立普妥的适应症和用法

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及其他非药理学措施的反应不足时，建议将药物疗法作为饮食的辅助手段。对于患有冠心病或患有冠心病的多种危险因素的患者，立普妥可以与饮食同时开始。

预防成人心血管疾病

在没有临床上明显的冠心病但具有多种冠心病危险因素（例如年龄，吸烟，高血压，低HDL-C或早期冠心病家族史）的成年患者中，立普妥指示：

• 降低心肌梗塞的风险
• 减少中风的风险
• 降低血运重建手术和心绞痛的风险

对于患有2型糖尿病且没有临床上明显的冠心病但具有多种冠心病危险因素（例如视网膜病变，蛋白尿，吸烟或高血压）的成年患者，Lipitor适应症包括：

• 降低心肌梗塞的风险
• 减少中风的风险

在临床上有明显冠心病的成年患者中，立普妥指示：

• 降低非致命性心肌梗塞的风险
• 减少致命和非致命性中风的风险
• 减少血运重建手术的风险
• 减少瑞士法郎住院的风险
• 减少心绞痛的风险

高脂血症

立普妥指示：

• 在原发性高胆固醇血症（家族性和非家族性杂合子）和混合血脂异常（ Fredrickson IIa和IIb型）的成年患者中，作为饮食的辅助措施可降低总C，LDL-C，Apo B和TG水平升高，并增加HDL-C ;
• 作为饮食的辅助手段，用于治疗血清TG水平升高的成年患者（ Fredrickson IV型）；
• 用于治疗对饮食反应不足的原发性血脂异常的成人患者（ Fredrickson III型）；
• 降低纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的总C和LDL-C，作为其他降脂治疗（例如LDL血液分离术）的辅助措施，或者如果尚无此类治疗；
• 作为饮食的辅助措施，在经过充分饮食治疗试验后，如果患有杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH），可降低10岁至17岁小儿患者的总C，LDL-C和apo B水平当下：
  1. LDL-C保持≥190 mg / dL或
  2. LDL-C保持≥160 mg / dL，并且：
     • 有过早的心血管疾病的阳性家族史或
     • 小儿患者中存在两个或多个其他CVD危险因素

使用限制

在主要脂蛋白异常是乳糜微粒升高（ Fredrickson I型和V型）的情况下，尚未研究立普妥。

立普妥的剂量和给药

高脂血症和混合血脂异常

立普妥的建议起始剂量为每天10或20毫克。需要大幅降低LDL-C（超过45％）的患者可以每天一次40 mg开始服用。立普妥的剂量范围是每天一次10至80毫克。立普妥可以在一天中的任何时间以单剂量的形式服用，有或没有食物。立普妥的起始剂量和维持剂量应根据患者特征（例如治疗目标和反应）进行个性化设置。在开始和/或滴定立普妥后，应在2至4周内分析血脂水平并相应调整剂量。

小儿患者（10岁至17岁）的杂合子家族性高胆固醇血症

立普妥的建议起始剂量为10毫克/天；通常的剂量范围是每天口服一次10至20 mg [请参阅临床研究（14.6） ] 。剂量应根据推荐的治疗目标进行个性化设置（请参见适应症和用法（1.2）和临床药理学（12） ） 。应每隔4周或更长时间进行调整。

纯合子家族性高胆固醇血症

HoFH患者中立普妥的剂量为每天10到80毫克。在这些患者中或在无法使用此类降脂药物的情况下，应使用立普妥作为其他降脂治疗的辅助手段（例如，LDL血液分离术）。

降脂治疗

立普妥可与胆汁酸树脂一起使用。通常应谨慎使用HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）和贝特类药物的组合[请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7） ] 。

肾功能不全患者的剂量

肾脏疾病既不影响血浆浓度，也不影响立普妥的LDL-C降低；因此，肾功能不全患者无需调整剂量[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ] 。

服用环孢菌素，克拉霉素，伊曲康唑，来特莫韦或某些蛋白酶抑制剂的患者的剂量

与环孢霉素同时服用环孢素或HIV蛋白酶抑制剂Tipranavir加利托那韦或丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂glecaprevir加pibrentasvir或letermovir的患者，应避免使用立普妥治疗。在艾滋病毒患者中，服用lopinavir和ritonavir时，应使用Lipitor所需的最低剂量。对于服用克拉霉素，伊曲康唑，依巴韦拉，格拉佐普韦的患者，或患有艾滋病的HIV患者，将沙奎那韦加利托那韦，达那那韦加利托那韦，福沙普那韦，福沙普那韦加利托那韦或利普韦尔的利托莫韦治疗应限制在20 mg，并应进行适当的临床评估建议确保使用最低剂量的立普妥。服用HIV蛋白酶抑制剂的奈非那韦联合立普妥治疗的患者应限于40 mg。当与其他蛋白酶抑制剂共同处方阿托伐他汀时，建议进行适当的临床评估，以确保使用最低剂量的立普妥[见警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7） ] 。

