利瓦洛的适应症和用法

利瓦洛被认为是饮食的辅助疗法：

• 成人原发性高脂血症或混合血脂异常患者，可降低总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（Apo B），甘油三酸酯（TG）并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL） -C）。
• 8岁及以上的儿童患者患有杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH），以降低TC，LDL-C和Apo B升高。

使用限制

• 尚未确定利伐洛对心血管疾病发病率和死亡率的影响。

利瓦洛剂量和给药

一般剂量和管理信息

• 每天口服一次利瓦洛，每天或同一时间带或不带食物。
• 根据患者特征，治疗目标和反应，对利伐洛的剂量进行个性化设置。
• 开始或滴定Livalo后，在4周后分析脂质水平并相应调整剂量。

成人和8岁以上小儿患者的推荐剂量

• Livalo的建议起始剂量为每天2 mg。
• 推荐的最大剂量为利伐洛4 mg每天一次[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

肾功能不全患者的推荐剂量

• 患有中度和重度肾功能不全的成年人（估计肾小球滤过率分别为30 – 59 mL /分钟/1.73 m 2和15 – 29 mL /分钟/1.73 m 2 ）和患有终末期肾病的患者的推荐起始剂量血液透析是利伐洛1毫克，每天一次。
• 这些患者的最大推荐剂量为利伐洛2 mg每天一次[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。
• 对于肾功能不全的小儿患者，尚未确定推荐剂量。

药物相互作用引起的利瓦洛剂量调整

• 在服用红霉素的患者中，每天一次不要超过Livalo 1 mg [请参阅药物相互作用（ 7 ）] 。
• 在服用利福平的患者中，每天一次不得超过利伐洛2 mg [请参见药物相互作用（ 7 ）] 。

剂型和优势

平板电脑：

• 1毫克：白色圆形药片，一侧刻有“ KC”，另一侧刻有“ 1”。
• 2 mg：白色圆形药片，一侧刻有“ KC”，另一侧刻有“ 2”。
• 4毫克：白色圆形药片，一侧刻有“ KC”，另一侧刻有“ 4”。

禁忌症

Livalo在以下情况下禁忌使用：

• 已知对匹伐他汀或利瓦洛中任何非活性成分过敏。 Livalo已报道过敏反应，包括皮疹，瘙痒和荨麻疹[见不良反应（ 6.1 ）] 。
• 并用环孢霉素[见药物相互作用（ 7 ）]。
• 活动性肝病，包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
• 妊娠[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。
• 哺乳期尚不知道人乳中是否存在匹伐他汀；但是，此类中的另一种药物会进入母乳中。由于HMG-CoA还原酶抑制剂在母乳喂养的婴儿中可能产生严重的不良反应，因此需要匹伐他汀治疗的女性不应该母乳喂养婴儿[见在特殊人群中使用（ 8.2 ）] 。

警告和注意事项

肌病和横纹肌溶解

利瓦洛可能会引起肌病（肌痛，肌痛或肌酸激酶（CK）超过正常上限的十倍以上的力量），横纹肌溶解症（伴或不伴因肌红蛋白尿引起的急性肾衰竭）。服用他汀类药物（包括利伐洛）的横纹肌溶解症已导致极少数的死亡。

肌病的危险因素

肌病的危险因素包括65岁或65岁以上，甲状腺功能减退，肾功能不全，某些药物的同时使用以及更高的Livalo剂量。在上市前临床研究中，每天一次大于4 mg的利瓦洛剂量与严重肌病的风险增加相关。利伐洛的最大推荐剂量是每天一次4毫克[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）]。

预防或减少肌病和横纹肌溶解风险的步骤

服用环孢霉素的患者禁用利瓦洛，不建议服用吉非贝齐的患者使用[参见禁忌症（ 4 ）和药物相互作用（ 7 ）]。服用红霉素或利福平的患者有利伐洛剂量限制[见剂量和给药方法（ 2.4 ）]。以下药物与利伐洛（Livalo）并用时，也可能增加肌病和横纹肌溶解的风险：改变烟酸的脂质剂量（> 1克/天），贝特类药物和秋水仙碱[参见药物相互作用（ 7 ）]。

