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Nexletol
Nexletol
泛酸
什么是Nexletol？
Nexletol是一种处方药，与饮食和其他降脂药一起用于治疗以下成人：
- 杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）。 HeFH是一种遗传性疾病，会导致高水平的“坏”胆固醇，称为低密度脂蛋白（LDL）。
- 需要进一步降低“不良”胆固醇（LDL-C）水平的已知心脏病。
尚不清楚Nexletol是否可以减轻高胆固醇引起的问题，例如心脏病发作，中风，死亡或其他心脏疾病; Nexletol在患有严重肾脏问题的人（包括终末期肾脏病患者）中是否安全有效正在透析的疾病。
Nexletol在患有严重肝病的患者中是否安全有效尚不明确。
Nexletol在18岁以下的儿童中是否安全有效尚不明确。
服用Nexletol之前
在开始服用Nexletol之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括是否：
- 有或有痛风。
- 有或有肌腱问题。
- 怀孕了如果您在服用Nexletol时怀孕，请立即告诉您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者将决定您在怀孕时是否应服用奈克塞特。
- 正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道Nexletol是否会进入母乳。您和您的医疗保健提供者应决定您是否要服用Nexletol或母乳喂养。您不应该两者都做。
- 有严重的肾脏问题。
- 有严重的肝脏问题。
Nexletol可能会影响其他药物的工作方式，其他药物可能会影响Nexletol的工作方式。告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。
尤其要告知您的医疗保健提供者您是否服用或计划服用辛伐他汀或普伐他汀（其他降低胆固醇的药物）。辛伐他汀或普伐他汀与Nexletol一起服用可能会增加出现肌肉疼痛或无力（肌病）的风险。
知道你吃的药。保留一份清单，以在您购买新药时向您的医疗保健提供者和药剂师显示。
我应该如何服用奈克塞特？
- 严格按照医疗保健提供者的指示服用Nexletol。如果不确定，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
- 每天口服1片Nexletol片剂。
- 您可以带或不带食物一起服用Nexletol。
- 如果您服用过多的Nexletol，请致电1-800-222-1222与毒物控制中心联系，或立即前往最近的医院急诊室。
Nexletol副作用
Nexletol可能引起严重的副作用，包括：
- 血液中尿酸水平升高（高尿酸血症）。开始使用Nexletol后的4周内可能会发生这种情况，并在整个治疗过程中继续进行。您的医护人员在服用Nexletol时可能会监测您的血尿酸水平。血尿酸水平高可能导致痛风。如果您有以下高尿酸血症和痛风症状，请致电您的医疗保健提供者：
- 严重的脚痛，尤其是脚趾关节
- 温暖的关节
- 肿胀
- 嫩关节
- 关节发红
- 肌腱破裂或受伤。服用Nexletol的人可能会出现肌腱问题。肌腱是连接肌肉和骨骼的坚韧的组织索。肌腱问题的症状可能包括疼痛，肿胀，流泪和肌腱发炎，包括手臂，肩膀和脚踝后跟（跟腱）。
- 服用Nexletol时可能会发生肌腱破裂。肌腱破裂可能在开始使用Nexletol的几天或几个月内发生。
- 如果您服用Nexletol，则出现肌腱问题的风险更高：
- 超过60岁
- 正在服用抗生素（氟喹诺酮类）
- 肌腱有问题
- 正在服用类固醇（皮质类固醇）
- 有肾功能衰竭
- 如果您发现以下任何一种腱断裂的征兆或症状，请立即停止服用Nexletol，并立即寻求医疗帮助：
- 听到或感觉到肌腱区域突然断裂或爆裂
- 肌腱区域受伤后立即瘀青
- 无法移动患处或在患处加重
- 与您的医疗保健提供者谈谈继续使用Nexletol会导致肌腱破裂的风险。您可能需要使用其他降脂药来治疗胆固醇水平。
Nexletol最常见的副作用包括：
- 普通感冒，流感或类似流感的症状
- 背疼
- 肚子痛
- 肝酶增加
- 肌肉痉挛
- 肩膀，腿或手臂疼痛
- 贫血
- 支气管炎
告诉您的医疗保健提供者，如果您有任何困扰您或不会消失的副作用。这些并不是Nexletol的所有可能的副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。致电您的医疗保健提供者以获取有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何储存奈克塞特？
- 将Nexletol存放在原始包装中，室温为68ºF至77ºF（20ºC至
25ºC）。 - 不要丢掉有助于保持药物干燥的包装（干燥剂）。
将Nexletol和所有药物放在儿童接触不到的地方。
有关安全有效使用Nexletol的一般信息。
有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。请勿在没有处方的情况下使用Nexletol。即使他人有与您相同的症状，也不要将其给予他人。可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询有关为医疗专业人士编写的有关Nexletol的信息。
Nexletol中的成分是什么？
活性成分：两乙酸
非活性成分：胶体二氧化硅，羟丙基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和羟乙酸淀粉钠
片剂包衣：部分水解的聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉和二氧化钛