剂型和优势

立普妥片剂为白色椭圆形，薄膜包衣，有四种强度（见表1 ）。

禁忌症

• 活动性肝病，可能包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高
• 对本药物任何成分的超敏反应
• 怀孕[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。
• 哺乳期[见在特定人群中使用（8.2） ] 。

警告和注意事项

骨骼肌

立普妥（Lipitor）和该类其他药物已报道了罕见的继发于肌红蛋白尿的横纹肌溶解伴急性肾功能衰竭。肾功能不全的病史可能是横纹肌溶解发生的危险因素。这类患者值得密切监测骨骼肌的影响。

与其他他汀类药物一样，阿托伐他汀偶尔会引起肌病，肌病定义为肌肉酸痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶（CPK）值升高>正常值上限（ULN）的10倍。同时使用更高剂量的阿托伐他汀和某些药物，例如环孢霉素和强细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（例如克拉霉素，伊曲康唑以及HIV和HCV蛋白酶抑制剂）会增加肌病/横纹肌溶解的风险。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或无力和/或CPK明显升高的患者都应考虑肌病。建议患者立即报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，特别是如果伴有全身不适或发烧，或者在停服立普妥后肌肉症状和体征仍然存在。如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止使用立普妥治疗。

同时使用表2中列出的药物，会增加此类药物治疗期间肌病的风险。考虑使用立普妥与任何这些药物联合治疗的医师应仔细权衡潜在的益处和风险，并应仔细监测患者的任何情况肌肉疼痛，压痛或无力的体征或症状，尤其是在治疗的最初几个月以及任一药物的向上剂量滴定期间。与上述药物同时服用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始和维持剂量[见药物相互作用（7） ] 。在这种情况下可以考虑定期进行肌酸磷酸激酶（CPK）测定，但不能保证这种监测将防止严重肌病的发生。

表2总结了有关相互作用剂的处方建议[参见剂量和用法（2.6） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ] 。

对于患有肌病或提示横纹肌溶解继发性肾功能衰竭的危险因素的急性，严重病情的任何患者，应暂时停止或停用立普妥治疗（例如，严重的急性感染，低血压，大手术，外伤，严重的代谢，内分泌和电解质紊乱以及癫痫发作不受控制）。

免疫介导的坏死性肌病

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特征是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。抗HMG CoA还原酶阳性抗体;肌肉活检显示坏死性肌病；和免疫抑制剂的改善。可能需要其他神经肌肉和血清学检查。可能需要用免疫抑制剂治疗。在开始使用其他他汀类药物之前，请仔细考虑IMNM的风险。如果使用其他他汀类药物开始治疗，请监测IMNM的体征和症状。

肝功能障碍

像其他一些降脂疗法一样，他汀类药物与肝功能的生化异常有关。在临床试验中，接受立普妥治疗的患者中有0.7％的患者出现血清转氨酶持续升高（≥2次或两次以上正常[ULN]上限的3倍）。 10、20、40和80 mg的这些异常发生率分别为0.2％，0.2％，0.6％和2.3％。

临床试验中的一名患者出现了黄疸。其他患者肝功能检查（LFT）的增加与黄疸或其他临床体征或症状无关。减少剂量，药物中断或停药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平，而没有后遗症。 30例持续LFT升高的患者中有18例继续使用减少剂量的立普妥（Lipitor）治疗。

建议在开始使用立普妥（Lipitor）治疗之前应先进行肝酶检查，并按照临床指示进行重复检查。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括阿托伐他汀）的患者致命和非致命性肝功能衰竭。如果在使用立普妥治疗期间发生严重的肝损伤，并伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动立普妥。

摄入大量酒精和/或有肝病史的患者应谨慎使用立普妥。活动性肝病或无法解释的持续转氨酶升高是使用立普妥的禁忌症[见禁忌症（4） ] 。

内分泌功能

据报道，包括立普妥在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可增加HbA1c和空腹血糖水平。

他汀类药物会干扰胆固醇的合成，理论上可能会抑制肾上腺和/或性腺类固醇的生成。临床研究表明，立普妥不会降低基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。在足够数量的患者中尚未研究他汀类药物对男性生育力的影响。绝经前妇女对垂体-性腺轴的影响（如果有的话）是未知的。如果他汀类药物与可能会降低内源性类固醇激素（例如酮康唑，螺内酯和西咪替丁）水平或活性的药物同时给药，应格外小心。

