPK水平> 10×ULN表示肌病。

肝功能不全

由于中度至重度肝功能不全患者增加依泽替米贝暴露的未知作用，因此不建议使用Zetia。 [请参见临床药理学（12.3） 。]

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 肝酶异常[见警告和注意事项（5.2） ]
• 横纹肌溶解症和肌病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

单一疗法研究：在Zetia对照临床试验数据库（安慰剂对照）中，有2396名患者的中位治疗持续时间为12周（0到39周），其中3.3％的Zetia患者和2.9％的安慰剂患者因以下原因停药：不良反应。在用Zetia治疗的患者组中，最常见的不良反应是导致治疗中断并且发生率高于安慰剂：

• 关节痛（0.3％）
• 头晕（0.2％）
• γ-谷氨酰转移酶增加（0.2％）

Zetia单一疗法控制的2396名患者的临床试验数据库中最常报告的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂）为：上呼吸道感染（4.3％），腹泻（4.1％），关节痛（3.0％），鼻窦炎（2.8％）和四肢疼痛（2.7％）。

他汀类共同给药研究：在Zetia +他汀类药物控制的临床试验数据库中，有11,308名患者的中位治疗时间为8周（范围为0至112周），仅Zetia +他汀类药物的患者为4.0％，仅他汀类药物的患者为3.3％不良反应。在用Zetia +他汀类药物治疗的患者组中，最常见的不良反应是中止治疗，发生率高于单独他汀类药物：

• 丙氨酸转氨酶增加（0.6％）
• 肌痛（0.5％）
• 疲劳，天冬氨酸转氨酶升高，头痛和四肢疼痛（每例为0.2％）

Zetia +他汀类药物控制的临床试验数据库中，最常见的不良反应（发生率≥2％，且单独超过他汀类药物）为11,308位患者，分别是：鼻咽炎（3.7％），肌痛（3.2％），上呼吸道感染（2.9％） ），关节痛（2.6％）和腹泻（2.5％）。

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

单一疗法

在10项双盲，安慰剂对照的临床试验中，有2396例原发性高脂血症患者（年龄范围9-86岁，女性50％，白种人90％，黑人5％，西班牙裔3％，亚裔2％），LDL-C升高接受Zetia 10 mg / day治疗，中位治疗时间为12周（范围为0至39周）。

表1显示了在Zetia的安慰剂对照研究中，≥2％接受Zetia治疗的患者中发生的不良反应发生率高于安慰剂，而无因果关系评估，其不良反应列于表1 。

在Zetia和安慰剂之间，较不常见的不良反应发生率相当。

结合他汀类药物

在28项双盲，对照（安慰剂或活性药物对照）临床试验中，有11308名原发性高脂血症患者（年龄在10-93岁之间，女性48％，白种人85％，黑人7％，西班牙裔4％，亚裔3％）并以Zetia 10 mg / day或持续的他汀类药物疗法同时治疗或升高LDL-C水平，中位治疗时间为8周（0至112周）。

Zetia接受他汀类药物治疗的患者转氨酶连续升高（≥3×ULN）的发生率（1.3％）高于仅接受他汀类药物治疗的患者（0.4％）。 [请参阅警告和注意事项（5.2） 。]

表2列出了在接受Zetia +他汀类药物治疗的患者中，≥2％且发生率高于他汀类药物的临床不良反应，无论是否进行因果关系评估，均见表2 。

与非诺贝特合用

这项临床研究涉及625例混合血脂异常患者（年龄在20-76岁，44％的女性，79％的白种人，0.1％的黑人，11％的西班牙裔，5％的亚洲人），治疗时间长达12周，而576例患者的治疗时间长达12周。另有48周评估了Zetia和非诺贝特的联合用药。本研究的目的不是比较治疗组的偶发事件。肝转氨酶水平的临床重要升高（≥3×ULN，连续）的发生率（95％CI），非诺贝特单药治疗（n = 188）和Zetia并用的发生率分别为4.5％（1.9，8.8）和2.7％（1.2，5.4）。非诺贝特（n = 183）分别根据治疗暴露进行调整。非诺贝特单药和联合使用非诺贝特的Zetia胆囊切除术的相应发生率分别为0.6％（95％CI：0.0％，3.1％）和1.7％（95％CI：0.6％，4.0％） [请参阅药物相互作用（7.3） ] 。并用联合用药以及非诺贝特和依折麦布单药治疗的患者数量不足以评估胆囊疾病的风险。在任何治疗组中，CPK升高均不大于10×ULN。

