Nexlizet

Nexlizet的适应症和用法

Nexlizet被认为是饮食和最大耐受他汀类药物的辅助药物，用于治疗杂合性家族性高胆固醇血症或已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病的成人，需要进一步降低LDL-C。

使用限制

Nexlizet对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。

Nexlizet剂量和给药

推荐剂量

Nexlizet的推荐剂量与最大耐受的他汀类药物疗法相结合，每天口服一次。一粒Nexlizet含有180毫克的苯甲酸和10毫克的依泽替米贝。

吞下整个平板电脑。 Nexlizet可以带或不带食物一起服用。

在开始Nexlizet之后，在8到12周内分析脂质水平。

与胆汁酸螯合剂共同给药

在胆汁酸螯合剂之前至少2小时或之后至少4小时施用Nexlizet [请参阅药物相互作用（7） ]。

剂型和优势

Nexlizet可作为：

• 片剂：180毫克/ 10毫克，蓝色，椭圆形，凹陷，一侧有“ 818”，另一侧有“ ESP”。

禁忌症

已知对依泽替米贝片过敏的患者禁用Nexlizet [见不良反应（6.2） ] 。依泽替米贝已有过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。

警告和注意事项

高尿酸血症

苯甲双胍酸（Nexlizet的一种成分）抑制肾小管的OAT2并可能增加血尿酸水平[见临床药理学（12.3） ] 。在临床试验中，有26％的基线尿酸值正常的苯丙酸治疗患者（安慰剂为9.5％）经历了一次或多次高尿酸血症，而3.5％的临床上显着的高尿酸血症被报告为不良反应（而安慰剂为1.1％） ）。尿酸水平升高通常发生在治疗开始的最初4周内，并在整个治疗过程中持续存在。在治疗12周后，使用苯甲酸的患者与基线相比，安慰剂调整后的尿酸平均增加量为0.8 mg / dL。

血尿酸升高可能导致痛风的发生。在临床试验中，据报道，使用苯二甲酸治疗的患者中有1.5％患有痛风，而使用安慰剂治疗的患者中有0.4％。有痛风病史的患者发生痛风的风险较高（11.2％的苯二酸对安慰剂为1.7％），尽管在没有痛风病史的苯丙酸治疗的患者中，痛风的发生频率也高于安慰剂（1.0％的两性酸）酸与0.3％的安慰剂）。

如果出现高尿酸血症的症状，建议患者联系其医疗保健提供者。临床指示时评估血清尿酸。监视患者的高尿酸血症的体征和症状，并酌情开始使用降低尿酸的药物进行治疗。

肌腱破裂

Nexlizet的成分比莫多酸会增加肌腱破裂或受伤的风险。在临床试验中，使用戊二酸治疗的患者中有0.5％发生肌腱断裂，而使用安慰剂治疗的患者中有0％发生肌腱断裂，涉及肩袖，二头肌或跟腱。肌腱破裂发生在开始使用二甲基戊酸的几周到几个月内。肌腱断裂在60岁以上的患者，服用皮质类固醇或氟喹诺酮类药物的患者，肾衰竭的患者以及先前患有肌腱疾病的患者中可能更常见。

如果患者的肌腱破裂，请立即停止使用Nexlizet。如果患者出现关节痛，肿胀或发炎，请考虑停用Nexlizet。建议患者在肌腱炎或肌腱破裂的最初迹象时休息，如果出现肌腱炎或肌腱破裂症状，请与医疗人员联系。有肌腱疾病或肌腱破裂病史的患者应考虑采用替代疗法。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 高尿酸血症[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肌腱破裂[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

苯二酸

下述数据反映了两项安慰剂对照试验中苯丙酸的暴露情况，该试验包括2009年用苯丙酸治疗52周（中位治疗期52周）的患者[参见临床研究（14） ] 。经苯甲酸治疗的患者的平均年龄为65.4岁，女性为29％，西班牙裔为3％，白人为95％，白人为3％，亚裔为1％，其他种族为1％。所有患者每天口服一次苯丙酸180 mg，再加上单独或与其他降脂治疗联合使用的最大耐受他汀类药物疗法。基线时，有97％的患者患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），约4％的患者诊断为杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）。辛伐他汀40 mg /天或更高的患者被排除在试验之外。

不良反应导致11％的苯甲酸治疗患者和8％的安慰剂治疗患者中止治疗。停用苯甲酸的最常见原因是肌肉痉挛（0.5％对0.3％安慰剂），腹泻（0.4％对0.1％安慰剂）和四肢疼痛（0.3％对0.0％安慰剂）。表1显示了至少2％的苯二酸治疗患者和比安慰剂治疗的患者更常见的不良反应。

肌腱破裂

比美多酸与肌腱断裂的风险增加有关，发生率分别为0.5％和2％，而接受安慰剂治疗的患者为0.5％。

痛风

比美多酸与痛风的风险增加相关，发生率高的是经比美多酸治疗的患者，为1.5％，而接受安慰剂的患者为0.4％。

良性前列腺增生症

在没有报道过前列腺增生史的男性中，戊二酸与良性前列腺增生（BPH）或前列腺肥大的风险增加相关，发生率分别为1.3％和2％，而经安慰剂治疗的患者为1.3％。临床意义未知。