中枢神经系统毒性

在以120 mg / kg /天治疗3个月的母犬中发现脑出血。在另一只雌性狗中观察到脑出血和视神经空泡，这种狗在剂量增加至280 mg / kg / day的11周后处于垂死状态。 120 mg / kg的剂量导致人体最大暴露量为80 mg /天，全身暴露量约为人体血浆曲线下面积的16倍（AUC，0-24小时）。在为期2年的研究中，在2只雄性狗中，每只狗都出现了一次强直性惊厥（一只以10 mg / kg /天的剂量治疗，一只以120 mg / kg /天的剂量治疗）。在长达2年的慢性治疗（最高剂量为400 mg / kg /天）或大鼠（最高剂量为100 mg / kg /天）中，未观察到CNS病变。根据建议的最大人类剂量80毫克/天，这些剂量是人AUC（0-24）的6至11倍（小鼠）和8至16倍（大鼠）。

在用该类其他成员治疗的狗中，已观察到中枢神经系统血管病变，其特征是血管周出血，水肿和血管周间隙的单核细胞浸润。此类化学上相似的药物以剂量依赖性方式在临床正常的狗中产生视神经变性（视网膜色素纤维的华勒变性），其剂量产生的血浆药物水平比服用最高药物的人的平均药物水平高约30倍。推荐剂量。

用于近期卒中或TIA患者

在通过积极降低胆固醇水平预防中风的事后分析（SPARCL）研究中，在前6个月内发生卒中或TIA的4,731名无冠心病的受试者中，给予立普妥80毫克vs.安慰剂。与安慰剂相比，Lipitor 80 mg组有出血性中风（55，2.3％的阿托伐他汀vs. 33，1.4％的安慰剂； HR：1.68，95％CI：1.09，2.59； p = 0.0168）。在各治疗组之间，致命性出血性中风的发生率相似（阿托伐他汀组和安慰剂组分别为17比18）。阿托伐他汀组（38，1.6％）的非致命性出血性中风的发生率高于安慰剂组（16，0.7％）。阿托伐他汀组的一些基线特征，包括研究入院时的出血性和腔隙性中风，与出血性中风的发生率较高相关[见不良反应（6.1） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

横纹肌溶解症和肌病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

肝酶异常[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在立普妥安慰剂对照的临床试验数据库中，有16,066名患者（8755立普妥vs. 7311安慰剂；年龄范围10-93岁，女性39％，白种人91％，黑人3％，亚裔2％，其他4％）持续53周的治疗持续时间，立普妥的9.7％患者和安慰剂的9.5％患者因不良反应而中断，无论是否因果关系。接受立普妥治疗的患者中最常见的五种不良反应是中止肌痛，发生率高于安慰剂：肌痛（0.7％），腹泻（0.5％），恶心（0.4％），丙氨酸转氨酶升高（0.4％ ），肝酶增加（0.4％）。

在立普妥安慰剂对照试验（n = 8755）中，使用立普妥治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂）为：鼻咽炎（8.3％），关节痛（6.9％），腹泻（ 6.8％），四肢疼痛（6.0％）和尿路感染（5.7％）。

表3汇总了十七项安慰剂对照试验中，无论是否因果关系，在接受立普妥治疗的患者中，临床不良反应的发生率均≥2％，且高于安慰剂（n = 8755）。

安慰剂对照研究中报告的其他不良反应包括：

身体整体：不适，发热；消化系统：腹部不适，发泄，肠胃气胀，肝炎，胆汁淤积；肌肉骨骼系统：肌肉骨骼疼痛，肌肉疲劳，颈部疼痛，关节肿胀；代谢和营养系统：转氨酶升高，肝功能检查异常，血碱性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；神经系统：梦night；呼吸系统：鼻st；皮肤和附件：荨麻疹；特殊感觉：视力模糊，耳鸣；泌尿生殖系统：尿液白细胞阳性。

盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏预后试验（ASCOT）

在ASCOT [请参阅临床研究（14.1） ]中，每天接受10毫克立普妥治疗的10,305名参与者（年龄范围40-80岁，女性19％；白种人94.6％，非洲人2.6％，南亚人1.5％，混合/其他1.3％） （n = 5,168）或安慰剂（n = 5,137），在平均3.3年的随访中，使用立普妥治疗组的安全性和耐受性与使用安慰剂治疗组的安全性和耐受性相当。

