简短说明

LOPID®（吉非贝齐片剂，USP）是脂质调节剂。它可以作为口服片剂使用。每片含有600毫克的吉非贝齐。每片还含有硬脂酸钙，NF。小烛树蜡，FCC；微晶纤维素，NF；羟丙基纤维素，NF；羟丙甲纤维素，USP；对羟基苯甲酸甲酯，NF;泛灰白色；聚乙二醇，NF；聚山梨酯80，NF;对羟基苯甲酸丙酯，NF；胶体二氧化硅，NF；预糊化淀粉，NF。化学名称为5-（2,5-二甲基苯氧基）-2,2-二甲基戊酸，具有以下结构式：

经验式为C 15 H 22 O 3 ，分子量为250.35。在水和酸中的溶解度为0.0019％，在稀碱中的溶解度大于1％。熔点为58°– 61°C。吉非贝齐是一种白色固体，在通常条件下稳定。

Lopid-临床药理学

Lopid是一种脂质调节剂，可降低血清甘油三酸酯和极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇，并增加高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。尽管使用Lopid疗法可观察到总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的适度下降，但是由于IV型高脂蛋白血症导致甘油三酯升高的患者的治疗通常会导致LDL-胆固醇升高。通常，Lopid治疗对血清LDL-胆固醇和甘油三酯均升高的IIb型患者的LDL-胆固醇水平影响不大。然而，Lopid通常在该组中显着提高HDL-胆固醇。迅速增加高密度脂蛋白（HDL）亚组分HDL 2和HDL 3以及载脂蛋白AI和AII的水平。流行病学研究表明，低HDL-胆固醇和高LDL-胆固醇都是冠心病的独立危险因素。

在赫尔辛基心脏研究的主要预防措施中，以随机，双盲，安慰剂对照的方式研究了4081岁的4081岁男性患者，Lopid治疗可显着降低血浆总甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的显着增加。整个Lopid治疗组的总血浆胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均有中等程度的降低，但脂质反应是异质的，尤其是在不同类型的Fredrickson中。该研究涉及血清非HDL胆固醇超过200 mg / dL且无冠心病史的受试者。在为期五年的研究期内，与安慰剂相比，Lopid组的严重冠状动脉事件（突发性心脏死亡以及致命性和非致命性心肌梗塞）的发生率绝对减少了1.4％（相对减少34％），p = 0.04（请参阅表）我）。与安慰剂相比，非致命性心肌梗塞的发生率相对降低了37％，相当于每千人与治疗相关的差异为13.1事件。在双盲研究期间，Lopid随机分组的死亡总数为44（2.2％），安慰剂分组的死亡总数为43（2.1％）。

在弗雷德里克森类型中，在赫尔辛基心脏研究的一级预防成分的5年双盲阶段中，严重冠状动脉事件发生率的最大降低发生在LDL-胆固醇和血浆总水平升高的IIb型患者中甘油三酸酯。 IIb型吉非贝齐组患者的这一亚组在基线时的平均HDL-胆固醇水平低于LDL-胆固醇升高和血浆甘油三酯正常的IIa型亚组。与安慰剂相比，本研究中IIb型患者中HDL胆固醇的平均升高为12.6％。 Lopid IIb型患者中LDL胆固醇的平均变化为–4.1％，而安慰剂亚组的上升为3.9％。与安慰剂相比，吉非贝齐组五年内赫尔辛基心脏研究的IIb类受试者每千人发生的冠心病事件减少了26次。对于LDL-胆固醇> 175 mg / dL（> 4.5 mmol），甘油三酸酯> 200 mg / dL（> 2.2 mmol）和HDL-胆固醇三联征的患者亚组，Lopid和安慰剂之间的冠脉事件差异明显更大。胆固醇＜35mg / dL（＜0.90mmol）（参见表I ）。

可以对参与赫尔辛基心脏研究的所有受试者进行3.5年（累计8.5年）随访，以获取更多信息。赫尔辛基心脏研究完成后，受试者可以选择开始，停止或继续接受Lopid。在不了解自己的血脂值或双盲治疗的情况下，最初随机分配给安慰剂的患者中有60％开始接受Lopid治疗，而最初随机分配给Lopid的患者中有60％继续接受药物治疗。随机分组后约6.5年后，所有患者都被告知了他们的原始治疗组和双盲治疗五年期间的血脂值。在进一步选择Lopid治疗状态后，最初随机分配至Lopid的组中有61％的患者正在服药；在最初随机分配给安慰剂的人群中，有65％的人服用Lopid。表II详细列出了在开放标签随访期内发生的每1000个事件的发生率。