心房颤动

比美多酸与房颤失衡有关，发生率分别为1.7％和安慰剂组，分别为1.7％和2.5％。

实验室测试

在治疗的前4周内，多酚酸与多次实验室检查的持续变化有关。停药后实验室测试值恢复到基线。

肌酐和血尿素氮的增加：总体而言，在第12周时，与苯甲酸相比，血清肌酐平均较基线水平增加0.05 mg / dL。约有3.8％的苯甲酸治疗患者的血尿素氮值增加了一倍（对比1.5％的安慰剂），约2.2％的患者的肌酐值增加了0.5 mg / dL（而安慰剂为1.1％）。

血红蛋白和白细胞减少：使用苯二酸治疗的患者中约有5.1％（与之相比，安慰剂为2.3％）的血红蛋白水平降低了2或更多g / dL，并在一种或多种情况下低于正常的下限。据报道，苯丙酸治疗的患者中有2.8％发生贫血，安慰剂治疗的患者中占1.9％。血红蛋白减少通常无症状，不需要医疗干预。还观察到白细胞计数降低。基线血液白细胞计数正常的苯丙酸治疗患者中约有9.0％在一种或多种情况下降低至低于正常下限（相对于安慰剂为6.7％）。白细胞减少通常是无症状的，不需要医疗干预。在临床试验中，皮肤或软组织感染（包括蜂窝织炎）的失衡很小（0.8％比0.4％），但其他感染没有失衡。

血小板计数增加：大约10.1％的苯二甲酸治疗患者（安慰剂为4.7％）在一种或多种情况下血小板计数增加了100×10 9 / L或更多。血小板计数无症状增加，不会导致血栓栓塞事件的风险增加，并且不需要医疗干预。

肝酶的增加：用两足动物酸观察到肝转氨酶（AST和/或ALT）增加。在大多数情况下，这种升高是短暂的，通过继续治疗或停止治疗后可以缓解或改善。苯丙酸治疗的患者中有1.4％的患者AST升高至正常上限（ULN）的3倍以上，安慰剂患者为0.4％，而苯丙酸治疗的患者中AST升高至正常值上限的5倍以上（ULN）相对于安慰剂治疗患者的0.2％。苯丙二酸治疗组和安慰剂治疗组患者的ALT升高发生率相似。转氨酶升高通常是无症状的，并且与胆红素或胆汁淤积的升高≥2倍ULN无关。

肌酸激酶增加：一次或多次，约1.0％的患者CK水平升高（是正常值的5倍或更多倍）（相对于安慰剂的0.6％），0.4％的患者CK升高（相对于安慰剂的0.2％） 10次​​以上

依泽替米贝

在10个双盲，安慰剂对照的临床试验中，有2396例原发性高脂血症患者（年龄范围9-86岁，女性50％，白种人90％，黑人5％，西班牙裔3％，亚裔2％）接受ezetimibe 10 mg /天的治疗，中位治疗时间为12周（0至39周）。

不良反应导致3.3％的依泽替米贝治疗患者和2.9％的安慰剂治疗患者中止治疗。终止依泽替米贝治疗的最常见原因是关节痛（0.3％），头晕（0.2％）和γ-谷氨酰转移酶升高（0.2％）。表2显示了在依泽替米贝的安慰剂对照研究中，≥2％接受依泽替米贝治疗的患者发生的不良反应且发生率高于安慰剂，其不良反应见表2。

依泽替米贝和安慰剂之间较少见的不良反应发生率相当。

Nexlizet

在一项4臂，12周，随机，双盲，安慰剂对照，平行组的析因试验中，每天85名患者接受Nexlizet（180 mg的苯二酸和10 mg的ezetimibe）每天一次[见临床研究（14 ） ] 。接受Nexlizet治疗的患者的平均年龄为62岁，女性为51％，西班牙裔为12％，白人为78％，黑人为19％，亚裔为2％。在基线时，有61％的患者患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或诊断为杂合性家族性高胆固醇血症。所有患者均接受Nexlizet联合最大耐受他汀类药物治疗。该试验排除了服用辛伐他汀40 mg /天或更高的患者和接受非他汀类降脂治疗的患者（包括贝特类，烟酸，胆汁酸螯合剂，依泽替米贝和PCSK9抑制剂）。

不良反应导致8％的患者使用Nexlizet，5％的患者使用安慰剂，10％的患者使用苯甲双胍和12％的患者使用依泽替米贝治疗。 Nexlizet治疗中断的最常见原因是口腔不适（2％Nexlizet与0％安慰剂）。用Nexlizet观察到的最常见的不良反应（发生率≥3％，大于安慰剂），但在苯甲酸或依泽替米贝的临床试验中未观察到，是尿路感染（5.9％的Nexlizet与2.4％的安慰剂），鼻咽炎（4.7％） Nexlizet对比0％安慰剂）和便秘（4.7％Nexlizet对比0％安慰剂）。