如果发生CK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，则停用Livalo。如果停用Livalo，肌肉症状和CK升高可能会消失。患有急性或严重疾病，横纹肌溶解继发性肾功能衰竭（例如败血症）的高风险患者暂时停用Livalo；休克;严重血容量不足；大手术;外伤;严重的代谢，内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫病。

在开始或增加Livalo剂量时告知患者肌病和横纹肌溶解的风险。指导患者及时报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧时。

免疫介导的坏死性肌病

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特点是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；和免疫抑制剂的改善。可能需要其他神经肌肉和血清学检查。可能需要用免疫抑制剂治疗。

肝功能不全

Livalo有血清转氨酶升高的报道[见不良反应（ 6 ）]。在大多数情况下，升高是短暂的，在继续治疗或短暂中断治疗后即可缓解或改善。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括利伐洛）的患者致命和非致命性肝功能衰竭。

大量饮酒和/或有肝病史的患者肝损伤的风险可能会增加。

临床开始时，考虑在利瓦洛治疗开始之前和之后考虑进行肝酶检测。利伐洛禁忌用于活动性肝病，包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[参见禁忌症（ 4 ）]。如果发生具有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸的严重肝损伤，请立即停用利瓦洛。

HbA1c和空腹血清葡萄糖水平升高

据报道，他汀类药物（包括利伐洛）的HbA1c升高和空腹血糖水平升高。优化生活方式措施，包括定期运动，保持健康的体重和选择健康的食物。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下严重不良反应：

• 肌病和横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 免疫介导的坏死性肌病[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 肝功能障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• HbA1c和空腹血清葡萄糖水平升高[参见警告和注意事项（ 5.4 ）]。

临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人原发性高脂血症和混合血脂异常的不良反应

在10项对照临床研究和随后的4项开放标签扩展研究中，每天对3,291名患有原发性高脂血症或混合性血脂异常的成年患者给予Livalo 1 mg至4 mg。匹伐他汀的平均连续暴露量（1 mg至4 mg）为36.7周（中位数为51.1周）。患者的平均年龄为60.9岁（范围：18岁– 89岁），性别分布为男性48％，女性52％。大约93％的患者为高加索人，7％为亚洲/印度人，0.2％为非裔美国人，0.3％为西班牙裔及其他。

在对照的临床研究及其开放式扩展中，由于不良反应，停用了3.9％（1 mg），3.3％（2 mg）和3.7％（4 mg）的利瓦洛治疗患者。导致治疗中断的最常见不良反应是：肌酸磷酸激酶升高（4 mg时为0.6％）和肌痛（4 mg时为0.5％）。

表1显示了在对照临床研究中≥2％的患者报告的不良反应，其发生率大于或等于安慰剂。这些研究的治疗时间长达12周。

临床研究报告的其他不良反应是关节痛，头痛，流感和鼻咽炎。

Livalo已报道过敏反应，包括皮疹，瘙痒和荨麻疹。

已报告以下实验室异常：肌酸磷酸激酶，转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素和葡萄糖升高。

成人HIV感染的血脂异常患者的不良反应

在一项双盲，随机，对照，52周的试验中，每天用一次4 mg Livalo（n = 126）或另一种他汀（n = 126）治疗252名HIV感染的血脂异常患者。所有患者均接受抗逆转录病毒治疗（达那那韦除外），并且在随机分组之前至少3个月内HIV-1 RNA小于200拷贝/ mL，CD4计数大于200细胞/μL。 Livalo的安全性通常与上述临床试验中观察到的一致。一位使用利伐洛治疗的患者（0.8％）的肌酸磷酸激酶峰值超过正常上限（ULN）的10倍，并且可以自发消退。用利瓦洛治疗的四名患者（3％）的ALT值至少是ULN的3倍但小于ULN的5倍，均未导致停药。据报道有四名患者（3％）接受利伐洛治疗后出现病毒学衰竭，定义为已确认的HIV-1 RNA量超过200拷贝/ mL，也较基线增加了2倍以上。