注意：本文档包含有关双乙酸的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Nexletol。
对于消费者
适用于戊二酸：口服片剂
警告
遵循药品标签和包装上的所有说明。告诉您的每个医疗保健提供者所有您的医疗状况，过敏和您使用的所有药物。
如果您有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗救助：呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有肌腱破裂的迹象，请停止服用戊二酸（Nexletol所含的有效成分）并立即就医：
突然的疼痛，肿胀，瘀伤或压痛；
刚度，运动问题；要么
或任何关节发出啪啪声或爆裂声（休息关节直到您接受医疗或指导）。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
严重的脚或脚趾疼痛；
关节疼痛或肿胀；
关节发红或发红；要么
低血红细胞（贫血）-皮肤苍白，异常疲倦，头晕或呼吸短促，手脚冰冷。
常见的副作用可能包括：
背部，肩膀，腿或手臂疼痛；
肌肉痉挛;
肚子痛;
贫血;
肝功能异常检查；
喘息，咳嗽，胸部充血；要么
感冒症状，如鼻塞，打喷嚏，喉咙痛。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。
对于医疗保健专业人员
适用于戊二酸：口服片剂
一般
较常见的不良反应包括上呼吸道感染，肌肉痉挛，高尿酸血症，背部疼痛，腹痛或不适，支气管炎，四肢疼痛，贫血和肝酶升高。 [参考]
新陈代谢
非常常见（10％或更高）：高尿酸血症（26％）
常见（1％至10％）：临床上明显的高尿酸血症，痛风
罕见（0.1％至1％）：肌酸激酶增加
接受这种药物的患者中有1.5％患有痛风，而接受安慰剂治疗的患者中只有0％。
肌肉骨骼
常见（1％至10％）：肌肉痉挛，背部疼痛，四肢疼痛
罕见（0.1％至1％）：肌腱断裂
呼吸道
常见（1％至10％）：上呼吸道感染，支气管炎
血液学
常见（1％至10％）：贫血，白细胞减少，血小板计数增加
与接受安慰剂的4.7％相比，大约10.1％的患者在1次或多次中血小板计数增加100x10（9）/ L或更多。血小板计数升高似乎是无症状的，因为它们不会导致血栓栓塞事件的风险增加或不需要医疗干预。
泌尿生殖
常见（1％至10％）：良性前列腺增生
良性前列腺增生或前列腺肥大据报道有1.3％的患者接受这种药物，而安慰剂患者为0.1％。
胃肠道
常见（1％至10％）：腹部疼痛或不适
未报告频率：腹泻
肝的
常见（1％至10％）：肝酶升高
肾的
常见（1％至10％）：BUN升高，肌酐值升高
心血管的
常见（1％至10％）：房颤
据报道，接受这种药物的患者中有1.7％发生房颤，而安慰剂治疗的患者为1.1％。
皮肤科
罕见（小于0.1％）：蜂窝织炎
参考文献
1.“产品信息。Nexletol（双歧酸）。” Esperion Therapeutics，密歇根州安阿伯。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
Nexletol的适应症和用法
Nexletol被认为是饮食和最大耐受他汀类药物的辅助治疗，用于治疗需要进一步降低LDL-C的杂合性家族性高胆固醇血症或已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病的成年人。
使用限制
尚不确定Nexletol对心血管疾病的发病率和死亡率的影响。
Nexletol剂量和给药
推荐剂量
Nexletol的推荐剂量与最大耐受的他汀类药物疗法相结合，每天口服180 mg。 Nexletol可以带或不带食物一起服用。
在开始Nexletol后，在8至12周内分析脂质水平。
剂型和优势
Nexletol可作为：
- 片剂：180毫克，白色至灰白色，椭圆形，凹陷，一侧有“ 180”，另一侧有“ ESP”。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
高尿酸血症
Nexletol抑制肾小管OAT2并可能增加血尿酸水平[见临床药理学（12.3） ] 。在临床试验中，基线血尿酸值正常的Nexletol治疗患者中有26％（相对于安慰剂为9.5％）经历了一次或多次高尿酸血症，而3.5％的临床上显着的高尿酸血症被报告为不良反应（相对于安慰剂为1.1％） 。尿酸水平升高通常发生在治疗开始的最初4周内，并在整个治疗过程中持续存在。在治疗12周后，用Nexletol治疗的患者与基线相比，安慰剂调整后的尿酸平均增加量为0.8 mg / dL。
血尿酸升高可能导致痛风的发生。据报道，使用奈克塞特治疗的患者中有1.5％患痛风，使用安慰剂治疗的患者中有0.4％。曾有痛风病史的患者发生痛风的风险更高（11.2％Nexletol对安慰剂为1.7％），尽管在没有痛风病史的Nexletol治疗的患者中痛风也比安慰剂更为频繁（1.0％Nexletol对0.3％） ％ 安慰剂）。
如果出现高尿酸血症的症状，建议患者联系其医疗保健提供者。临床指示时评估血清尿酸。监视患者的高尿酸血症的体征和症状，并酌情开始使用降低尿酸的药物进行治疗。
肌腱破裂
Nexletol与肌腱断裂或受伤的风险增加有关。在临床试验中，用耐克替洛治疗的患者中有0.5％发生了肌腱断裂，而使用安慰剂治疗的患者中有0％发生肌腱断裂，涉及肩袖（肩膀），二头肌腱或跟腱。肌腱断裂在开始Nexletol的几周到几个月内发生。肌腱断裂在60岁以上的患者，服用皮质类固醇或氟喹诺酮类药物的患者，肾衰竭的患者以及先前患有肌腱疾病的患者中可能更常见。
如果患者的肌腱破裂，请立即停止使用Nexletol。如果患者出现关节疼痛，肿胀或发炎，请考虑停用奈克塞特。建议患者在肌腱炎或肌腱破裂的最初迹象时休息，如果出现肌腱炎或肌腱破裂症状，请与医疗人员联系。有肌腱疾病或肌腱破裂病史的患者应考虑采用替代疗法。