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

依泽替米贝的上市后经验中还报告了以下其他不良反应：

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹；多形红斑;肌痛肌酸磷酸激酶升高；肌病/横纹肌溶解;肝转氨酶升高；肝炎;腹痛;血小板减少症胰腺炎;恶心;头晕;感觉异常萧条;头痛;胆石症胆囊炎。

药物相互作用

尚未进行与Nexlizet的具体药代动力学药物相互作用研究。在研究中使用苯二酸或依泽替米贝确定的药物相互作用决定了与Nexlizet可能发生的相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

确认怀孕后应停止Nexlizet治疗，除非治疗的益处大于对胎儿的潜在风险。

目前尚无有关孕妇使用苯甲酸的数据来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴结果的风险。孕妇使用依泽替米贝的数据不足，无法评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在动物生殖研究中，当以最大剂量（基于AUC）对人体的暴露量分别达到人体暴露量的11倍和12倍时，对大鼠和兔子而言，苯甲酸不会致畸。在器官形成过程中在大鼠和兔子中进行的依泽替米贝的口服（灌胃）胚胎-胎儿发育研究中，没有证据表明母体毒性或胚胎-胎儿致畸或毒理作用分别达到人类暴露的10倍和150倍。在AUC上（请参阅数据） 。 Nexlizet可降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成；因此，根据作用机理，当对孕妇服用Nexlizet时，可能会造成胎儿伤害[参见临床药理学（12.1） ] 。另外，怀孕期间通常不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一个慢性过程，对大多数患者而言，在怀孕期间停用降脂药物对长期治疗原发性高脂血症的治疗效果影响不大。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

苯二酸

当口服剂量为60和80 mg / kg /天时，苯丙二酸不会致畸，在最大建议人类剂量（MRHD）为180 mg时，对怀孕大鼠和兔子的全身暴露量分别为11和12倍。 。在一项对大鼠胚胎胎儿发育的研究中，在妊娠第6天至第17天的器官发生期间，以10、30和60 mg / kg / day的剂量给怀孕的大鼠口服苯丙酸。非不良反应的发生率增加在没有母体毒性的情况下，剂量≥10 mg / kg /天（少于临床暴露量）的胎儿骨骼变化（弯曲的长骨和肩骨弯曲和骨化不完全）。在具有母体毒性的剂量下，苯二甲酸导致存活胎儿数量减少，植入后损失增加，60 mg / kg /天（MRHD的11倍）的总吸收增加以及≥30 mg / kg的胎儿体重降低/天（MRHD的4倍）。当在器官形成期间（妊娠第6至18天）以最高80 mg / kg /天的剂量（怀孕MRHD的12倍）给予苯甲酸时，未观察到不良反应。

在对怀孕大鼠进行的产前和产后发育研究中，在整个妊娠和哺乳期（妊娠第6天至哺乳第20天）口服苯丙酸的剂量分别为5、10、20、30和60 mg / kg /天，在孕产妇毒性作用下对分娩的不利影响，包括：死胎幼崽增加，活幼崽数量减少，幼崽存活，幼崽生长以及学习和记忆的轻微延迟，≥10 mg / kg /天（暴露量等于MRHD）。

依泽替米贝

在器官形成过程中在大鼠（妊娠第6-15天）和兔子（妊娠第7-19天）进行的依泽替米贝的口服（管饲）胚胎-胎儿发育研究中，没有证据表明在任何测试剂量下母体毒性或胚胎致死性（ 250、500、1000 mg / kg /天）暴露于大鼠和兔子，相当于基于AUC的MRHD的10到150倍。在大鼠中，以1000 mg / kg /天的剂量观察到的常见胎儿骨骼发现（额外的胸肋骨，未骨化的颈椎椎体，肋骨缩短）的发生率增加（基于AUC 0-，约为每天10 mg人体暴露量的10倍）总ezetimibe需要24小时）。在用依泽替米贝治疗的兔子中，观察到以1000 mg / kg /天的剂量增加胸外肋骨的发生率（以总依泽替米贝的AUC 0-24小时计算，每天暴露于10 mg人体的150倍）。在未观察到的作用水平下，总的依泽替米贝的动物-人暴露倍数是大鼠的6倍和兔子的134倍。

在随后使用1000 mg / kg /天的母体剂量进行的胎盘移植研究中，证实胎儿暴露于依泽替米贝（结合和未结合）。胎儿在​​妊娠20天的血浆血浆暴露比率（总依泽替米贝）为1.5，在妊娠22天为兔子的0.03。

在妊娠大鼠中，以100、300或1000 mg / kg /天（妊娠第6天至哺乳第21天）的剂量评估了依折麦布对产前和产后发育以及母体功能的影响。在最高剂量（包括最高剂量）下，未观察到母体毒性或不利的发育结果（每天服用10 mg人体的17倍，以总依折麦布的AUC 0-24小时为基准）