HeFH≥8岁的小儿患者的不良反应

在一项为期12周，双盲，安慰剂对照的试验中，每天对82名8岁至16岁的HeFH儿科患者进行Livalo 1 mg，2 mg和4 mg每日一次，以及一项52周的开放标签试验。 85名患有HeFH的儿科患者，其安全性与成人人群相似。

上市后经验

在利瓦洛的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：腹部不适，腹痛，消化不良，恶心

一般疾病：乏力，乏力，不适，头晕

肝胆疾病：肝炎，黄疸，致命性和非致命性肝功能衰竭

免疫系统疾病：与他汀类药物相关的免疫介导坏死性肌病

代谢和营养失调： HbA1c升高，空腹血糖水平升高

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛，肌病，横纹肌溶解

神经系统疾病：感觉不足，周围神经病

精神疾病：失眠，抑郁。与他汀类药物使用相关的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道很少。认知功能障碍通常不严重，在他汀类药物停用后可逆，症状发作时间（1天至数年）和症状缓解时间（中位数为3周）不同。

生殖系统和乳房疾病：勃起功能障碍

呼吸，胸和纵隔疾病：间质性肺疾病

药物相互作用

利瓦洛增加药物相互作用，增加肌病和横纹肌溶解的风险

表2列出了与Livalo并用时增加肌病和横纹肌溶解风险的药物清单，以及预防或管理药物相互作用的说明[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Livalo是孕妇禁忌使用的药物，因为尚未确定孕妇的安全性，并且在怀孕期间使用Livalo进行治疗没有明显的益处。由于HMG-CoA还原酶抑制剂会降低胆固醇的合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，因此，利瓦洛对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。一旦确认怀孕，应停止使用利瓦洛[见禁忌症（ 4 ）]。关于利伐洛使用的有限的公开数据不足以确定与药物相关的重大先天性畸形或流产的风险。在动物繁殖研究中，当怀孕大鼠和兔在其中分别为22倍和4倍，分别暴露口服给予器官期间匹伐他汀中没有观察到胚胎-胎儿毒性或先天性畸形，最大推荐人用剂量（MRHD）[参见数据]。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

人数据

有关Livalo的有限公开数据尚未报告与药物相关的重大先天性畸形或流产风险。宫内暴露于HMG-CoA还原酶抑制剂后，先天性异常的报道很少。在对暴露于其他HMG-CoA还原酶抑制剂的妇女进行的约100例预期怀孕后的回顾中，先天性异常，自然流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期比率。病例数足以排除先天性异常比本底发病率高出3到4倍。在89％的预期随访孕妇中，药物治疗是在怀孕前开始的，并且在确定怀孕后的头三个月中的某个时候中断了治疗。

动物资料

生殖毒性研究表明，匹伐他汀在大鼠中穿过胎盘，在妊娠期单剂量1 mg / kg /天后，在胎儿组织中发现的母体血浆浓度≤36％。

在器官发生过程中，通过口服管饲法对接受3、10、30 mg / kg /天匹伐他汀治疗的怀孕大鼠进行了胚胎-胎儿发育研究。在3 mg / kg /天的情况下，未观察到不良影响，基于AUC，全身暴露量为4 mg / day时人体全身暴露量的22倍。

在胎儿器官发生期间，通过口服强饲法对0.1、0.3、1 mg / kg /天匹伐他汀治疗的怀孕兔子进行了胚胎-胎儿发育研究。在所有测试剂量下均观察到母体毒性，包括体重减轻和流产（基于AUC，4 mg /天人体全身暴露量的4倍）。