8.5年的累积死亡率显示，最初随机分配给Lopid的组与最初随机化的安慰剂组相比，死亡的相对增加20％；最初随机分配给Lopid的组与最初随机化的安慰剂组相比，心脏事件的相对减少20％（参见表III ）。最初随机化的“意向性治疗”人群的这一分析忽略了开放标签阶段治疗转换的可能复杂影响，考虑到开放标签治疗状态（从6.5年到8.5年），调整危险比可能改变报告的死亡率危险比，朝统一迈进。

尚不清楚赫尔辛基心脏研究的主要预防因素的发现可在多大程度上推广到未研究的血脂异常人群的其他部分（例如女性，年轻或老年男性，或脂质异常仅限于HDL的人群） -胆固醇）或其他改变脂质的药物。

赫尔辛基心脏研究的二级预防组成部分是在芬兰的同一中心进行的，历时五年，在该中心对628名因心绞痛，心肌梗塞，或无法解释的心电图变化。该研究的主要疗效终点是心脏事件（致命和非致命性心肌梗塞与心脏猝死的总和）。心脏事件的危险比（Lopid：安慰剂）为1.47（95％置信区间0.88–2.48，p = 0.14）。 Lopid组的35名发生心脏事件的患者中，有12名患者在退出研究后遭受了心脏事件。安慰剂组中发生心脏事件的24名患者中，有4名患者在研究中断后发生了事件。 Lopid组有17例心源性死亡，安慰剂组有8例心源性死亡（危险比2.18； 95％置信区间0.94–5.05，p = 0.06）。 Lopid组中有10例死亡，安慰剂组中有3例死亡是在停药后发生的。在对患有已知或疑似冠心病的患者的研究中，未观察到Lopid治疗可减少心脏事件或心脏死亡。因此，Lopid仅在没有疑似或确定的冠心病的某些血脂异常患者中显示出了益处。即使在患有冠心病并且LDL-胆固醇升高，甘油三酯升高以及HDL-胆固醇降低的三联征中，Lopid对冠脉事件的可能影响也尚未得到充分研究。

在冠心病药物计划中使用化学和药理学相关药物氯贝贝特未观察到已确诊的冠心病患者的疗效。冠状动脉药物项目是一项为期6年的随机双盲研究，涉及1000例氯贝贝特，1000例烟酸和3000例已知冠心病的安慰剂患者。与安慰剂相比，并发烟酸组的心肌梗死在临床和统计学上均有显着减少。氯贝贝无降低。

吉非贝齐的作用机制尚未明确。在人体中，Lopid已显示出抑制外周脂解作用并减少肝脏对游离脂肪酸的提取，从而减少了肝脏甘油三酸酯的产生。 Lopid抑制合成并增加VLDL载体载脂蛋白B的清除，从而导致VLDL产量减少。

动物研究表明，吉非贝齐不仅可以提高HDL-胆固醇的含量，还可以减少长链脂肪酸向新形成的甘油三酸酯中的掺入，加速肝脏中胆固醇的代谢和清除，并增加粪便中胆固醇的排泄。口服后，Lopid会从胃肠道充分吸收。多次给药后，血浆峰值水平在1-2小时内出现，血浆半衰期为1.5小时。

口服Lopid片剂后，吉非贝齐被完全吸收，给药后1至2小时达到血浆峰值浓度。吉非贝齐的药代动力学受进餐时间相对于给药时间的影响。在一项研究中（参考文献4），饭前0.5小时服用该药物的速率和吸收程度均显着增加。饭后服用Lopid可使平均AUC降低14-44％，而饭前0.5小时。在随后的研究中，饭前0.5小时服用Lopid的吸收率最大，C max比饭后或禁食时大50-60％。在这项研究中，相对于进餐时间的给药时间对AUC没有显着影响（请参见剂量和管理）。

Lopid主要经历环甲基的氧化，依次形成羟甲基和羧基代谢产物。大约有百分之七十的人用剂量是通过尿液排泄的，其中大部分是葡萄糖醛酸结合物，而少于2％的尿素是未改变的吉非贝齐。粪便占剂量的百分之六。吉非贝齐与血浆蛋白高度结合，并且可能与其他药物发生置换相互作用（请参阅注意事项）。