不良反应
标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：
- 高尿酸血症[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 肌腱破裂[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
下文所述的数据反映了两项安慰剂对照试验中对Nexletol的暴露，该试验包括2009年接受Nexletol治疗52周（中位治疗时间为52周）的患者[参见临床研究（14） ] 。接受Nexletol治疗的患者的平均年龄为65.4岁，女性为29％，西班牙裔为3％，白人为95％，白人为3％，亚裔为1％，其他种族为1％。所有患者每天口服一次Nexletol 180 mg，再加上单独或与其他降脂治疗联合使用的最大耐受他汀类药物疗法。基线时，有97％的患者患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），约4％的患者诊断为杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）。辛伐他汀40 mg /天或更高的患者被排除在试验之外。
不良反应导致11％的Nexletol治疗患者和8％的安慰剂治疗患者中止治疗。终止Nexletol治疗的最常见原因是肌肉痉挛（0.5％对0.3％安慰剂），腹泻（0.4％对0.1％安慰剂）和四肢疼痛（0.3％对0.0％安慰剂）。表1显示了至少2％的Nexletol治疗的患者和比安慰剂治疗的患者更常见的不良反应。
| 不良反应 | Nexletol +他汀和±其他降低脂质的疗法 （N = 2009） ％ | 安慰剂 （N = 999） ％ |
|---|---|---|
| ||
| 上呼吸道感染 | 4.5 | 4.0 |
| 肌肉痉挛 | 3.6 | 2.3 |
| 高尿酸血症* | 3.5 | 1.1 |
| 背疼 | 3.3 | 2.2 |
| 腹部疼痛或不适† | 3.1 | 2.2 |
| 支气管炎 | 3.0 | 2.5 |
| 四肢疼痛 | 3.0 | 1.7 |
| 贫血 | 2.8 | 1.9 |
| 肝酶升高‡ | 2.1 | 0.8 |
肌腱破裂
Nexletol与肌腱断裂的风险增加相关，发生在Nexletol治疗的患者中为0.5％，而安慰剂治疗的患者为0％。
痛风
Nexletol与痛风风险增加相关，发生在Nexletol治疗的患者中为1.5％，而安慰剂治疗的患者为0.4％。
良性前列腺增生症
在没有报道过BPH病史的男性中，Nexletol与良性前列腺增生（BPH）或前列腺肥大的风险增加相关，发生在Nexletol治疗的患者中为1.3％，而安慰剂治疗的患者为0.1％。临床意义未知。
心房颤动
Nexletol与房颤失衡有关，发生在Nexletol治疗的患者中为1.7％，而安慰剂治疗的患者为1.1％。
实验室测试
Nexletol在治疗的前4周内与多个实验室测试的持续变化有关。停药后实验室测试值恢复到基线。
肌酐和血尿素氮的增加：总体而言，在第12周时，与Nexletol相比，血清肌酐平均增加0.05 mg / dL与基线相比。Nexletol治疗的患者中约有3.8％的血液尿素氮值增加了一倍（而1.5 ％的安慰剂），约2.2％的患者的肌酐值增加了0.5 mg / dL（而安慰剂为1.1％）。
血红蛋白和白细胞的减少：大约5.1％的患者（相对于安慰剂为2.3％）的血红蛋白水平降低2或更多g / dL，并在一种或多种情况下低于正常下限。 Nexletol治疗的患者中有2.8％发生了贫血，安慰剂治疗的患者中有1.9％发生了贫血。血红蛋白减少通常无症状，不需要医疗干预。还观察到白细胞计数降低。在一次或多次情况下，基线血浆白细胞计数正常的Nexletol治疗患者中约有9.0％降低至低于正常下限（相对于安慰剂为6.7％）。白细胞减少通常是无症状的，不需要医疗干预。在临床试验中，皮肤或软组织感染（包括蜂窝织炎）的失衡很小（0.8％比0.4％），但其他感染没有失衡。
血小板计数增加：大约有10.1％的患者（相对于安慰剂为4.7％）在一种或多种情况下血小板计数增加了100×10 9 / L或更多。血小板计数无症状增加，不会导致血栓栓塞事件的风险增加，并且不需要医疗干预。
肝酶的增加：使用奈克塞特可观察到肝转氨酶（AST和/或ALT）的增加。在大多数情况下，这种升高是短暂的，通过继续治疗或停止治疗后可以缓解或改善。 Nexletol治疗的患者中有1.4％的患者AST升高至正常上限（ULN）的3倍以上，安慰剂患者为0.4％，Nexletol治疗的0.4％中有AST升高至5x ULN以上的患者（0.2倍）接受安慰剂治疗的患者百分比。 Nexletol治疗组和安慰剂治疗组患者的ALT升高发生率相似。转氨酶升高通常是无症状的，并且与胆红素或胆汁淤积的升高≥2倍ULN无关。
肌酸激酶增加：一次或多次，约1.0％的患者CK水平升高（是正常值的5倍或更多倍）（相对于安慰剂的0.6％），0.4％的患者CK升高（相对于安慰剂的0.2％） 10次以上
药物相互作用
| 辛伐他汀 | |
| 临床影响： | Nexletol与辛伐他汀同时使用会导致辛伐他汀浓度升高，并可能增加辛伐他汀相关肌病的风险[请参见临床药理学（12.3） ] 。 |
| 干预措施： | 避免与辛伐他汀大于20 mg一起使用奈克塞特。 |
| 普伐他汀 | |
| 临床影响： | Nexletol与普伐他汀同时使用会导致普伐他汀浓度升高，并可能增加与普伐他汀相关的肌病的风险[请参见临床药理学（12.3） ] 。 |
| 介入： | 避免将Nexletol与普伐他汀大于40 mg并用。 |
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
确认怀孕后应停止使用Nexletol，除非治疗的益处大于对胎儿的潜在风险。