上市后经验

由于以下反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准使用Zetia后，还发现了以下其他不良反应：

超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹；多形红斑;关节痛肌痛肌酸磷酸激酶升高；肌病/横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.3） ] ；肝转氨酶升高；肝炎;腹痛;血小板减少症胰腺炎;恶心;头晕;感觉异常萧条;头痛;胆石症胆囊炎。

药物相互作用

[请参见临床药理学（12.3） 。]

环孢菌素

同时使用Zetia和环孢菌素时应谨慎，因为增加了对ezetimibe和环孢菌素的暴露。接受Zetia和环孢菌素的患者应监测环孢素的浓度。

严重肾功能不全的患者，依泽替米贝暴露的增加程度可能更大。在用环孢霉素治疗的患者中，应同时权衡因同时使用而增加依泽替米贝暴露的潜在影响与依泽替米贝提供的脂质水平改变的益处。

纤维状

尚未研究依泽替米贝与非诺贝特以外的贝特类药物联合给药的疗效和安全性。

贝特类药物可能会增加胆固醇排入胆汁，导致胆石症。在对狗的临床前研究中，依泽替米贝增加了胆囊胆汁中的胆固醇[见非临床毒理学（13.2） ] 。不建议将Zetia与非诺贝特以外的其他纤维并用，直到对患者的使用进行充分研究。

非诺贝特

如果怀疑接受Zetia和非诺贝特的患者患有胆石症，则应进行胆囊研究，并应考虑其他降脂治疗[见不良反应（6.1）和非诺贝特产品标签] 。

胆固醇胺

并用胆甾醇胺可降低依泽替米贝总曲线下面积（AUC）约55％。通过将依泽替米贝添加到消胆胺中而导致的LDL-C增量减少可通过这种相互作用而减少。

香豆素抗凝剂

如果将依折麦布（ezeimibebe）加入香豆素抗凝剂华法林中，则应适当监测国际标准化比率（INR）。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕C类：

尚无足够的关于孕妇依泽替米贝的良好对照研究。仅在潜在益处证明对胎儿有风险的情况下，才应在怀孕期间使用依泽替米贝。

在器官形成过程中在大鼠和兔子中进行的依泽替米贝的口服（管饲）胚胎-胎儿发育研究中，没有证据表明在所测试的剂量（250、500、1000 mg / kg / day）下有胚胎致死作用。在大鼠中，以1000 mg / kg /天的剂量观察到的常见胎儿骨骼发现（额外的胸肋骨，未骨化的颈椎椎体，肋骨缩短）的发生率增加（〜10×基于AUC 0–10的人每天10 mg暴露）总ezetimibe需要24小时）。在接受依泽替米贝治疗的兔子中，以1000 mg / kg /天的剂量观察到额外的胸肋骨发生率增加（150×人体暴露于每天10 mg的剂量，基于总的ezetimibe的AUC 0-24小时）。当给怀孕的大鼠和兔子多次口服剂量时，依泽替米贝越过胎盘。

在大鼠和兔子的器官发生过程中，多剂量的依泽替米贝联合他汀类药物的研究导致较高的依泽替米贝和他汀类药物暴露。与单一疗法相比，联合疗法在较低剂量下会产生生殖功能。

孕妇和哺乳期妇女均禁用所有他汀类药物。如果有生育能力的妇女服用Zetia和他汀类药物，请参考他汀类药物的怀孕类别和产品标签。 [见禁忌症（4） 。]

护理母亲

尚不知道依泽替米贝是否会排泄到人类母乳中。在大鼠研究中，哺乳期幼仔总依折麦布的暴露量是母体血浆中的一半。由于许多药物会从人乳中排出，因此在给哺乳妇女服用Zetia时应格外小心。除非潜在益处证明对婴儿的潜在风险是合理的，否则Zetia不应用于哺乳期母亲。