在大鼠和兔子的器官发生过程中，多剂量的依泽替米贝与他汀类药物合用的研究导致较高的依泽替米贝和他汀类药物暴露。与单一疗法相比，联合疗法在较低剂量下会产生生殖功能。

比美多酸/依泽替米贝固定组合药物产品（FCDP）

在一项对大鼠胚胎胚胎发育的联合研究中，在怀孕大鼠的器官发生期间（妊娠第6至17天），分别以MRHD（基于AUC）的4和112倍口服苯丙酸和依泽替米贝。苯乙二酸与依泽替米贝联用不会改变对苯丙酸或依泽替米贝的胚胎-胎儿发育状况的影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中存在苯甲酸的信息，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶产量的影响的信息。没有关于母乳中存在依折麦布的信息。依泽替米贝存在于大鼠乳汁中（见数据）。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。没有关于依折麦布对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。

Nexlizet会降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养婴儿造成伤害。基于作用机理，考虑到母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，建议患者在使用Nexlizet治疗期间不建议母乳喂养[见在特殊人群中使用（8.1） ，临床药理学（12.1） ] 。

数据

动物资料

哺乳期大鼠乳汁中存在依泽替米贝。哺乳第12天，总依泽替米贝的幼犬与母体血浆之比为0.5。

儿科用

Nexlizet在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Nexlizet临床试验的301名患者中，有149名（50％）为65岁及以上，而49名（16％）为75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异。但是，不能排除某些老年人的敏感性更高。

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全的患者（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ），使用苯丙酸的经验有限，尚未对接受透析的终末期肾脏病（ESRD）患者进行苯甲酸的研究[请参阅临床药理学（（12.3） ] 。

肝功能不全

轻度肝功能不全（Child-Pugh A）的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。不建议将Nexlizet用于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）的患者，因为增加依泽替米贝暴露的未知作用[参见临床药理学（12.3） ] 。

10.过量

没有Nexlizet过量的临床经验。如果过量，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）获取最新建议。

11.说明

口服的Nexlizet片剂包含苯二酸，三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂和饮食性胆固醇吸收抑制剂ezetimibe。

苯二甲酸的化学名称为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五碳二烯酸。分子式为C 19 H 36 O 5 ，分子量为344.5克/摩尔。庚二酸为白色至类白色结晶粉末，高度溶于乙醇，异丙醇和pH 8.0磷酸盐缓冲液，不溶于水和pH 5以下的水溶液。

结构式：

依泽替米贝的化学名称为1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羟丙基] -4（S）-（4-羟苯基）-2-氮杂环丁酮。分子式为C 24 H 21 F 2 NO 3 ，分子量为409.4克/摩尔。依泽替米贝是一种白色结晶性粉末，在乙醇，甲醇和丙酮中易溶至极易溶，在水中几乎不溶。

结构式：

每片Nexlizet的薄膜衣片均含有180毫克的苯甲酸和10毫克的依泽替米贝，以及以下非活性成分：胶体二氧化硅，羟丙基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮K30，十二烷基硫酸钠，钠羟乙酸淀粉。薄膜涂料包括FD＆C蓝色＃1 /亮蓝色FCF铝色淀，FD＆C蓝色＃2 /靛蓝胭脂红铝色淀，甘油单辛酸癸酯，部分水解的聚乙烯醇，月桂基硫酸钠，滑石粉和二氧化钛。

12.临床药理学

作用机理

Nexlizet含有苯二酸和依泽替米贝。 Nexlizet通过抑制肝脏中胆固醇的合成和肠道中的吸收来降低LDL-C升高。

苯二酸

Bempedoic acid是一种三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，可通过抑制肝脏中的胆固醇合成来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。 ACL是胆固醇生物合成途径中3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶上游的酶。 Bempedoic acid及其活性代谢物ESP15228需要分别通过超长链酰基CoA合成酶1（ACSVL1）活化ETC-1002-CoA和ESP15228-CoA的辅酶A（CoA）。 ACSVL1主要在肝脏中表达。通过上调低密度脂蛋白受体，ETC-1002-CoA对ACL的抑制作用会导致肝脏中胆固醇的合成减少，血液中的LDL-C降低。

依泽替米贝

依泽替米贝通过抑制小肠吸收胆固醇来降低血液中的胆固醇。依泽替米贝的分子靶标是固醇转运蛋白Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1），与胆固醇和植物甾醇的肠道吸收有关。依泽替米贝位于小肠的刷状缘并抑制胆固醇的吸收，导致肠内胆固醇向肝脏的递送减少。这导致肝胆固醇存储的减少和LDL受体的增加，导致血液中胆固醇的清除。

药效学

将苯甲酸和依泽替米贝与最大耐受的他汀类药物联合使用（有或没有其他脂质修饰剂）可降低LDL-C，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C），载脂蛋白B（apo B）和总胆固醇（TC）高脂血症患者。

心脏电生理学

已经进行了关于二甲基苯甲酸的QT试验。在240 mg剂量（批准的推荐剂量的1.3倍）下，苯二酸不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

尚未评估依泽替米贝或奈克利泽特对QT间隔的影响。

药代动力学

吸收性

Nexlizet

Nexlizet片剂的生物利用度与单独给药的个体相似。制剂之间苯二甲酸及其活性代谢物（ESP15228）的最大血浆浓度（C max ）值相似，但与Nexlizet相比，依泽替米贝葡糖苷酸和依泽替米贝C max值分别低约22％和13％，共同管理。鉴于依泽替米贝葡糖苷酸和依泽替米贝的总体暴露程度相似（通过AUC测量），将C max降低22％不太可能具有临床意义。