目前尚无有关孕妇使用Nexletol来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险的可用数据。在动物繁殖研究中，当暴露在剂量施用导致高达11个12次，分别人类暴露在最大临床剂量，根据AUC（见bempedoic酸是不是在大鼠和家兔致畸数据）。 Nexletol会降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成；因此，根据作用机理，将Nexletol施用给孕妇可能会造成胎儿伤害[参见临床药理学（12.1） ] 。另外，怀孕期间通常不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一个慢性过程，对大多数患者而言，在怀孕期间停用降脂药物对长期治疗原发性高脂血症的治疗效果影响不大。
对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。
数据
动物资料
当口服剂量为60和80 mg / kg /天时，苯丙二酸不会致畸，在最大建议人类剂量（MRHD）为180 mg时，对怀孕大鼠和兔子的全身暴露量分别为11和12倍。 。在一项对大鼠胚胎胎儿发育的研究中，在妊娠第6天至第17天的器官发生期间，以10、30和60 mg / kg / day的剂量给怀孕的大鼠口服苯丙酸。非不良反应的发生率增加在没有母体毒性的情况下，剂量≥10 mg / kg /天（少于临床暴露量）的胎儿骨骼变化（弯曲的长骨和肩骨弯曲和骨化不完全）。在具有母体毒性的剂量下，苯二甲酸导致存活胎儿数量减少，植入后损失增加，60 mg / kg /天（MRHD的11倍）的总吸收增加以及≥30 mg / kg的胎儿体重降低/天（MRHD的4倍）。当在器官形成期间（妊娠第6至18天）以最高80 mg / kg /天的剂量（怀孕MRHD的12倍）给予苯甲酸时，未观察到不良反应。
在对怀孕大鼠进行的产前和产后发育研究中，在整个妊娠和哺乳期（妊娠第6天至哺乳第20天）口服苯丙酸的剂量分别为5、10、20、30和60 mg / kg /天，在孕产妇毒性作用下对分娩的不利影响，包括：死胎幼崽增加，活幼崽数量减少，幼崽存活，幼崽生长以及学习和记忆的轻微延迟，≥10 mg / kg /天（暴露量等于MRHD）。
哺乳期
风险摘要
没有关于人乳或动物乳中是否存在Nexletol，药物对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁产生的影响的信息。 Nexletol会降低胆固醇的合成，并可能降低源自胆固醇的其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。基于作用机理，在母乳喂养婴儿中可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在使用奈克塞特治疗期间不建议母乳喂养[见在特定人群中使用（8.1） ，临床药理学（12.1） ]。
儿科用
Nexletol在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
老人用
在Nexletol临床试验的3009名患者中，有1753名（58％）为65岁及以上，而478名（16％）为75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异。但是，不能排除某些老年人的敏感性更高。
肾功能不全
轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，使用Nexletol的经验有限，尚未对接受透析的终末期肾病（ESRD）患者进行Nexletol的研究[见临床药理学（12.3） ） ] 。
肝功能不全
对于轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A或B）的患者，无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。尚未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者进行研究。
过量
Nexletol过量没有临床经验。如果发生过量，请联系毒物控制（1-800-222-1222）获取最新建议。
Nexletol说明
口服Nexletol片剂含有苯二酸，一种三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂。苯二甲酸的化学名称为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五碳二烯酸。分子式为C 19 H 36 O 5 ，分子量为344.5克/摩尔。庚二酸为白色至类白色结晶粉末，高度溶于乙醇，异丙醇和pH 8磷酸盐缓冲液，不溶于水和pH 5以下的水溶液。
结构式：
每片Nexletol的薄膜包衣片剂均含有180 mg的苯甲酸和以下非活性成分：胶体二氧化硅，羟丙基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和羟乙酸淀粉钠。膜涂层包含部分水解的聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石和二氧化钛。
Nexletol-临床药理学
作用机理
Bempedoic acid是一种三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，可通过抑制肝脏中的胆固醇合成来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。 ACL是胆固醇生物合成途径中3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶上游的酶。 Bempedoic acid及其活性代谢物ESP15228需要分别通过超长链酰基CoA合成酶1（ACSVL1）活化ETC-1002-CoA和ESP15228-CoA的辅酶A（CoA）。 ACSVL1主要在肝脏中表达。通过上调低密度脂蛋白受体，ETC-1002-CoA对ACL的抑制作用会导致肝脏中胆固醇的合成减少，血液中的LDL-C降低。