儿科用

与辛伐他汀单药治疗（n = 122）相比，Zetia与辛伐他汀联合治疗（n = 126）的效果已在杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）的青春期男孩和女孩中进行了评估。在一项多中心，双盲，对照研究中，随后进行开放标签研究，年龄在10至17岁之间的142名男孩和106名初潮后女孩（平均年龄14.2岁，女性43％，白种人82％，亚洲人4％，2随机选择接受HeFH的百分率的黑人，13％的多种族）接受Zetia联合辛伐他汀或辛伐他汀单药治疗。纳入研究需要1）基线LDL-C水平在160至400 mg / dL之间，以及2）与HeFH一致的病史和临​​床表现。 Zetia联合辛伐他汀组的平均LDL-C基线平均值为225 mg / dL（范围：161–351 mg / dL），辛伐他汀单药治疗组的平均基线LDL-C值为219 mg / dL（范围：149–336 mg / dL） 。患者接受Zetia和simvastatin（10 mg，20 mg或40 mg）或simvastatin单一疗法（10 mg，20 mg或40 mg）的联合给药6周，Zetia和40 mg simvastatin或40 mg simvastatin单一疗法的共同给药在接下来的27周内，将开放标签的Zetia和辛伐他汀（10 mg，20 mg或40 mg）共同给药20周。

表3总结了第6周的研究结果。第33周的结果与第6周的结果一致。

从试验开始到第33周末，Zetia联合辛伐他汀组的7名患者（6％）和辛伐他汀单药治疗组的2名患者（2％）因不良反应而中止。

在试验期间，Zetia联合辛伐他汀组的四（3％）个人和辛伐他汀单一疗法组的两个（2％）个体发生了肝转氨酶升高（连续两次ALT和/或AST≥3×ULN的测量） 。 Zetia联合辛伐他汀组的患者中CPK升高（≥10×ULN）发生在两个（2％）个体中，辛伐他汀单药治疗组中的零个体出现CPK。

在这项有限的对照研究中，对青春期男孩或女孩的生长或性成熟，或女孩的月经周期长度没有显着影响。

尚未在青少年中研究Zetia与辛伐他汀以大于40 mg / day的剂量并用。此外，尚未对未满10岁的患者或初潮前的女孩进行过Zetia的研究。

基于总的依泽替米贝（依泽替米贝+依泽替米贝-葡糖苷酸），青少年和成年人之间没有药代动力学差异。无法获得<10岁儿童的药代动力学数据。

老人用

单一疗法研究

在临床研究中接受Zetia的2396名患者中，有669名（28％）为65岁及以上，而111名（5％）为75岁及以上。

他汀类共同给药研究

在临床研究中接受Zetia +他汀类药物的11308名患者中，有3587名（32％）为65岁及以上，而924名（8％）为75岁及以上。

在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性和有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性[见临床药理学（ 12.3） ] 。

肾功能不全

当用作单一疗法时，无需调整Zetia的剂量。

在“心脏和肾脏保护研究（SHARP）”试验中，对9270名中度至重度肾功能不全患者（6247名非透析患者，血清肌酐中位数为2.5 mg / dL，估计肾小球滤过率中位数为25.6 mL / min / 1.73 m 2 ，和3023例透析患者），曾被分配给ezetimibe 10 mg的患者之间的严重不良事件，导致研究治疗中断的不良事件或特殊关注的不良事件（肌肉骨骼不良事件，肝酶异常，癌症事件）的发生率相似。在4.9年的中位随访期内，加用20 mg辛伐他汀（n = 4650）或安慰剂（n = 4620）。但是，由于肾功能不全是他汀类药物相关肌病的危险因素，对于中度至重度肾功能不全患者，与Zetia并用时，应谨慎使用辛伐他汀剂量超过20 mg并密切监测。

肝功能不全

不建议中度至重度肝功能不全患者使用Zetia [请参阅警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ] 。

患有活动性肝病或无法解释的持续性肝转氨酶水平持续升高的患者禁用禁忌与他汀类药物同时服用[见禁忌症（4） ； [警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