苯二酸

一次单次口服Nexlizet（180 mg的苯二酸和10 mg的依泽替米贝）后，苯二酸的平均（±SD）C max和AUC分别为12.6（±2.80）µg / mL和202（±43.4）µg.hr / mL，分别；达到最大浓度的中值时间（T max ）为3.0小时。在多剂量苯甲酸治疗后，稳态最大血浆浓度（C max ）和180 mg / day的AUC分别为20.6±6.1 µg / mL和289.0±96.4 µg∙h / mL。在超过60毫克至220毫克的范围内（大约每天180毫克的推荐剂量的大约33％至122％），苯丙二酸稳态药代动力学通常呈线性。在以推荐剂量重复给药后，苯甲酸的药代动力学没有随时间变化，并且在7天后达到了苯甲酸稳定状态。平均积累率约为2.3倍。

苯甲酸的活性代谢物（ESP15228）的稳态C max和AUC分别为2.8±0.9 µg / mL和51.2±17.2 µg∙h / mL。基于全身暴露，相对效价和药代动力学特性，ESP15228可能对苯二酸的整体临床活性贡献很小。

依泽替米贝

给禁食的成年人单剂Nexlizet后，平均E SD依泽替米贝C max为3.56±1.90 ng / mL，中位T max为5小时。依泽替米贝-葡糖醛酸苷的平均C max值为107±46 ng / mL，中位T max为1小时。对于依泽替米贝单药治疗，剂量比例在5毫克至20毫克之间（建议剂量的0.5至2倍）基本没有偏差。依泽替米贝的绝对生物利用度无法确定，因为该化合物实际上不溶于适合注射的水性介质。

食物的作用

Nexlizet

在健康受试者中给予Nexlizet高脂肪，高卡路里的早餐后，戊二酸和依折麦布的AUC与禁食状态相当。与禁食状态相比，进食状态可使C max降低30％和12％，中位时间延迟2小时和2.5小时，以分别达到苯二酸和依泽替米贝的最大浓度（T max ）。对于禁食的依泽替米贝葡糖苷酸，在禁食条件下相对于禁食条件，其AUC和C max分别降低了12％和42％。

食物的这种作用不被认为具有临床意义。

分配

苯二酸

两栖动物的表观分布容积（V / F）为18L。两栖动物酸，其葡糖苷酸及其活性代谢产物ESP15228的血浆蛋白结合率分别为99.3％，98.8％和99.2％。苯二酸不会分配进入血细胞。

依泽替米贝

依泽替米贝和依泽替米贝-葡糖苷酸与人血浆蛋白高度结合（> 90％）。

消除

苯二酸

每天一次给药后，苯甲酸的稳态清除率（CL / F）为11.2 mL / min。不变的苯二甲酸的肾脏清除率不到总清除率的2％。在稳态下，人类对苯二酸的平均±SD半衰期为21±11小时。

依泽替米贝

从血浆中消除了依泽替米贝和依泽替米贝-葡萄糖醛酸，两者的半衰期均为约22小时。

代谢

苯二酸

消除戊二酸的主要途径是通过代谢成酰基葡糖醛酸苷。根据在体外从人肝脏中观察到的醛基酮还原酶活性，苯二甲酸也可逆地转化为活性代谢物（ESP15228）。重复给药后，ESP15228的平均血浆AUC代谢产物/母体药物比率为18％，并随时间保持恒定。 UGT2B7在体外将戊二酸和ESP15228均转化为非活性葡糖醛酸结合物。在血浆中检测到了苯二酸，ESP15228及其各自的共轭形式，其中苯二酸占AUC 0-48h的大部分（46％），其葡糖醛酸含量次高（30％）。 ESP15228及其葡糖醛酸苷分别占血浆AUC 0-48h的10％和11％。

依泽替米贝

依泽替米贝主要通过葡糖苷酸结合并随后经胆汁和肾脏排泄在小肠和肝脏中代谢。在所有评估物种中均观察到最小的氧化代谢。

在人类中，依泽替米贝迅速代谢为依泽替米贝-葡糖醛酸。依泽替米贝和依泽替米贝-葡糖苷酸是血浆中检测到的主要药物衍生化合物，分别约占血浆中总药物的10％至20％和80％至90％。血浆浓度-时间曲线显示多个峰，表明肠肝循环。

排泄

苯二酸

在单次口服240 mg的苯二酸（是批准的推荐剂量的1.3倍）后，尿液中回收了总剂量的大约70％（苯丙二酸及其代谢物），主要是作为苯二酸的酰基葡糖醛酸结合物，约粪便中回收了30％。粪便和尿液中的苯二酸含量不变，因此排泄的剂量不足5％。

依泽替米贝

向人类受试者口服14C-依泽替米贝（20 mg）后，总的依泽替米贝（依泽替米贝+依泽替米贝-葡糖苷酸）约占血浆总放射性的93％。在10天的收集期内，粪便​​和尿液分别回收了约78％和11％的放射性。 48小时后，血浆中没有可检测到的放射性水平。