阿托伐他汀糖尿病合作研究（CARDS）

在CARDS [请参阅临床研究（14.1） ]中，涉及2838名接受2型糖尿病治疗的2838名受试者（年龄范围39-77岁，女性32％；白种人94.3％，南亚裔2.4％，非洲加勒比地区2.3％，其他1.0％）每天服用立普妥10 mg（n = 1,428）或安慰剂（n = 1,410），在3.9年的中位随访期间，治疗组之间不良反应或严重不良反应的总发生率无差异。没有横纹肌溶解病例的报道。

对待新目标研究（TNT）

在TNT中[请参阅临床研究（14.1） ]，涉及10,001名受试者（使用立普妥10毫克治疗）具有临床上明显的冠心病，该受试者（年龄范围29-78岁，女性19％；白种人94.1％，黑人2.9％，亚裔1.0％，其他2.0％）每天（n = 5006）或立普妥80毫克每天（n = 4995），高剂量阿托伐他汀组（分别为92％，1.8％，497％，9.9％）的不良反应和不良反应导致的停药更为严重。与中剂量低剂量组（分别为69％，1.4％，404％，8.1％）相比，随访时间为4.9年。 62例（1.3％）阿托伐他汀80 mg患者和9例（0.2％）阿托伐他汀10 mg患者持续转氨酶升高（在4-10天内两次≥3×ULN）。 CK（≥10×ULN）升高总体较低，但高剂量阿托伐他汀治疗组（13，0.3％）高于低剂量阿托伐他汀组（6，0.1％）。

通过积极的降脂研究（IDEAL），终点的增量减少

在IDEAL中[参见临床研究（14.1） ]涉及使用立普妥80 mg /天治疗的8,888名受试者（年龄范围26-80岁，女性19％；白种人99.3％，亚洲人0.4％，黑人0.3％，其他0.04％）。 = 4439）或辛伐他汀每天20–40 mg（n = 4449），在4.8年的中位随访期间，治疗组之间不良反应或严重不良反应的总发生率无差异。

通过积极降低胆固醇水平预防中风（SPARCL）

在SPARCL中涉及4731名受试者（年龄范围21-92岁，女性40％；白种人93.3％，黑人3.0％，亚裔0.6％，其他3.1％），但无临床上明显的冠心病，但患有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）前6个月使用立普妥80 mg（n = 2365）或安慰剂（n = 2366）治疗，中位随访时间为4.9年，持续性肝转氨酶升高的发生率较高（≥3×ULN在4-10内两次）阿托伐他汀组（0.9％）与安慰剂（0.1％）相比。 CK升高（> 10×ULN）很少，但阿托伐他汀组（0.1％）高于安慰剂（0.0％）。阿托伐他汀组有144名受试者（6.1％）和安慰剂组有89名受试者（3.8％）报告为糖尿病不良反应[见警告和注意事项（5.6） ] 。

在事后分析中，立普妥80 mg降低了缺血性中风的发生率（218/2365，9.2％vs. 274/2366，11.6％），并增加了出血性中风的发生率（55/2365，2.3％vs. 33 / 2366，占1.4％）。两组之间致命性出血性中风的发生率相似（17 Lipitor对18安慰剂）。与安慰剂组（16个非致命性出血性中风）相比，阿托伐他汀组（38个非致命性出血性中风）的非致命性出血性中风的发生率明显更高。患有出血性中风的受试者似乎出血性中风的风险增加[7（16％）Lipitor vs. 2（4％）安慰剂]。

治疗组之间的全因死亡率没有显着差异：立普妥80 mg /天组为216（9.1％），而安慰剂组为211（8.9％）。 Lipitor 80 mg组（3.3％）发生心血管死亡的受试者比例在数值上小于安慰剂组（4.1％）。 Lipitor 80 mg组（5.0％）的非心血管死亡受试者比例在数值上大于安慰剂组（4.0％）。

儿科患者立普妥临床研究的不良反应

在一项为期26周的对照研究中，对患有HeFH（年龄在10岁至17岁）的男孩和月经后女孩（n = 140，女性31％；白种人92％，黑人1.6％，亚洲人1.6％，其他4.8％）进行了安全性研究饮食中降低总胆固醇，LDL-C和载脂蛋白B水平的辅助剂，Lipitor每天10至20 mg的耐受性和耐受性概况通常与安慰剂相似[请参见在特殊人群中的使用（8.4）和临床研究（ 14.6） ] 。