在临床研究中，向15位健康受试者服用ezetimibe，50 mg /天，长达14天，向18位原发性高脂血症的患者服用40 mg /天，长达56天，以及向27位纯合子实性胆固醇血症的患者服用40 mg /天。通常耐受26周。一名纯合性谷固醇血症的女性患者服用意外过量的依泽替米贝120 mg /天，持续28天，未见临床或实验室不良事件的报道。

如果服药过量，应采取对症和支持措施。

Zetia说明

Zetia（ezetimibe）是一类降脂化合物，可选择性抑制肠道对胆固醇和相关植物甾醇的吸收。依泽替米贝的化学名称为1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羟丙基] -4（S）-（4-羟苯基）-2-氮杂环丁酮。经验公式为C 24 H 21 F 2 NO 3 。分子量为409.4，结构式为：

依泽替米贝是一种白色结晶性粉末，在乙醇，甲醇和丙酮中易溶至极易溶，在水中几乎不溶。依泽替米贝的熔点约为163℃，在环境温度下稳定。 Zetia可作为片剂口服，含10 mg依泽替米贝和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠NF，乳糖一水合物NF，硬脂酸镁NF，微晶纤维素NF，聚维酮USP和月桂基硫酸钠NF。

Zetia-临床药理学

作用机理

依泽替米贝通过抑制小肠吸收胆固醇来降低血液中的胆固醇。在对18名高胆固醇血症患者进行的为期2周的临床研究中，与安慰剂相比，Zetia抑制了肠道胆固醇的吸收54％。 Zetia对脂溶性维生素A，D和E的血浆浓度没有临床意义的影响（在113位患者的研究中），并且没有损害肾上腺皮质类固醇激素的产生（在118位患者的研究中）。

肝脏的胆固醇含量主要来自三种来源。肝脏可以合成胆固醇，从循环脂蛋白中吸收血液中的胆固醇，或吸收小肠吸收的胆固醇。肠道胆固醇主要来源于胆汁中分泌的胆固醇和饮食中的胆固醇。

依泽替米贝具有不同于其他类型的降低胆固醇化合物（他汀类，胆汁酸螯合剂[树脂]，纤维酸衍生物和植物甾烷醇）的作用机理。依泽替米贝的分子靶标是固醇转运蛋白Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1），与胆固醇和植物甾醇的肠道吸收有关。

依泽替米贝不抑制肝脏中胆固醇的合成，也不增加胆汁酸的排泄。相反，依泽替米贝位于小肠的刷状边界并抑制胆固醇的吸收，导致肠内胆固醇向肝脏的递送减少。这会减少肝胆固醇的储存，并增加血液中胆固醇的清除率；这种独特的机制与他汀类药物和非诺贝特的机制互补[见临床研究（14.1） ] 。

药效学

临床研究表明，总C，LDL-C和Apo B（LDL的主要蛋白质成分）水平升高会促进人类动脉粥样硬化。另外，HDL-C水平降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学研究已经确定，心血管疾病的发病率和死亡率直接与总C和LDL-C水平有关，而与HDL-C水平相反。像LDL一样，富含胆固醇的富含甘油三酸酯的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL），中等密度脂蛋白（IDL）和残留物，也会促进动脉粥样硬化。还没有确定升高HDL-C或降低TG对冠心病和心血管疾病发病率和死亡率的独立影响。

Zetia可降低高脂血症患者的总C，LDL-C，Apo B，非HDL-C和TG，并增加HDL-C。用他汀类药物给予Zetia可以有效地改善血清总C，LDL-C，Apo B，非HDL-C，TG和HDL-C的水平，而不仅仅是单独的两种治疗方法。与非那非单药治疗相比，给予非诺贝特Zetia可以有效改善混合性高脂血症患者的血清总C，LDL-C，Apo B和非HDL-C。尚未确定单独或与他汀类药物或非诺贝特联用的依泽替米贝对心血管疾病发病率和死亡率的影响。