药效学
将苯甲酸与最大耐受量的他汀类药物联合使用（有或没有其他脂质修饰剂）可降低LDL-C，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C），载脂蛋白B（apo B）和总胆固醇（TC ）高脂血症患者。
心脏电生理学
在240 mg剂量（批准的推荐剂量的1.3倍）下，苯二酸不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。
药代动力学
除非另有说明，否则二苯甲酸的药代动力学参数表示为平均值[标准偏差±（SD）]。在以180 mg /天的多剂量苯丙酸多次给药后，稳态最大血浆浓度（C max ）和曲线下面积（AUC）分别为20.6±6.1 µg / mL和289.0±96.4 µg∙h / mL 。在超过60毫克至220毫克的范围内（大约每天180毫克的推荐剂量的大约33％至122％），苯丙二酸稳态药代动力学通常呈线性。在以推荐剂量重复给药后，苯甲酸的药代动力学没有随时间变化，并且在7天后达到了苯甲酸稳定状态。平均积累率约为2.3倍。
苯甲酸的活性代谢物（ESP15228）的稳态C max和AUC分别为2.8±0.9 µg / mL和51.2±17.2 µg∙h / mL。基于全身暴露，相对效价和药代动力学特性，ESP15228可能对苯二酸的整体临床活性贡献很小。
吸收性
药代动力学数据表明，当以Nexletol 180 mg片剂给药时，苯丙酸的吸收中值时间达到最大浓度为3.5小时。
食物的作用
食物的同时服用对苯二酸的口服生物利用度没有影响。
分配
两栖动物的表观分布容积（V / F）为18L。两栖动物酸，其葡糖苷酸及其活性代谢产物ESP15228的血浆蛋白结合率分别为99.3％，98.8％和99.2％。苯二酸不会分配进入血细胞。
消除
每天一次给药后，苯甲酸的稳态清除率（CL / F）为11.2 mL / min。不变的苯二甲酸的肾脏清除率不到总清除率的2％。在稳态下，人类对苯二酸的平均±SD半衰期为21±11小时。
代谢
消除戊二酸的主要途径是通过酰基葡糖醛酸苷的代谢。根据在体外从人肝脏中观察到的醛基酮还原酶活性，苯二甲酸也可逆地转化为活性代谢物（ESP15228）。重复给药后，ESP15228的平均血浆AUC代谢产物/母体药物比率为18％，并随时间保持恒定。通过UGT2B7，两种化合物均在体外转化为非活性的葡糖醛酸结合物。在血浆中检测到了苯二酸，ESP15228及其各自的共轭形式，其中苯二酸占AUC 0-48h的大部分（46％），其葡糖醛酸含量次高（30％）。 ESP15228及其葡糖醛酸苷分别占血浆AUC 0-48h的10％和11％。
排泄
在单次口服240 mg的苯二酸（是批准的推荐剂量的1.3倍）后，尿液中回收了总剂量的大约70％（苯丙二酸及其代谢物），主要是作为苯二酸的酰基葡糖醛酸结合物，约粪便中回收了30％。粪便和尿液中的苯二酸含量不变，因此排泄的剂量不足5％。
特定人群
肾功能不全的患者
在单剂量药代动力学研究中，对具有不同程度肾功能的受试者评估了戊二酸的药代动力学。轻度肾功能不全受试者（n = 8）的平均苯丙酸AUC比正常肾功能（n = 6）受试者高1.5倍。相对于肾功能正常的患者，中度（n = 5）或严重（n = 5）肾功能不全患者的平均苯丙酸AUC分别高2.3倍和2.4倍。
对所有临床试验（n = 2261）的汇总数据进行了群体药代动力学分析，以进一步评估肾功能对苯甲酸的稳态AUC的影响。与肾功能正常的患者相比，轻度或中度肾功能不全患者的平均苯丙酸暴露量高1.4倍（90％CI：1.3、1.4）和1.9倍（90％CI：1.7、2.0），分别。这些差异在临床上不显着。 Nexletol的临床研究不包括严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ）或接受透析的ESRD患者[见特殊人群的使用（8.6） ] 。
肝功能不全患者
在单剂量（n = 8 /组）后，肝功能正常或轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A或B）的肝功能正常的患者中，对苯甲酸及其代谢物（ESP15228）的药代动力学进行了研究。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能不全患者的苯甲酸平均C max和AUC分别降低11％和22％，中度肝功能不全患者分别降低14％和16％。与肝功能正常的患者相比，ESP15228的平均C max和AUC在轻度肝功能不全患者中分别降低了13％和23％，在中度肝功能不全患者中分别降低了24％和36％。预期不会导致功效降低。
未对患有严重肝功能不全（Child Pugh C）的患者进行过苯二酸的研究[参见在特定人群中的使用（8.7） ] 。
其他特定人群
戊二酸的药代动力学不受年龄，性别，种族或体重的影响。
药物相互作用研究
细胞色素P450底物
体外代谢相互作用研究表明，苯甲酸及其活性代谢物和葡糖醛酸苷形式不会被细胞色素P450酶代谢，也不会与细胞色素P450酶发生相互作用。
转运蛋白介导的药物相互作用
体外药物相互作用研究表明，除了作为OAT3底物的二甲酸葡糖醛酸外，其不是常见的药物转运蛋白的底物，而是其本身的代谢产物和葡萄糖醛酸。在临床相关浓度的高倍数下，比邻苯二酸对OAT3的抑制作用较弱，而在临床相关浓度下，两乙酸和其葡糖醛酸对OATP1B1和OATP1B3的抑制作用较弱。苯二酸体外微弱地抑制OAT2，这很可能是导致血清肌酐和尿酸轻微升高的机制[见不良反应（6.1） ] 。