上市后经验

在立普妥（Lipitor）的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

自上市以来，尚未报告与立普妥疗法相关的不良反应，无论是否进行因果评估，均未在上面列出，这些不良反应包括：过敏反应，血管神经性水肿，大疱疹（包括多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解），横纹肌溶解，肌炎，疲劳，肌腱破裂，致命和非致命性肝功能衰竭，头晕，抑郁，周围神经病，胰腺炎和间质性肺病。

与他汀类药物使用相关的免疫介导的坏死性肌病的报道极少[见警告和注意事项（5.2） ] 。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。所有他汀类药物都有这些认知问题的报道。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

药物相互作用

他汀类药物治疗期间发生肌病的风险随着同时施用纤维酸衍生物，脂质修饰剂量的烟酸，环孢霉素或强CYP 3A4抑制剂（例如克拉霉素，HIV和HCV蛋白酶抑制剂以及伊曲康唑）而增加[参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） 。

CYP 3A4的强抑制剂

立普妥被细胞色素P450 3A4代谢。将立普妥与CYP 3A4的强抑制剂同时给药可导致阿托伐他汀的血浆浓度升高。作用的相互作用和增强的程度取决于对CYP 3A4的影响的变异性。

克拉霉素

与单独使用立普妥的同时服用阿托伐他汀的AUC相比，单独使用立普妥的同时服用立普妥80毫克和克拉霉素（500毫克，每天两次）可显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。因此，在服用克拉霉素的患者中，当立普妥的剂量超过20 mg时应谨慎[见剂量和用法（2.6）和警告和注意事项（5.1） ] 。

蛋白酶抑制剂的组合

阿托伐他汀的AUC显着增加，同时给予立普妥和几种蛋白酶抑制剂组合[见临床药理学（12.3） ] 。在服用替普那韦+利托那韦或格列卡韦+吡哌那韦的患者中，应避免同时使用立普妥。对于服用lopinavir加ritonavir或simeprevir的患者，请使用最低必要的立普妥剂量。在服用沙奎那韦加利托那韦，达那那韦加利托那韦，福沙普那那韦，福桑普那韦加利托那韦，或厄巴韦韦加格拉佐普韦的患者中，立普妥的剂量不应超过20 mg。在服用奈非那韦的患者中，立普妥的剂量不应超过40 mg，建议密切临床监测[见剂量和用法（2.6）和警告和注意事项（5.1） ] 。

伊曲康唑

阿托伐他汀的AUC显着增加，同时给予立普妥40 mg和伊曲康唑200 mg [见临床药理学（12.3） ] 。因此，在服用伊曲康唑的患者中，当立普妥的剂量超过20 mg时应谨慎[见剂量和用法（2.6）和警告和注意事项（5.1） ] 。

葡萄柚汁

包含一种或多种抑制CYP 3A4的成分，并且可以增加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其是在过量摄取葡萄柚汁（每天> 1.2升）的情况下。

环孢菌素

阿托伐他汀是肝转运蛋白的底物。阿托伐他汀-代谢物是OATP1B1转运蛋白的底物。 OATP1B1的抑制剂（例如环孢霉素）可以增加阿托伐他汀的生物利用度。与单独使用立普妥相比，同时服用立普妥10 mg和环孢素5.2 mg / kg /天，阿托伐他汀AUC显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。

应避免将立普妥与环孢菌素并用[见警告和注意事项（5.1） ] 。

莱特莫维尔

每天同时服用20毫克阿托伐他汀和480毫克来特莫韦导致阿托伐他汀的暴露增加（AUC比率：3.29） [见临床药理学（12.3） ] 。莱特莫韦抑制外排转运蛋白P-gp，BCRP，MRP2，OAT2和肝转运蛋白OATP1B1 / 1B3，因此增加了对阿托伐他汀的暴露。每天不要超过20毫克立普妥[参见剂量和用法（2.6） ] 。

当letermovir与环孢菌素并用时，CYP3A和OATP1B1 / 1B3介导的药物相互作用在共用药物上的相互作用程度可能会有所不同。不建议在服用letermovir和cyclosporine的患者中使用立普妥。

格列caprevir和Pibrentasvir； Elbasvir和Grazoprevir

格列卡韦和吡布那韦或厄巴韦和格拉佐普韦的同时给药可能导致阿托伐他汀的血浆浓度升高和肌病风险增加。

glecaprevir和pibrentasvir与阿托伐他汀的共同给药会使阿托伐他汀的血浆浓度增加8.3倍，部分原因是BCRP，OATP1B1 / 1B3和CYP3A抑制;因此，不建议在同时用药的患者中将立普妥与含有格列卡韦和吡溴那韦的产品合用。