药代动力学

吸收性

口服给药后，依泽替米贝被吸收并与药理活性酚醛葡萄糖醛酸化物（依泽替米贝-葡糖醛酸化物）广泛结合。在禁食成人中服用10 mg的Zetia剂量后，在4至12小时内（T max ）的平均依泽替米贝血浆峰值浓度（C max ）达到3.4至5.5 ng / mL。在1至2小时内，依泽替米贝-葡糖醛酸苷的平均C max值达到45至71 ng / mL（T max ）。 5至20 mg之间的剂量比例没有实质性偏差。依泽替米贝的绝对生物利用度无法确定，因为该化合物实际上不溶于适合注射的水性介质。

食物对口服吸收的影响

当以Zetia 10 mg片剂给药时，同时进行食物管理（高脂或无脂餐）对依泽替米贝的吸收程度没有影响。食用高脂膳食可使依泽替米贝的C max值增加38％。 Zetia可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

分配

依泽替米贝和依泽替米贝-葡糖苷酸与人血浆蛋白高度结合（> 90％）。

代谢与排泄

依泽替米贝主要通过葡糖苷酸结合（II期反应）在小肠和肝脏中代谢，随后通过胆汁和肾脏排泄。在所评估的所有物种中均观察到最小的氧化代谢（I期反应）。

在人类中，依泽替米贝迅速代谢为依泽替米贝-葡糖醛酸。依泽替米贝和依泽替米贝-葡糖苷酸是血浆中检测到的主要药物衍生化合物，分别约占血浆中总药物的10％至20％和80％至90％。从血浆中消除了依泽替米贝和依泽替米贝-葡糖醛酸苷，对于依泽替米贝和依泽替米贝-葡糖醛酸苷两者的半衰期约为22小时。血浆浓度-时间曲线显示出多个峰，表明肠肝循环。

向人类受试者口服14 C-依泽替米贝（20 mg）后，总的依泽替米贝（依泽替米贝+依泽替米贝-葡糖醛酸）占血浆总放射性的约93％。 48小时后，血浆中没有可检测到的放射性水平。

在10天的收集期内，粪便​​和尿液分别回收了约78％和11％的放射性。依泽替米贝是粪便中的主要成分，占给药剂量的69％，而依泽替米贝-葡糖苷酸是尿液中的主要成分，占给药剂量的9％。

特定人群

老年患者：在一项多剂量研究中，每天服用10毫克ezetimibe，持续10天，老年（≥65岁）健康受试者的总ezetimibe血浆浓度是年轻受试者的约2倍。

儿科患者： [请参见在特定人群中使用（8.4） 。]

性别：在一项多剂量研究中，依泽替米贝每天一次10毫克，持续10天，女性的总依泽替米贝血浆浓度略高于男性（<20％）。

种族：基于对多剂量药代动力学研究的荟萃分析，黑人和白人受试者之间没有药代动力学差异。亚洲受试者的研究表明，依泽替米贝的药代动力学与白种人受试者相似。

肝功能不全：轻度肝功能不全（Child-Pugh评分5至6）的患者，单次服用10毫克剂量的依泽替米贝后，总依泽替米贝的平均AUC升高约1.7倍。中度（Child-Pugh评分为7至9）或严重肝功能不全（Child-Pugh评分）的患者的总ezetimibe和ezetimibe的平均AUC值分别提高了约3至4倍和5至6倍。 10至15）。在针对中度肝功能不全的患者进行的为期14天的多剂量研究（每天10 mg）中，与健康受试者相比，总的ezetimibe和ezetimibe的平均AUC值在第1天和第14天增加了约4倍。由于中度或重度肝功能不全患者增加依泽替米贝暴露的未知影响，因此不建议在这些患者中使用Zetia [请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

肾功能不全：严重肾病患者（n = 8；平均CrCl≤30 mL / min / 1.73 m 2 ）单次服用10mg依泽替米贝后，总的依泽替米贝，依泽替米贝-葡萄糖醛酸和依泽替米贝的AUC平均值相较于健康受试者（n = 9），受试者的血友病几率增加了约1.5倍。

药物相互作用[另见药物相互作用（7） ]