丙磺舒
与稳态丙磺舒联合使用180 mg的二苯甲酸会使苯二酸AUC和C max分别增加1.7和1.2倍。对苯二酸活性代谢产物（ESP15228）的AUC和C max分别增加了1.9倍和1.5倍。这些升高在临床上没有意义，并且不会影响剂量建议。
他汀类
在临床试验中评估了苯甲酸（在与指定的ASCVD人群有关的全身暴露下）与辛伐他汀20 mg，阿托伐他汀10 mg，普伐他汀40 mg和瑞舒伐他汀10 mg之间的药代动力学相互作用。
辛伐他汀：在健康受试者中以稳态服用辛伐他汀20毫克和240毫克的苯甲酸，或40毫克和180毫克的苯甲酸，其结果约为稳态的2倍（20毫克为91％，40毫克为96％）和1.5倍辛伐他汀酸的AUC和C max分别增加了两倍（20毫克为54％，40毫克为52％） [参见药物相互作用（7） ] 。
普伐他汀：在健康受试者中给予普伐他汀40 mg和稳态苯二酸240 mg在健康受试者中分别导致普伐他汀酸AUC和C max分别增加99％（2倍）和104％（2倍） [请参阅药物相互作用（ 7） ] 。
阿托伐他汀和瑞舒伐他汀：观察到阿托伐他汀，瑞舒伐他汀和/或其主要代谢产物的AUC升高1.7倍，表明相互作用较弱。这些升高通常在个体他汀类药物暴露量之内，并不影响给药建议。
依泽替米贝
当单剂量的依泽替米贝与稳态苯二酸合用时，依泽替米贝的AUC和C max的增加小于20％。总的依泽替米贝（依泽替米贝及其葡糖苷酸形式）和依泽替米贝葡糖苷酸的AUC和C max分别增加约1.6倍和1.8倍。这些升高在临床上没有意义，并且不会影响剂量建议。
华法林
体外研究表明，苯二甲酸不是CYP2C9的抑制剂或诱导剂。由于华法林主要是通过CYP2C9消除的，因此其药代动力学预计不会被苯二甲酸改变。
其他
比美多酸对二甲双胍或口服避孕药Ortho-Novum 1/35的药代动力学没有影响。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
在体外的Ames试验中，苯丙二酸的致突变性为阴性，而在体外的人淋巴细胞染色体畸变试验中，其消融性为阴性。在体内小鼠微核和体内大鼠骨髓微核/肝彗星试验中，苯丙二酸均为阴性。在一项为期两年的大鼠致癌性研究中，给Wistar大鼠口服苯丙酸的剂量为3、10和30 mg / kg /天。在雄性大鼠中，以30 mg / kg /天的剂量观察到肝肝腺瘤和肝细胞腺瘤合并癌，甲状腺腺滤泡细胞腺瘤合并癌和胰腺胰岛细胞腺瘤合并癌的发生率增加。 （根据AUC，暴露量等于建议的最大人类剂量（MRHD））。在一项为期2年的小鼠致癌性研究中，对CD-1小鼠口服了25、75和150 mg / kg /天的苯甲酸。在雄性小鼠中，以75和150 mg / kg / day的剂量观察到与戊二酸相关的肝肝细胞性腺瘤，肝细胞癌和肝细胞性腺瘤合并癌的发生率（暴露与MRHD相当）。肝脏和甲状腺肿瘤的观察结果与啮齿动物中的PPARα激动作用一致。胰腺胰岛细胞瘤发现与人类的相关性未知。
在大鼠的生育力和早期胚胎胎儿发育研究中，对雄性和雌性大鼠口服苯丙酸的剂量分别为10、30和60 mg / kg / day。雄性在交配前给药28天，雌性在交配前直至妊娠7天给药14天。在没有母体毒性的情况下，未观察到雌性对生育力的不利影响。没有观察到对男性生育能力的影响，但是在60 mg / kg /天（9倍于MRHD）下观察到精子数量减少。
临床研究
在两项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验中研究了Nexletol的疗效，该试验招募了3009名接受最大耐受他汀类药物治疗的杂合性家族性高胆固醇血症或已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者。在所有试验中，治疗组之间的人口统计学和基线疾病特征是平衡的。在这两个试验中，最大的LDL-C降低作用均发生在第4周。在任何试验中，所有研究的亚组都具有一致的结果，包括年龄，性别，种族，种族，地区，糖尿病史，基线LDL-C，体重指数（BMI），HeFH状态和背景疗法。
研究1（NCT02666664）
研究1是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的52周试验，评估了苄戊酸在HeFH和/或ASCVD患者中的安全性和有效性。在第12周评估了Nexletol的疗效。该试验包括2230名患者，以2：1的比例随机接受Nexletol（n = 1488）或安慰剂（n = 742）作为最大耐受性降脂治疗的补充。最大耐受降脂治疗定义为单独或与其他降脂治疗联合使用的最大耐受他汀类药物剂量。根据HeFH的存在和他汀类药物基线强度对患者进行分层。每日服用辛伐他汀40 mg或更高的患者以及服用PCSK9抑制剂的患者被排除在试验之外。
总体而言，基线的平均年龄为66岁（范围：24至88岁），≥65岁的占61％，女性占27％，西班牙裔占2％，白人占96％，黑人占3％，亚裔占1％。 95％（95％）的患者已建立动脉粥样硬化性心血管疾病，而5％的患者患有HeFH。基线时有29％（29％）的患者患有糖尿病。平均基线LDL-C为103.2 mg / dL。随机分组时，所有患者均接受他汀类药物治疗，而50％的患者接受高强度他汀类药物治疗。
这项研究的主要疗效指标是LDL-C从基线到第12周的百分比变化。 Nexletol和安慰剂之间从基线到第12周的LDL-C平均变化百分比之间的差异为-18％（95％CI：-20％，-16％； p <0.001）。高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酸酯（TG）被作为探索性终点进行了检查，未包括在统计等级中。 Nexletol与安慰剂之间从HDL基线到第12周的平均百分比差异为-6％，而从TG基线到第12周的中位数百分比差异为+ 3％。有关其他结果，请参见表2和图1 。