依泽替米贝是粪便中的主要成分，占给药剂量的69％，而依泽替米贝-葡糖苷酸是尿液中的主要成分，占给药剂量的9％。

特定人群

肾功能不全的患者

苯二酸

在单剂量药代动力学研究中，对具有不同程度肾功能的受试者评估了戊二酸的药代动力学。轻度肾功能不全受试者（n = 8）的平均苯丙酸AUC比正常肾功能（n = 6）受试者高1.5倍。相对于肾功能正常的患者，中度（n = 5）或严重（n = 5）肾功能不全患者的平均苯丙酸AUC分别高2.3倍和2.4倍。

对所有临床试验（n = 2261）的汇总数据进行了群体药代动力学分析，以进一步评估肾功能对苯甲酸的稳态AUC的影响。与肾功能正常的患者相比，轻度或中度肾功能不全患者的平均苯丙酸暴露量高1.4倍（90％CI：1.3、1.4）和1.9倍（90％CI：1.7、2.0），分别。这些差异在临床上不显着。苯甲酸的临床研究未包括严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ）或接受透析的ESRD患者[见特定人群的使用（8.6） ] 。

依泽替米贝

在患有严重肾脏疾病（n = 8；平均CrCl≤30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中单次服用ezetimibe 10 mg后，总的ezetimibe，ezetimibe-glucuronide和ezetimibe的平均AUC增加约1.5倍，与健康受试者相比（n = 9）。依泽替米贝组分无需调整剂量。但是，对于患有严重肾功能不全的患者，使用苯丙酸的经验有限[请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

肝功能不全患者

不建议将Nexlizet用于中度或重度肝功能不全的患者，因为增加依泽替米贝暴露的未知作用[请参见在特定人群中使用（8.7） ] 。

苯二酸

在单剂量（n = 8 /组）后，肝功能正常或轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A或B）的肝功能正常的患者中，对苯甲酸及其代谢物（ESP15228）的药代动力学进行了研究。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能不全患者的苯甲酸平均C max和AUC分别降低11％和22％，中度肝功能不全患者分别降低14％和16％。与肝功能正常的患者相比，ESP15228的平均C max和AUC在轻度肝功能不全患者中分别降低了13％和23％，在中度肝功能不全患者中分别降低了24％和36％。预期不会导致功效降低。

未对患有严重肝功能不全（Child Pugh C）的患者进行过苯丙酸的研究。

依泽替米贝

与健康受试者相比，轻度肝功能不全（Child-Pugh A）患者单次服用10 mg依泽替米贝后，总依泽替米贝的平均AUC增加约1.7倍。中度（Child-Pugh B）或严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者的总依折麦布和依折麦布的平均AUC值分别增加约3至4倍和5至6倍。在一项针对中度肝功能不全患者的14天多剂量研究（每天10 mg）中，与健康受试者相比，第1天和第14天总ezetimibe和ezetimibe的平均AUC增加了约4倍。

其他特定人群

苯二酸

戊二酸的药代动力学不受年龄，性别，种族或体重的影响。

依泽替米贝

老年病学：在一项多剂量研究中，每天服用10毫克ezetimibe，持续10天，与年长者（≥65岁）相比，老年（≥65岁）健康受试者的总ezetimibe血浆浓度高约2倍[请参见在特定人群中使用8.5） ] 。

性别：在一项多剂量研究中，依泽替米贝每天一次10毫克，持续10天，女性的总依泽替米贝血浆浓度比男性略高（<20％）。

种族：依泽替米贝的药代动力学不受种族影响。

药物相互作用研究

苯二酸

细胞色素P450底物

体外代谢相互作用研究表明，苯甲酸及其活性代谢物和葡糖醛酸苷形式不会被细胞色素P450酶代谢，也不会与细胞色素P450酶发生相互作用。

转运蛋白介导的药物相互作用

体外药物相互作用研究表明，除了作为OAT3底物的二甲酸葡糖醛酸外，其不是常见的药物转运蛋白的底物，而是其本身的代谢产物和葡萄糖醛酸。在临床相关浓度的高倍数下，比邻苯二酸对OAT3的抑制作用较弱，而在临床相关浓度下，两乙酸和其葡糖醛酸对OATP1B1和OATP1B3的抑制作用较弱。苯二酸体外微弱地抑制OAT2，这很可能是导致血清肌酐和尿酸轻微升高的机制[见不良反应（6.1） ] 。

丙磺舒

与稳态丙磺舒联合使用180 mg的二苯甲酸会使苯二酸AUC和C max分别增加1.7和1.2倍。对苯二酸活性代谢产物（ESP15228）的AUC和C max分别增加了1.9倍和1.5倍。这些升高在临床上没有意义，并且不会影响剂量建议。

他汀类

在临床试验中评估了苯甲酸（在与指定的ASCVD人群有关的全身暴露下）与辛伐他汀20 mg，阿托伐他汀10 mg，普伐他汀40 mg和瑞舒伐他汀10 mg之间的药代动力学相互作用。