Lopid的适应症和用法

Lopid（gemfibrozil片剂，USP）被指定为以下饮食的辅助疗法：

1. 成人血清甘油三酸酯水平（IV型和V型高脂血症）升高非常高的成年患者，存在胰腺炎的风险，并且对控制饮食的饮食努力没有足够的反应。存在这种风险的患者通常血清甘油三酯超过2000 mg / dL，并且VLDL-胆固醇和空腹乳糜微粒（V型高脂血症）升高。血清或血浆甘油三酯的总含量始终低于1000 mg / dL的受试者不太可能出现胰腺炎。对于甘油三酸酯升高至1000至2000 mg / dL且具有胰腺炎病史或典型胰腺炎复发性腹痛的受试者，可以考虑进行快速治疗。公认的是，某些IV型甘油三酯含量低于1000 mg / dL的患者可能通过饮食或酒精摄入不足而转变为V型模式，伴有空腹乳糜血症，而甘油三酯大量升高，但是Lopid治疗对这种情况下胰腺炎风险的影响情况尚未得到充分研究。 I型高脂蛋白血症患者的乳糜微粒和血浆甘油三酯升高，但正常水平的超低密度脂蛋白（VLDL）水平正常，因此未建议药物治疗。检查冷藏的血浆14小时有助于区分I，IV和V型高脂蛋白血症。
2. 仅在没有体重减轻，饮食疗法，运动和其他药物（例如胆汁酸螯合剂和烟碱类药物）反应不足的无病史或无现存冠心病症状的IIb型患者中降低发生冠心病的风险酸，已知可降低LDL-并增加HDL-胆固醇） ，并且具有以下三类脂质异常：低水平的HDL-胆固醇，高水平的LDL-胆固醇和高甘油三酸酯（请参阅``警告，注意事项和临床药理学'' ）。美国国家胆固醇教育计划已将血清HDL-胆固醇值始终低于35 mg / dL定义为构成冠心病的独立危险因素。吉非贝齐治疗时应密切观察甘油三酯明显升高的患者。在甘油三酸酯水平高的一些患者中，吉非贝齐治疗与LDL-胆固醇的显着增加有关。由于潜在的毒性反应（例如疾病），胆囊疾病，腹部疼痛导致阑尾炎和其他腹部外科手术，非冠脉死亡率增加，以及在整个治疗过程中，由于种种原因，相对死亡率增加了44％化学和药理学上有关药物，可洛非的，吉非布利治疗IIa型LDL-胆固醇升高的患者的潜在益处并没有消除风险。 Lopid也不适用于低HDL-胆固醇的患者，因为它们只有脂质异常。

在赫尔辛基心脏研究的基线时HDL-胆固醇高于中值（大于46.4 mg / dL）的患者的亚组分析中，吉非贝齐和安慰剂亚组的严重冠心病发生率相似（见表I ）。

血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食疗法。体重过多和过量饮酒可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前进行管理。体育锻炼可能是一项重要的辅助措施，并且与HDL-胆固醇的升高有关。应寻找并充分治疗导致高脂血症的疾病，例如甲状腺功能减退症或糖尿病。雌激素疗法有时与血浆甘油三酸酯的大量升高有关，尤其是在家族性高甘油三酸酯血症的受试者中。在这种情况下，停止雌激素治疗可以消除对高甘油三酯血症的特殊药物治疗的需要。仅当已经做出合理尝试以非药物方法获得满意结果时，才应考虑使用药物。如果决定使用药物，则应指示患者这不会降低坚持饮食的重要性。

禁忌症

1. 肝或重度肾功能不全，包括原发性胆汁性肝硬化。
2. 先前存在的胆囊疾病（请参阅警告）。
3. 对吉非贝齐过敏。
4. 吉非贝齐与辛伐他汀的联合治疗（请参阅警告和注意事项）。
5. 吉非贝齐与瑞格列奈的联合治疗（请参阅注意事项）。
6. 吉非贝齐与达沙布韦的联合治疗（请参阅注意事项）。
7. 吉非贝齐与塞来昔帕联合治疗（请参阅注意事项）。