| LDL-C * ， † | 非HDL-C † | 载脂蛋白B † | TC † | |
|---|---|---|---|---|
| 载脂蛋白B =载脂蛋白B； CI =置信区间； HDL-C =高密度脂蛋白胆固醇； LDL-C =低密度脂蛋白胆固醇； TC =总胆固醇。 | ||||
| 他汀类药物的背景：阿托伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀， | ||||
| ||||
| Nexletol±他汀类药物±其他降脂疗法 （180毫克/天； n = 1488 ‡ ） | -17 | -12 | -9 | -10 |
| 安慰剂 （n = 742 ‡ ） | 2 | 2 | 3 | 1个 |
| 与安慰剂的平均差异（95％CI） | -18 （-20，-16） | -13 （-15，-12） | -12 （-14，-10） | -11 （-13，-10） |
研究2（NCT02991118）
研究2是一项针对HeFH和/或ASCVD患者的多中心，随机，双盲，安慰剂对照的52周试验。在第12周评估了Nexletol的功效。该试验包括779名患者，以2：1的比例随机接受Nexletol（n = 522）或安慰剂（n = 257）作为最大耐受性降脂治疗的补充。最大耐受降脂治疗定义为单独或与其他降脂治疗联合使用的最大耐受他汀类药物剂量。根据HeFH的存在和他汀类药物基线强度对患者进行分层。辛伐他汀40 mg /天或更高的患者被排除在试验之外。
总体而言，基线时的平均年龄为64岁（范围：28至91岁），≥65岁的人群为51％，女性为36％，西班牙裔为8％，白人为94％，黑人为5％，亚裔为1％。 Ninety-five percent (95%) of patients had established atherosclerotic cardiovascular disease, and 5% of patients had HeFH. Thirty percent (30%) of patients had diabetes at baseline. The mean baseline LDL-C was 120.4 mg/dL. At the time of randomization, 90% of patients were receiving statin therapy, 53% were receiving high-intensity statin therapy, and 0.3% were receiving PCSK9 inhibitors.
The primary efficacy outcome measure of the study was the percent change from baseline to Week 12 in LDL-C. The difference between Nexletol and placebo in mean percent change in LDL-C from baseline to Week 12 was -17 % (95% CI: -21%, -14%; p < 0.001). HDL and TG were exploratory endpoints and not included in the statistical hierarchy. The difference between Nexletol and placebo in mean percent change from baseline to Week 12 was -6% for HDL and the median percent change from baseline was -2% for TG. For additional results see Table 3 and Figure 1 .
| LDL-C * , † | Non-HDL-C † | apo B † | TC † | |
|---|---|---|---|---|
| apo B = apolipoprotein B; CI = confidence interval; HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; TC = total cholesterol. | ||||
| Background statin: atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin, and lovastatin. | ||||
| ||||
| Nexletol ± Statin ± Other Lipid Lowering Therapies (180 mg/day; n = 522 ‡ ) | -15 | -11 | -9 | -10 |
| 安慰剂 (n = 257 ‡ ) | 2 | 2 | 4 | 1个 |
| Difference from Placebo (95% CI) | -17 (-21, -14) | -13 (-16, -10) | -13 (-16, -10) | -11 (-14, -9) |
Figure 1: Mean Percent Change from Baseline in LDL-C Over 52 Weeks in Patients with HeFH and/or ASCVD on Maximally Tolerated Statin Treated with Nexletol and Placebo (Study 1 and Study 2)
LDL-C derived is calculated from the Friedewald equation: LDL-C = TC - HDL-C - TG/5 in mg/dL.