Elbasvir和grazoprevir与阿托伐他汀的共同给药会使阿托伐他汀的血浆浓度增加1.9倍，部分原因是BCRP，OATP1B1 / 1B3和CYP3A抑制;因此，在同时服用含elbasvir和grazoprevir的药物的患者中，立普妥的剂量不应超过20 mg [见剂量和给药方法（2.6） ，警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ] 。

吉非罗齐

当HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非贝齐合用时，由于肌病/横纹肌溶解的风险增加，应避免同时使用立普妥和吉非贝齐[见警告和注意事项（5.1） ] 。

其他贝特类

因为已知同时施用其他贝特类药物会增加使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间肌病的风险，因此当与其他贝特类药物同时使用时，应谨慎使用立普妥[见警告和注意事项（5.1） ] 。

烟酸

当立普妥与烟酸合用时，可能会增加骨骼肌发生作用的风险。在这种情况下应考虑减少立普妥的剂量[见警告和注意事项（5.1） ] 。

利福平或其他细胞色素P450 3A4诱导剂

将立普妥与细胞色素P450 3A4诱导剂（例如依非韦伦，利福平）同时给药可导致阿托伐他汀血浆浓度的不同降低。由于利福平的双重相互作用机制，建议同时使用立普妥和利福平，因为服用利福平后延迟服用立普妥与阿托伐他汀血浆浓度的显着降低有关。

地高辛

当同时服用多剂量的立普妥和地高辛时，稳态血浆地高辛浓度会增加[见临床药理学（12.3） ]。服用地高辛的患者应进行适当监测。

口服避孕药

立普妥和口服避孕药的共同给药会增加炔诺酮和炔雌醇的AUC值[请参见临床药理学（12.3） ] 。为服用立普妥的女性选择口服避孕药时，应考虑这些增加。

华法林

当给予接受慢性华法林治疗的患者时，立普妥对凝血酶原时间无临床显着影响。

秋水仙碱

阿托伐他汀与秋水仙碱并用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，处方阿托伐他汀与秋水仙碱合用时应格外小心。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

立普妥（Lipitor）是孕妇禁忌使用的药物，因为尚未确定孕妇的安全性，并且怀孕期间降脂药物没有明显的益处。 Because HMG-CoA reductase inhibitors decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol, Lipitor may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Lipitor should be discontinued as soon as pregnancy is recognized [see Contraindications (4) ] . Limited published data on the use of atorvastatin are insufficient to determine a drug-associated risk of major congenital malformations or miscarriage. In animal reproduction studies in rats and rabbits there was no evidence of embryo-fetal toxicity or congenital malformations at doses up to 30 and 20 times, respectively, the human exposure at the maximum recommended human dose (MRHD) of 80 mg, based on body surface area (mg/m 2 ). In rats administered atorvastatin during gestation and lactation, decreased postnatal growth and development was observed at doses ≥ 6 times the MRHD (see Data ) .

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

人数据

Limited published data on atorvastatin calcium from observational studies, meta-analyses and case reports have not shown an increased risk of major congenital malformations or miscarriage. Rare reports of congenital anomalies have been received following intrauterine exposure to other HMG-CoA reductase inhibitors. In a review of approximately 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to simvastatin or lovastatin, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions, and fetal deaths/stillbirths did not exceed what would be expected in the general population. The number of cases is adequate to exclude a ≥3 to 4-fold increase in congenital anomalies over the background incidence. In 89% of the prospectively followed pregnancies, drug treatment was initiated prior to pregnancy and was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified.

动物资料

Atorvastatin crosses the rat placenta and reaches a level in fetal liver equivalent to that of maternal plasma. Atorvastatin was administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis at oral doses up to 300 mg/kg/day and 100 mg/kg/day, respectively. Atorvastatin was not teratogenic in rats at doses up to 300 mg/kg/day or in rabbits at doses up to 100 mg/kg/day. These doses resulted in multiples of about 30 times (rat) or 20 times (rabbit) the human exposure at the MRHD based on surface area (mg/m 2 ). In rats, the maternally toxic dose of 300 mg/kg resulted in increased post-implantation loss and decreased fetal body weight. At the maternally toxic doses of 50 and 100 mg/kg/day in rabbits, there was increased post-implantation loss, and at 100 mg/kg/day fetal body weights were decreased.