警告事项

1.由于吉非贝齐和克洛贝特之间在化学，药理和临床上相似，因此在两项大型临床研究中使用克洛贝特的不良发现也可能适用于吉非贝齐。在这些冠心病药物研究项目的第一个研究中，对1000名先前患有心肌梗塞的受试者进行了氯贝贝特治疗，为期5年。在接受氯贝贝特治疗的受试者和3000名安慰剂治疗的受试者之间，死亡率没有差异，但是发生氯胆酸盐治疗和胆囊炎需要手术的受试者是死亡率的两倍。在另一项由世界卫生组织（WHO）进行的研究中，对5000名无已知冠心病的受试者进行了氯贝贝特治疗5年，然后再随访一年。在试验期间，氯贝贝特治疗组的年龄调整后总死亡率比同等安慰剂治疗的对照组高统计学显着（44％）。死亡率过高是由于非心血管原因（包括恶性肿瘤，胆囊切除术后并发症和胰腺炎）增加了33％。接受氯贝特治疗的患者发生胆囊疾病的风险更高。

由于赫尔辛基心脏研究的规模更为有限，因此在Lopid和安慰剂组之间观察到的因任何原因引起的死亡率差异与在单独的WHO研究中在9个月报告的非纤溶组中29％的超额死亡率无统计学差异。一年的随访（参见临床药理学）。与非冠心病相关的死亡率显示，最初随机分配至Lopid的组中的死亡率较高，这主要是由于在开放标签扩展期间观察到的癌症死亡。

在赫尔辛基心脏研究的五年一级预防期间，Lopid组因任何原因的死亡率为44（2.2％），而安慰剂组为43（2.1％）。包括自试验完成以来的3.5年随访期，Lopid组由任何原因引起的累积死亡率分别为101（4.9％）和最初随机分配给安慰剂组的83（4.1％）（危险比为1:20）安慰剂）。由于赫尔辛基心脏研究的规模更为有限，因此在第5年或第8.5年观察到的Lopid组和安慰剂组之间因任何原因造成的死亡率差异与氯贝贝特报告的29％超额死亡率无统计学差异。小组在九年的随访中参加了另一项世卫组织研究。与非冠心病相关的死亡率显示，在8.5年的随访中，最初随机分配给Lopid的组有较高的死亡率（65位Lopid与45位安慰剂非冠心病死亡）。

在最初的随机分组中，试验期间和试验完成后3.5年内发现的癌症（不包括基底细胞癌）的发生率均为51（2.5％）。此外，最初随机分配给Lopid的组中有16个基底细胞癌，而最初随机分配给安慰剂的组中有9个（p = 0.22）。最初随机分配给Lopid的组中有30例（1.5％）癌症死亡，而最初随机分配给安慰剂的组中有18例（0.9％）（p = 0.11）。在赫尔辛基心脏研究的二级预防部分中，有已知或疑似冠心病病史的男性中，吉非贝齐患者的不良结局（包括冠状动脉事件）更高（请参阅《临床药理学》 ）。

还对大鼠进行了比较的致癌性研究，比较了该类中的三种药物：非诺贝特（非诺贝特（10和60 mg / kg；分别是人剂量的0.3和1.6倍）），氯贝贝特（400 mg / kg；人的剂量1.6倍），吉非贝齐（250 mg / kg;人体剂量的1.7倍）。非诺贝特使男性和女性的胰腺腺泡腺瘤增加；男性患者肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤增加，使用氯贝贝特治疗的女性肝癌结节增加；接受氯贝贝特治疗的男性和女性肝肿瘤结节增加；三种药物联合使用吉非贝齐治疗的男性和女性肝肿瘤结节均增加，而男性睾丸间质细胞（Leydig细胞）肿瘤均增加。

2. 450名赫尔辛基心脏研究参与者的胆结石患病率子研究显示，在Lopid治疗组中，研究期间胆结石患病率呈上升趋势（安慰剂组为7.5％，而安慰剂组为4.9％，吉非贝齐组为55％）。 Lopid组观察到胆囊手术发生率更高的趋势（17例对11例，超出54％）。该结果与在接受氯贝贝特治疗的组中WHO研究中观察到的胆囊切除术发生率的增加无统计学差异。氯贝贝特和吉非贝齐均可增加胆汁中胆固醇的排泄，导致胆石症。如果怀疑为胆石症，则应进行胆囊检查。如果发现胆结石，应停止快速治疗。吉非贝齐治疗已报道胆石症病例。