辛伐他汀：在健康受试者中以稳态服用辛伐他汀20毫克和240毫克的苯甲酸，或40毫克和180毫克的苯甲酸，其结果约为稳态的2倍（20毫克为91％，40毫克为96％）和1.5倍辛伐他汀酸的AUC和C max分别增加了两倍（20毫克为54％，40毫克为52％） [参见药物相互作用（7） ] 。

普伐他汀：在健康受试者中给予普伐他汀40 mg和稳态苯二酸240 mg在健康受试者中分别导致普伐他汀酸AUC和C max分别增加99％（2倍）和104％（2倍） [请参阅药物相互作用（ 7） ] 。

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀：观察到阿托伐他汀，瑞舒伐他汀和/或其主要代谢产物的AUC升高1.7倍，表明相互作用较弱。这些升高通常在个体他汀类药物暴露量之内，并不影响给药建议。

华法林

体外研究表明，苯二甲酸不是CYP2C9的抑制剂或诱导剂。由于华法林主要是通过CYP2C9消除的，因此其药代动力学预计不会被苯二甲酸改变。

其他

比美多酸对二甲双胍或口服避孕药Ortho-Novum 1/35的药代动力学没有影响。

依泽替米贝

在对十二名健康成人进行的“鸡尾酒”研究中，依泽替米贝对已知由细胞色素P450（1A2、2D6、2C8 / 9和3A4）代谢的一系列探针药物（咖啡因，右美沙芬，甲苯磺丁酰胺和IV咪达唑仑）没有明显影响。男性。这表明依泽替米贝既不是这些细胞色素P450同工酶的抑制剂也不是诱导剂，并且依泽替米贝不太可能会影响被这些酶代谢的药物的代谢。

环孢菌素：将依泽替米贝与环孢菌素（75–150 mg BID）一起给药，总的依泽替米贝AUC和C max分别增加2.4倍和2.9倍[见药物相互作用（7） ] 。

贝特类药物：用非诺贝特（200毫克QD，连续14天）给予依泽替米贝分别会使依泽替米贝的AUC和C max分别增加1.48倍和1.64倍。吉非贝齐（600 mg BID，共7天）给药导致总的依泽替米贝AUC和C max分别增加1.64和1.91倍[参见药物相互作用（7） ] 。

胆甾醇胺：将依泽替米贝与胆甾醇胺一起给药（4 g BID，持续14天）分别导致总的依泽替米贝AUC和C max分别降低55％和4％ [参见药物相互作用（7） ] 。

依泽替米贝与铝和氢氧化镁联合抗酸剂，西咪替丁，格列吡嗪，洛伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀，氟伐他汀，辛伐他汀，地高辛，雌二醇/左炔诺孕酮和左炔诺孕酮联合使用后，未观察到具有临床意义的药代动力学相互作用。

13.非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

苯二酸

在体外的Ames试验中，苯丙二酸的致突变性为阴性，而在体外的人淋巴细胞染色体畸变试验中，其消融性为阴性。在体内小鼠微核和体内大鼠骨髓微核/肝彗星试验中，苯丙二酸均为阴性。在一项为期两年的大鼠致癌性研究中，给Wistar大鼠口服苯丙酸的剂量为3、10和30 mg / kg /天。在雄性大鼠中，以30 mg / kg /天的剂量观察到肝肝腺瘤和肝细胞腺瘤合并癌，甲状腺腺滤泡细胞腺瘤合并癌和胰腺胰岛细胞腺瘤合并癌的发生率增加。 （根据AUC，暴露量等于建议的最大人类剂量（MRHD））。在一项为期2年的小鼠致癌性研究中，对CD-1小鼠口服了25、75和150 mg / kg /天的苯甲酸。在雄性小鼠中，以75和150 mg / kg / day的剂量观察到与戊二酸相关的肝肝细胞性腺瘤，肝细胞癌和肝细胞性腺瘤合并癌的发生率（暴露与MRHD相当）。肝脏和甲状腺肿瘤的观察结果与啮齿动物中的PPARα激动作用一致。胰腺胰岛细胞瘤发现与人类的相关性未知。

在大鼠的生育力和早期胚胎胎儿发育研究中，对雄性和雌性大鼠口服苯丙酸的剂量分别为10、30和60 mg / kg / day。雄性在交配前给药28天，雌性在交配前直至妊娠7天给药14天。在没有母体毒性的情况下，未观察到雌性对生育力的不利影响。没有观察到对男性生育能力的影响，但是在60 mg / kg /天（9倍于MRHD）下观察到精子数量减少。

依泽替米贝

在大鼠中以ezetimibe进行了104周的饮食致癌性研究，剂量最高为1500 mg / kg /天（雄性）和500 mg / kg /天（雌性）（基于AUC，约为每天10 mg人体暴露量的20倍）总依折麦布0-24小时）。还在小鼠中进行了以ezetimibe进行的104周饮食致癌性研究，剂量最高为500 mg / kg /天（基于总ezetimibe的AUC 0-24小时，每天暴露于10 mg人体暴露量的150倍以上）。在药物治疗的大鼠或小鼠中，肿瘤发生率没有统计学上的显着增加。