In a study in pregnant rats administered 20, 100, or 225 mg/kg/day from gestation day 7 through to lactation day 20 (weaning), there was decreased survival at birth, postnatal day 4, weaning, and post-weaning in pups of mothers dosed with 225 mg/kg/day, a dose at which maternal toxicity was observed. Pup body weight was decreased through postnatal day 21 at 100 mg/kg/day, and through postnatal day 91 at 225 mg/kg/day. Pup development was delayed (rotorod performance at 100 mg/kg/day and acoustic startle at 225 mg/kg/day; pinnae detachment and eye-opening at 225 mg/kg/day). These doses correspond to 6 times (100 mg/kg) and 22 times (225 mg/kg) the human exposure at the MRHD, based on AUC.

哺乳期

风险摘要

Lipitor use is contraindicated during breastfeeding [see Contraindications (4) ] . There is no available information on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. It is not known whether atorvastatin is present in human milk, but it has been shown that another drug in this class passes into human milk and atorvastatin is present in rat milk. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, advise women that breastfeeding is not recommended during treatment with Lipitor.

生殖潜力的男性和女性

避孕

Lipitor may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Lipitor [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

儿科用

Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (HeFH)

The safety and effectiveness of Lipitor have been established in pediatric patients, 10 years to 17 years of age, with HeFH as an adjunct to diet to reduce total cholesterol, LDL-C, and apo B levels when, after an adequate trial of diet therapy, the following are present:

• LDL-C ≥ 190 mg/dL, or
• LDL-C ≥ 160 mg/dL and
  • a positive family history of FH, or premature CVD in a first, or second-degree relative, or
  • two or more other CVD risk factors are present.

Use of Lipitor for this indication is supported by evidence from [see Dosage and Administration (2.2) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.6) ] :

• A placebo-controlled clinical trial of 6 months duration in 187 boys and postmenarchal girls, 10 years to 17 years of age. Patients treated with 10 mg or 20 mg daily Lipitor had an adverse reaction profile generally similar to that of patients treated with placebo. In this limited controlled study, there was no significant effect on growth or sexual maturation in boys or on menstrual cycle length in girls.
• A three year open-label uncontrolled trial that included 163 pediatric patients 10 to 15 years of age with HeFH who were titrated to achieve a target LDL-C < 130 mg/dL. The safety and efficacy of Lipitor in lowering LDL-C appeared generally consistent with that observed for adult patients, despite limitations of the uncontrolled study design

Advise postmenarchal girls of contraception recommendations, if appropriate for the patient [see Use in Specific Populations (8.1) , (8.3) ] .

The long-term efficacy of Lipitor therapy initiated in childhood to reduce morbidity and mortality in adulthood has not been established.

The safety and efficacy of Lipitor have not been established in pediatric patients younger than 10 years of age with HeFH.

Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH)

Clinical efficacy of Lipitor with dosages up to 80 mg/day for 1 year was evaluated in an uncontrolled study of patients with HoFH including 8 pediatric patients [see Clinical Studies (14.5) ] .

老人用

Of the 39,828 patients who received Lipitor in clinical studies, 15,813 (40%) were ≥65 years old and 2,800 (7%) were ≥75 years old. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older adults cannot be ruled out. Since advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, Lipitor should be prescribed with caution in the elderly.

肝功能不全

Lipitor is contraindicated in patients with active liver disease which may include unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels [see Contraindications (4) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

过量

There is no specific treatment for Lipitor overdosage. In the event of an overdose, the patient should be treated symptomatically, and supportive measures instituted as required. Due to extensive drug binding to plasma proteins, hemodialysis is not expected to significantly enhance Lipitor clearance.

Lipitor Description

Lipitor is a synthetic lipid-lowering agent. Atorvastatin is an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. This enzyme catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early and rate-limiting step in cholesterol biosynthesis.

Atorvastatin calcium is [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorophenyl)-ß, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, calcium salt (2:1) trihydrate. The empirical formula of atorvastatin calcium is (C 33 H 34 FN 2 O 5 ) 2 Ca∙3H 2 O and its molecular weight is 1209.42.其结构式为：

Atorvastatin calcium is a white to off-white crystalline powder that is insoluble in aqueous solutions of pH 4 and below. Atorvastatin calcium is very slightly soluble in distilled water, pH 7.4 phosphate buffer, and acetonitrile; slightly soluble in ethanol; and freely soluble in methanol.

Lipitor Tablets for oral administration contain 10, 20, 40, or 80 mg of atorvastatin and the following inactive ingredients: calcium carbonate, USP; candelilla wax, FCC; croscarmellose sodium, NF; hydroxypropyl cellulose, NF; lactose monohydrate, NF; magnesium stearate, NF; microcrystalline cellulose, NF; Opadry White YS-1-7040 (hypromellose, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide); polysorbate 80, NF; simethicone emulsion.