3.由于尚未证明降低了冠心病的死亡率，并且由于大鼠的肝脏和间质细胞睾丸肿瘤增加，因此Lopid只应用于适应症和用法部分所述的患者。如果未获得显着的血清脂质反应，应停用Lopid。

4.伴随抗凝药–华法林与Lopid联用时应谨慎行事。应减少华法林的剂量，以将凝血酶原时间维持在所需水平，以防止出血并发症。在确定凝血酶原水平已稳定之前，建议经常进行凝血酶原测定。

5. LOPID的辛伐他汀的伴随施用是禁忌的（参见禁忌和注意事项）。 Lopid和HMG-CoA还原酶抑制剂的同时治疗与增加的骨骼肌毒性风险相关，表现为横纹肌溶解，肌酸激酶（CPK）水平明显升高和肌红蛋白尿，导致很大比例的病例导致急性肾衰竭和死亡。患者谁曾不满意的脂质反应要么单独药物，综合治疗与LOPID的利益，一个HMG-CoA还原酶抑制剂并不大于严重肌病，横纹肌溶解症和急性肾衰竭的风险（见注意事项，药物相互作用） 。单独使用贝贝特（包括Lopid）可能会引起肌炎。患有Lopid并抱怨肌肉疼痛，压痛或无力的患者应立即就肌炎进行医学评估，包括确定血清肌酸激酶水平。如果怀疑或诊断为肌炎，应停止快速治疗。

6.白内障–吉非贝齐治疗人类剂量10倍的雄性大鼠，囊下双侧白内障发生率为10％，单侧为6.3％。

7. CYP2C8底物-Gemfibrozil，CYP2C8的强抑制剂，当同时给药时，可能会增加CYP2C8底物的暴露量（请参见注意事项，药物相互作用）。

8. OATP1B1底物–吉非贝齐是有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1的抑制剂，可能会增加作为OATP1B1底物的药物（例如，阿曲生坦，阿托伐他汀，波生坦，依泽替米贝，氟伐他汀，格列本脲，SN-38 [有效[伊立替康的代谢产物]，瑞舒伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，利福平，缬沙坦，奥美沙坦）。因此，当同时使用吉非贝齐时，可能需要减少作为OATP1B1底物的药物的剂量（请参见预防措施，药物相互作用）。吉非贝齐的组合疗法与辛伐他汀或瑞格列奈，这是OATP1B1底物，是禁忌的（见禁忌）。

预防措施

1.初始疗法

应进行实验室研究以确定血脂水平始终异常。在开始Lopid治疗之前，应尽一切努力通过适当的饮食，运动，肥胖患者的体重减轻来控制血脂，并控制任何可能引起血脂异常的医学问题，例如糖尿病和甲状腺功能低下。

2.持续治疗

在治疗三个月后，应定期测定血脂，如果血脂反应不足，应停药。

3.药物相互作用

LOPID的辛伐他汀的合并用药禁忌（见禁忌和警告）。吉非贝齐和HMG-CoA还原酶抑制剂联合治疗会增加肌病和横纹肌溶解的风险。据报道，在开始联合治疗后三周或几个月后，有或没有急性肾功能衰竭的肌病或横纹肌溶解症（见警告）。无法保证定期监测肌酸激酶会预防严重肌病和肾脏损害的发生。

当华法林与Lopid一起服用时，应格外小心。应减少华法林的剂量，以维持凝血酶原时间，以防止出血并发症。建议确定频度，直到确定了凝血酶原水平稳定为止。

Gemfibrozil是CYP2C8的强抑制剂，并可能增加主要由CYP2C8代谢的药物（如dabrafenib，enzalutamide，loperamide，孟鲁司特，紫杉醇，吡格列酮，罗格列酮）的暴露。因此，当同时使用吉非贝齐时，可能需要减少主要由CYP2C8酶代谢的药物的剂量（参见警告）。

瑞格列奈

在健康志愿者中，与吉非贝齐（600 mg每天两次，共3天）共同给药导致瑞格列奈AUC升高8.1倍（范围5.5至15.0倍）和28.6倍（范围18.5至80.1倍）给药后7小时，瑞格列奈血浆浓度更高。在同一项研究中，吉非贝齐（600毫克，每天两次，连续3天）+伊曲康唑（第一天的早晨200毫克，晚上的100毫克，然后在第2-3天每天两次，两次100毫克）产生19.4（剂量7小时后，瑞格列奈AUC的血药浓度升高12.9至24.7倍），瑞格列奈血浆浓度升高70.4倍（42.9至119.2倍）。此外，单独使用吉非贝齐或吉非贝齐+伊曲康唑可延长瑞格列奈的降血糖作用。吉非贝齐与瑞格列奈联合给药增加严重低血糖的风险和禁忌（见禁忌）。