在鼠伤寒沙门氏菌和大肠埃希氏菌的微生物致突变性（Ames）测试中，未观察到致突变性的证据。中观察到的诱裂没有证据在体外的染色体畸变试验在人外周血淋巴细胞具有或不具有代谢活化。另外，在体内小鼠微核试验中没有遗传毒性的证据。

在大鼠进行的依泽替米贝的口服（灌胃）生育力研究中，没有证据表明雄性或雌性大鼠在剂量高达1000 mg / kg / day时产生生殖毒性（基于AUC 0，约为每天10 mg人体暴露量的7倍）总ezetimibe -24小时）。

14.临床研究

在一项单项，多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行组试验中研究了Nexlizet的疗效，该试验招募了301名杂合性家族性高胆固醇血症，已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病或多种心血管疾病高危因素的患者耐受的他汀类药物疗法。尚无Nexlizet在具有多种心血管疾病危险因素的患者中的疗效。

研究1（NCT03337308）是一项为期4周，为期12周的试验，评估了Nexlizet在301例患者中以2：2：2：1随机接受Nexlizet（180 mg的苯甲酸和10 mg的ezetimibe）的疗效（n （= 86），苯二甲酸180 mg（n = 88），依泽替米贝10 mg（n = 86）或安慰剂（n = 41）每天一次，作为最大耐受他汀类药物的治疗药物。根据心血管疾病风险和他汀类药物基线强度对患者进行分层。每天服用辛伐他汀40 mg或更高剂量的患者和接受非他汀类降脂治疗的患者（包括贝特类，烟酸，胆汁酸螯合剂，依泽替米贝和PCSK9抑制剂）均排除在试验范围之外。

总体而言，基线的平均年龄为64岁（范围：30至87岁），50％≥65岁，女性50％，西班牙裔12％，白人81％，白人17％，亚裔1％。 62％（62％）的患者患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或诊断为杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）。平均基线LDL-C为149.7 mg / dL。随机分组时，有65％的患者正在接受他汀类药物治疗； 35％的人正在接受高强度他汀类药物治疗。

这项研究的主要疗效指标是LDL-C从基线到第12周的百分比变化。从基线到第12周，Nexlizet和安慰剂之间LDL-C的平均百分比变化之间的差异为-38％（95％CI：-47％，-30％； p <0.001）。高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酸酯（TG）被作为探索性终点进行了检查，未包括在统计等级中。 The difference between Nexlizet and placebo in mean percent change from baseline to Week 12 was -5% for HDL and median percent change from baseline to Week 12 was -11% for TG. The maximum LDL-C lowering effect was observed at Week 4. For additional results see Table 3 .

Table 3. Effects of Nexlizet on Lipid Parameters in Patients on Maximally Tolerated Statin Therapy (Mean % Change from Baseline to Week 12 in Study 1) *

	低密度脂蛋白 LS Mean	non-HDL-C LS Mean	apo B LS Mean	TC LS Mean
载脂蛋白B =载脂蛋白B； HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C = low-density lipopro 药物相互作用（75） 疾病相互作用（7） 已知总共有75种药物与Nexlizet相互作用（比美多酸/依泽替米贝）。 28种主要药物相互作用 43种中等程度的药物相互作用 4种次要药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Nexlizet相互作用的药物（比美多酸/依泽替米贝）。 检查互动 输入药品名称，以检查与Nexlizet（双苯哌酸/依泽替米贝）的相互作用。 最常检查的互动 查看Nexlizet（苯丙二酸/依泽替米贝）与以下药物的相互作用报告。 氨氯地平/苯那普利 氨氯地平/替米沙坦 阿司匹林低强度（阿司匹林） 阿托伐他汀 安非他酮 丁螺环酮 氯噻酮 氯吡格雷 依他普仑 非诺贝特 氢氯噻嗪/替米沙坦 左甲状腺素 美托洛尔 Novolog（门冬胰岛素） 奥美拉唑 Ozempic（semaglutide） 雷尼替丁 雷美隆（米氮平） 坦洛新 特雷西巴（胰岛素degludec） Nexlizet（比美多酸/依折麦布）疾病的相互作用 与Nexlizet（比美多酸/依泽替米贝）相互作用共有7种疾病，其中包括： 肝病 肝功能不全 高尿酸血症 肾功能不全 肌腱损伤 肌病/横纹肌溶解 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 克里斯托 立普妥 依泽替米贝 Zetia Nexletol 阿托伐他汀 辛伐他汀 罗苏伐他汀 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 杜克大学脊柱结果研究（DSO）（DSO） 不同剂量的SY-004在2型糖尿病患者中的功效和安全性 IP秘鲁，土豆（Ipperu）的铁生物利用度 光疗对血清钙的影响 在医疗保健索赔中复制Empareg糖尿病试验 通过快速评估血清BNP（Pandora）的胎盘摄入新检测程序 牙龈阿拉伯摄入对多囊卵巢综合征（GA＆PCO）患者激素和代谢变化的影响 DeDidustat在透析患者的CKD治疗CKD中（Dream-D） 脑电图生物标志物预测急性术后认知功能障碍 开发用于早期差异诊断子宫平滑肌瘤和平滑肌肉瘤（Myosarc）的预测模型