The error bars represent standard error.
供应/存储和处理方式
供应方式
Nexletol (bempedoic acid) tablets are supplied as follows:
| Tablet Strength | 描述 | Package Configuration | NDC No. |
|---|---|---|---|
| 180毫克 | White to off white and oval, debossed with "180" on one side and "ESP" on the other side | Bottle of 30 tablets with child-resistant cap | 72426-118-03 |
| Bottle of 90 tablets with child-resistant cap | 72426-118-09 |
储存和处理
Store at 68°F to 77°F (20°C to 25°C); excursions permitted to 59°F to 86°F (15°C to 30°C) [see USP Controlled Room Temperature] . Store and dispense in the original package. Do not discard desiccant.
病人咨询信息
Advise patients to read the FDA-approved patient labeling.
Risk of Hyperuricemia
Advise patients of the risk of elevated serum uric acid levels, including development of gout. Inform patients that serum uric acid levels may be monitored during treatment with Nexletol. Patients with signs or symptoms of hyperuricemia should contact their healthcare provider if symptoms occur [See Warnings and Precautions (5.1) ]
Risk of Tendon Rupture
Inform patients of the risk of tendon rupture. Advise patients to rest at the first sign of tendinitis or tendon rupture and to immediately contact their healthcare provider if tendinitis or tendon rupture symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.2) ].
Risk of Myopathy with Concomitant Use of Simvastatin or Pravastatin
Advise patients to notify their healthcare provider(s) if they are taking, or plan to take simvastatin or pravastatin. The risk of myopathy occurring with the use of simvastatin or pravastatin may be increased when taken with Nexletol. [see Drug Interactions (7) ].
怀孕
Advise pregnant women of the potential risk to a fetus based on Nexletol's mechanism of action. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ].
由制造：
Piramal Healthcare UK Limited
Northumberland NE61 3YA
英国
制造用于：
Esperion Therapeutics, Inc.
3891 Ranchero Drive, Suite 150
Ann Arbor, MI 48108
Nexletol™ (bempedoic acid)
© 2020 Esperion Therapeutics, Inc.
| 患者信息 Nexletol™ (NEX-le-tol) (bempedoic acid) tablets, for oral use | |
|---|---|
| This Patient Package Insert has been approved by the US Food and Drug Administration | Revised: 02/2020 |
| What is Nexletol? Nexletol是一种处方药，与饮食和其他降脂药一起用于治疗以下成人：
It is not known if Nexletol is safe and effective in people with severe kidney problems including people with end-stage kidney disease who are on dialysis. Nexletol在患有严重肝病的患者中是否安全有效尚不明确。 Nexletol在18岁以下的儿童中是否安全有效尚不明确。 | |
Before you start taking Nexletol, tell your healthcare provider about all your medical conditions, including if you:
尤其要告知您的医疗保健提供者您是否服用或计划服用辛伐他汀或普伐他汀（其他降低胆固醇的药物）。 Taking simvastatin or pravastatin with Nexletol may increase your risk of developing muscle pain or weakness (myopathy).Know the medicines you take.保留一份清单，以在您购买新药时向您的医疗保健提供者和药剂师显示。 | |
How should I take Nexletol?
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| What are possible side effects of Nexletol? Nexletol may cause serious side effects, including:
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痛风可能在以前有过痛风的人中发生更多，但也可能在从未患过痛风的人中发生。
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| 告诉您的医疗保健提供者，如果您有任何困扰您或不会消失的副作用。这些并不是Nexletol的所有可能的副作用。 有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。 Call your healthcare provider for medical advice about side effects.您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。 | |
How should I store Nexletol?
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| General information about the safe and effective use of Nexletol. 有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not use Nexletol for a condition for which it was not prescribed. Do not give Nexletol to other people, even if they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。 您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询有关为医疗专业人士编写的有关Nexletol的信息。 | |
What are the ingredients in Nexletol?
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| 由制造： Piramal Healthcare UK Limited Northumberland NE61 3YA 英国 制造用于： Esperion Therapeutics, Inc. 3891 Ranchero Drive, Suite 150 Ann Arbor, MI 48108 © 2020 Esperion Therapeutics, Inc. | |
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 30 Tablet Bottle Label
NDC 72426-118-03
仅Rx
Nexletol™
(bempedoic acid) tablets
包含
30片
180毫克
| Nexletol bempedoic acid tablet, film coated | ||||||||||||
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药物状态
美国日本医生 Heather Benjamin MD经验：11-20年  Suzanne Reitz MD经验：11-20年  Heather Miske DO经验：11-20年  Bert Hepner DO经验：11-20年  Gregory Aaen MD经验：11-20年  渡邊剛经验：21年以上  村上和成 教授经验：21年以上  中山秀章 教授经验：21年以上  村田朗经验：21年以上  溝上裕士 医院教授经验：21年以上 | ||||||||||||