达沙布韦

由于CYP2C8抑制作用，gemfibrozil与dasabuvir并用会增加dasabuvir的AUC和C max （比例分别为11.3和2.01）。增加dasabuvir接触可能会增加QT间期延长的风险，因此，与吉非罗齐dasabuvir共同给予禁忌（见禁忌）。

lex

吉非贝齐与selexipag的共同给药使selexipag的暴露量增加了一倍，并使对活性代谢物的暴露量增加约11倍。与吉非罗齐selexipag同时服用禁忌（见禁忌）。

恩杂鲁胺

在吉非贝齐600 mg每天两次后，给予单剂量160 mg enzalutamide的健康志愿者中，enzalutamide加活性代谢物（N-去甲基enzalutamide）的AUC增加了2.2倍，相应的C max降低了16％。 enzalutamide暴露量增加可能会增加癫痫发作的风险。如果认为需要共同给药，应减少恩杂鲁胺的剂量（请参阅警告）。

吉非贝齐是OATP1B1转运蛋白的抑制剂，可能会增加作为OATP1B1底物的药物（例如，阿曲生坦，阿托伐他汀，波生坦，依泽替米贝，氟伐他汀，格列本脲，SN-38 [伊立替康的活性代谢产物]，瑞舒伐他汀，匹伐他汀， ，缬沙坦，奥美沙坦）。因此，当同时使用吉非贝齐时，可能需要减少作为OATP1B1底物的药物的剂量（请参阅警告）。吉非贝齐的组合疗法与辛伐他汀或瑞格列奈，这是OATP1B1底物，是禁忌的（见禁忌）。

体外研究表明，吉非贝齐是CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，OATP1B1和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1和1A3的抑制剂（参见警告）。

当同时服用吉非贝齐（600 mg）和树脂颗粒药物如colestipol（5 g）时，吉非贝齐AUC降低了30％。建议隔两小时或更长时间服用药物，因为与colestipol隔两小时服用gemfibrozil暴露不会受到显着影响。

已经报道了以治疗剂量长期施用秋水仙碱引起的肌病，包括横纹肌溶解症。与Lopid并用可能会增强肌病的发生。肾功能不全的患者和老年患者的风险增加。向Lopid服用秋水仙碱时应格外小心，尤其是在老年患者或肾功能不全的患者中。

4.致癌，诱变，生育力受损

已在大鼠中以人类暴露量的0.2和1.3倍进行了长期研究（基于AUC）。高剂量雄性大鼠中良性肝结节和肝癌的发生率显着增加。低剂量男性肝癌的发生率也有所增加，但是这种增加没有统计学意义（p = 0.1）。 Male rats had a dose-related and statistically significant increase of benign Leydig cell tumors. The higher dose female rats had a significant increase in the combined incidence of benign and malignant liver neoplasms.

Long-term studies have been conducted in mice at 0.1 and 0.7 times the human exposure (based on AUC). There were no statistically significant differences from controls in the incidence of liver tumors, but the doses tested were lower than those shown to be carcinogenic with other fibrates.

Electron microscopy studies have demonstrated a florid hepatic peroxisome proliferation following Lopid administration to the male rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation has not been done in humans but changes in peroxisome morphology have been observed. Peroxisome proliferation has been shown to occur in humans with either of two other drugs of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Administration of approximately 2 times the human dose (based on surface area) to male rats for 10 weeks resulted in a dose-related decrease of fertility. Subsequent studies demonstrated that this effect was reversed after a drug-free period of about eight weeks, and it was not transmitted to the offspring.

5. Pregnancy

Lopid has been shown to produce adverse effects in rats and rabbits at doses between 0.5 and 3 times the human dose (based on surface area).没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Lopid should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Administration of Lopid to female rats at 2 times the human dose (based on surface area) before and throughout gestation caused a dose-related decrease in conception rate, an increase in stillborns, and a slight reduction in pup weight during lactation. There were also dose-related increased skeletal variations. Anophthalmia occurred, but rarely.