在对十二名健康成年人进行的“鸡尾酒”研究中，Zetia对已知由细胞色素P450（1A2、2D6、2C8 / 9和3A4）代谢的一系列探针药物（咖啡因，右美沙芬，甲苯磺丁酰胺和IV咪达唑仑）没有明显影响。男性。这表明依泽替米贝既不是这些细胞色素P450同工酶的抑制剂也不是诱导剂，并且依泽替米贝不太可能会影响被这些酶代谢的药物的代谢。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

A 104-week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was conducted in rats at doses up to 1500 mg/kg/day (males) and 500 mg/kg/day (females) (~20 × the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0–24hr for total ezetimibe). A 104-week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was also conducted in mice at doses up to 500 mg/kg/day (>150 × the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0–24hr for total ezetimibe). There were no statistically significant increases in tumor incidences in drug-treated rats or mice.

No evidence of mutagenicity was observed in vitro in a microbial mutagenicity (Ames) test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without metabolic activation. No evidence of clastogenicity was observed in vitro in a chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes with or without metabolic activation. In addition, there was no evidence of genotoxicity in the in vivo mouse micronucleus test.

In oral (gavage) fertility studies of ezetimibe conducted in rats, there was no evidence of reproductive toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day in male or female rats (~7 × the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0–24hr for total ezetimibe).

动物毒理学和/或药理学

The hypocholesterolemic effect of ezetimibe was evaluated in cholesterol-fed Rhesus monkeys, dogs, rats, and mouse models of human cholesterol metabolism. Ezetimibe was found to have an ED 50 value of 0.5 µg/kg/day for inhibiting the rise in plasma cholesterol levels in monkeys. The ED 50 values in dogs, rats, and mice were 7, 30, and 700 µg/kg/day, respectively. These results are consistent with Zetia being a potent cholesterol absorption inhibitor.

In a rat model, where the glucuronide metabolite of ezetimibe (SCH 60663) was administered intraduodenally, the metabolite was as potent as the parent compound (SCH 58235) in inhibiting the absorption of cholesterol, suggesting that the glucuronide metabolite had activity similar to the parent drug.

In 1-month studies in dogs given ezetimibe (0.03 to 300 mg/kg/day), the concentration of cholesterol in gallbladder bile increased ~2- to 4-fold. However, a dose of 300 mg/kg/day administered to dogs for one year did not result in gallstone formation or any other adverse hepatobiliary effects. In a 14-day study in mice given ezetimibe (0.3 to 5 mg/kg/day) and fed a low-fat or cholesterol-rich diet, the concentration of cholesterol in gallbladder bile was either unaffected or reduced to normal levels, respectively.

A series of acute preclinical studies was performed to determine the selectivity of Zetia for inhibiting cholesterol absorption. Ezetimibe inhibited the absorption of 14 C-cholesterol with no effect on the absorption of triglycerides, fatty acids, bile acids, progesterone, ethinyl estradiol, or the fat-soluble vitamins A and D.

In 4- to 12-week toxicity studies in mice, ezetimibe did not induce cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. In toxicity studies, a pharmacokinetic interaction of ezetimibe with statins (parents or their active hydroxy acid metabolites) was seen in rats, dogs, and rabbits.

临床研究

原发性高脂血症

Zetia reduces total-C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, and TG, and increases HDL-C in patients with hyperlipidemia. Maximal to near maximal response is generally achieved within 2 weeks and maintained during chronic therapy.

单一疗法

In two multicenter, double-blind, placebo-controlled, 12-week studies in 1719 patients with primary hyperlipidemia, Zetia significantly lowered total-C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, and TG, and increased HDL-C compared to placebo (see Table 6 ). Reduction in LDL-C was consistent across age, sex, and baseline LDL-C.

Combination with Statins

Zetia Added to On-going Statin Therapy

In a multicenter, double-blind, placebo-controlled, 8-week study, 769 patients with primary hyperlipidemia, known coronary heart disease or multiple cardiovascular risk factors who were already receiving statin monotherapy, but who had not met their NCEP ATP II target LDL-C goal were randomized to receive either Zetia or placebo in addition to their on-going statin.

Zetia, added to on-going statin therapy, significantly lowered total-C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, and TG, and increased HDL-C compared with a statin administered alone (see Table 7 ). LDL-C reductions induced by Zetia were generally consistent across all statins.