Lipitor - Clinical Pharmacology

作用机理

Lipitor is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol. In animal models, Lipitor lowers plasma cholesterol and lipoprotein levels by inhibiting HMG-CoA reductase and cholesterol synthesis in the liver and by increasing the number of hepatic LDL receptors on the cell surface to enhance uptake and catabolism of LDL; Lipitor also reduces LDL production and the number of LDL particles.

药效学

Lipitor, as well as some of its metabolites, are pharmacologically active in humans. The liver is the primary site of action and the principal site of cholesterol synthesis and LDL clearance. Drug dosage, rather than systemic drug concentration, correlates better with LDL-C reduction. Individualization of drug dosage should be based on therapeutic response [see Dosage and Administration (2) ] .

药代动力学

Absorption: Lipitor is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations occur within 1 to 2 hours. Extent of absorption increases in proportion to Lipitor dose. The absolute bioavailability of atorvastatin (parent drug) is approximately 14% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%. The low systemic availability is attributed to presystemic clearance in gastrointestinal mucosa and/or hepatic first-pass metabolism. Although food decreases the rate and extent of drug absorption by approximately 25% and 9%, respectively, as assessed by Cmax and AUC, LDL-C reduction is similar whether Lipitor is given with or without food. Plasma Lipitor concentrations are lower (approximately 30% for Cmax and AUC) following evening drug administration compared with morning. However, LDL-C reduction is the same regardless of the time of day of drug administration [see Dosage and Administration (2) ] .

Distribution: Mean volume of distribution of Lipitor is approximately 381 liters. Lipitor is ≥98% bound to plasma proteins. A blood/plasma ratio of approximately 0.25 indicates poor drug penetration into red blood cells. Based on observations in rats, Lipitor is likely to be secreted in human milk [see Contraindications (4) and Use in Specific Populations (8.2) ] .

Metabolism: Lipitor is extensively metabolized to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products. In vitro inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of Lipitor. Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites. In vitro studies suggest the importance of Lipitor metabolism by cytochrome P450 3A4, consistent with increased plasma concentrations of Lipitor in humans following co-administration with erythromycin, a known inhibitor of this isozyme [see Drug Interactions (7.1) ] . In animals, the ortho-hydroxy metabolite undergoes further glucuronidation.

Excretion: Lipitor and its metabolites are eliminated primarily in bile following hepatic and/or extra-hepatic metabolism; however, the drug does not appear to undergo enterohepatic recirculation. Mean plasma elimination half-life of Lipitor in humans is approximately 14 hours, but the half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites. Less than 2% of a dose of Lipitor is recovered in urine following oral administration.

特定人群

Geriatric: Plasma concentrations of Lipitor are higher (approximately 40% for Cmax and 30% for AUC) in healthy elderly subjects (age ≥65 years) than in young adults. Clinical data suggest a greater degree of LDL-lowering at any dose of drug in the elderly patient population compared to younger adults [see Use in Specific Populations (8.5) ] .

Pediatric: Apparent oral clearance of atorvastatin in pediatric subjects appeared similar to that of adults when scaled allometrically by body weight as the body weight was the only significant covariate in atorvastatin population PK model with data including pediatric HeFH patients (ages 10 years to 17 years of age, n=29) in an open-label, 8-week study.

Gender: Plasma concentrations of Lipitor in women differ from those in men (approximately 20% higher for Cmax and 10% lower for AUC); however, there is no clinically significant difference in LDL-C reduction with Lipitor between men and women.

Renal Impairment: Renal disease has no influence on the plasma concentrations or LDL-C reduction of Lipitor; thus, dose adjustment in patients with renal dysfunction is not necessary [see Dosage and Administration (2.5) and Warnings and Precautions (5.1) ] .

Hemodialysis: While studies have not been conducted in patients with end-stage renal disease, hemodialysis is not expected to significantly enhance clearance of Lipitor since the drug is extensively bound to plasma proteins.

Hepatic Impairment: In patients with chronic alcoholic liver disease, plasma concentrations of Lipitor are markedly increased. Cmax and AUC are each 4-fold greater in patients with Childs-Pugh A disease. Cmax and AUC are approximately 16-fold and 11-fold increased, respectively, in patients with Childs-Pugh B disease [see Contraindications (4) ] .

药物相互作用研究

Atorvastatin is a substrate of the hepatic transporters, OATP1B1 and OATP1B3 transporter. Metabolites of atorvastatin are substrates of OATP1B1. Atorvastatin is also identified as a substrate of the efflux transporter BCRP, which may limit the intestinal absorption and biliary clearance of atorvastatin.