Administration of 0.6 and 2 times the human dose (based on surface area) of Lopid to female rats from gestation day 15 through weaning caused dose-related decreases in birth weight and suppressions of pup growth during lactation.

Administration of 1 and 3 times the human dose (based on surface area) of Lopid to female rabbits during organogenesis caused a dose-related decrease in litter size and, at the high dose, an increased incidence of parietal bone variations.

6. Nursing Mothers

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。 Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for tumorigenicity shown for Lopid in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

7. Hematologic Changes

Mild hemoglobin, hematocrit, and white blood cell decreases have been observed in occasional patients following initiation of Lopid therapy. However, these levels stabilize during long-term administration. Rarely, severe anemia, leukopenia, thrombocytopenia, and bone marrow hypoplasia have been reported. Therefore, periodic blood counts are recommended during the first 12 months of Lopid administration.

8. Liver Function

Abnormal liver function tests have been observed occasionally during Lopid administration, including elevations of AST, ALT, LDH, bilirubin, and alkaline phosphatase. These are usually reversible when Lopid is discontinued. Therefore, periodic liver function studies are recommended and Lopid therapy should be terminated if abnormalities persist.

9. Kidney Function

There have been reports of worsening renal insufficiency upon the addition of Lopid therapy in individuals with baseline plasma creatinine >2.0 mg/dL. In such patients, the use of alternative therapy should be considered against the risks and benefits of a lower dose of Lopid.

10. Pediatric Use

Safety and efficacy in pediatric patients have not been established.

不良反应

In the double-blind controlled phase of the primary prevention component of the Helsinki Heart Study, 2046 patients received Lopid for up to five years. In that study, the following adverse reactions were statistically more frequent in subjects in the Lopid group:

Gallbladder surgery was performed in 0.9% of Lopid and 0.5% of placebo subjects in the primary prevention component, a 64% excess, which is not statistically different from the excess of gallbladder surgery observed in the clofibrate group compared to the placebo group of the WHO study. Gallbladder surgery was also performed more frequently in the Lopid group compared to the placebo group (1.9% versus 0.3%, p=0.07) in the secondary prevention component. A statistically significant increase in appendectomy in the gemfibrozil group was seen also in the secondary prevention component (6 on gemfibrozil versus 0 on placebo, p=0.014).

Nervous system and special senses adverse reactions were more common in the Lopid group. These included hypesthesia, paresthesias, and taste perversion. Other adverse reactions that were more common among Lopid treatment group subjects but where a causal relationship was not established include cataracts, peripheral vascular disease, and intracerebral hemorrhage.

From other studies it seems probable that Lopid is causally related to the occurrence of MUSCULOSKELETAL SYMPTOMS (see WARNINGS ), and to ABNORMAL LIVER FUNCTION TESTS and HEMATOLOGIC CHANGES (see PRECAUTIONS ).

Reports of viral and bacterial infections (common cold, cough, urinary tract infections) were more common in gemfibrozil treated patients in other controlled clinical trials of 805 patients. Additional adverse reactions that have been reported for gemfibrozil are listed below by system. These are categorized according to whether a causal relationship to treatment with Lopid is probable or not established:

Additional adverse reactions that have been reported include cholecystitis and cholelithiasis ( see WARNINGS ).

Lopid Dosage and Administration

The recommended dose for adults is 1200 mg administered in two divided doses 30 minutes before the morning and evening meals (see CLINICAL PHARMACOLOGY ).

过量

There have been reported cases of overdosage with Lopid. In one case, a 7-year-old child recovered after ingesting up to 9 grams of Lopid. Symptoms reported with overdosage were abdominal cramps, abnormal liver function tests, diarrhea, increased CPK, joint and muscle pain, nausea and vomiting. Symptomatic supportive measures should be taken, should an overdose occur.

How is Lopid Supplied

Lopid (Tablet 737), white, elliptical, film-coated, scored tablets, each containing 600 mg gemfibrozil, are available as follows:

NDC 0071-0737-20: Bottles of 60

NDC 0071-0737-30: Bottles of 500

Store at controlled room temperature 20° – 25°C (68° – 77°F) [see USP]. Protect from light and humidity.

LAB-0107-15.0

April 2018

主要显示面板-600毫克片剂瓶标签

辉瑞

NDC 0071-0737-30

Lopid ®
(Gemfibrozil Tablets, USP)

600 mg

500 Tablets
仅Rx