在妊娠大鼠的围产期/产后研究中，从器官发生到断奶，口服给予匹伐他汀的剂量分别为0.1、0.3、1、3、10、30 mg / kg / day，母体毒性包括≥0.3 mg / kg / day的死亡率和在所有剂量组中，泌乳功能受损都会导致新生儿在所有剂量组中的存活率下降（0.1 mg / kg /天代表基于AUC在4 mg /天剂量下人体全身暴露量的大约1倍）。

哺乳期

风险摘要

母乳喂养期间禁忌利瓦洛[见禁忌症（ 4 ） ]。没有有关该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的可用信息。但是，已经证明该类别的另一种药物会进入人乳中。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在利瓦洛治疗期间不建议母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

给孕妇服用利瓦洛可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ） ”。建议有生育潜力的女性在使用利瓦洛治疗期间使用有效的避孕方法。

儿科用

Livalo作为减肥辅助疗法以减少HeFH年龄在8岁以上的小儿患者中TC，LDL-C和Apo B升高的安全性和有效性已得到证实。在一项针对82名8至16岁HeFH的儿科患者的12周，双盲，安慰剂对照试验中支持使用利伐洛进行此指征[见临床研究（ 14.2 ）]和52周开放标签该试验在85例小儿HeFH患者中进行。

Livalo的安全性和有效性尚未在年龄小于8岁的HeFH的儿科患者或其他类型高脂血症（HeFH除外）的儿科患者中建立。

老人用

在对照临床研究中，有1,209名（43％）患者年龄在65岁以上。在老年患者和年轻患者之间未观察到疗效或安全性的显着差异。

高龄（≥65岁）是肌病和横纹肌溶解的危险因素。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的频率更高，并且肌病的风险也更高[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。 。

肾功能不全

肾功能不全是肌病和横纹肌溶解的危险因素。由于存在肌病的风险，建议对患有中度和重度肾功能不全的成年人建议改用Livalo（估计肾小球滤过率分别为30 – 59 mL / min / 1.73 m 2和15 – 29 mL / min / 1.73 m 2 ），以及接受血液透析的终末期肾脏疾病。尚未确定针对肾功能不全的儿科患者的推荐剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ），警告和注意事项（ 5.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

利瓦洛是活动性肝病患者的禁忌症，包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

过量

没有已知的利瓦洛过量治疗方法。请与毒物控制中心（1-800-222-1222）联系以获取最新建议。由于Livalo的高蛋白结合率，血液透析不太可能受益。

Livalo说明

口服的利伐洛（匹伐他汀）片剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。

匹伐他汀的化学名称为（+）一钙双{（3R，5S，6 E）-7- [2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基〕-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}。结构式为：

匹伐他汀的经验公式为C 50 H 46 CaF 2 N 2 O 8 ，分子量为880.98。匹伐他汀是无味的，呈白色至浅黄色粉末。它可自由溶于吡啶，氯仿，稀盐酸和四氢呋喃，溶于乙二醇，微溶于辛醇，微溶于甲醇，极微溶于水或乙醇，几乎不溶于乙腈或乙醚。匹伐他汀具有吸湿性，在光照下略微不稳定。

每片Livalo的薄膜衣片均含有1 mg，2 mg或4 mg匹伐他汀，分别相当于1.045 mg，2.09 mg或4.18 mg匹伐他汀钙和以下非活性成分：羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，低取代的羟丙基纤维素，铝硅酸镁和硬脂酸镁。薄膜包衣包含以下惰性成分：胶态无水二氧化硅，羟丙甲纤维素，二氧化钛和柠檬酸三乙酯。

Livalo-临床药理学

作用机理

匹伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，该酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸，这是胆固醇生物合成途径中的限速步骤。结果，LDL受体的表达随后被LDL从血液摄取到肝脏被加速，然后血浆TC降低。肝脏中胆固醇合成的持续抑制也会降低极低密度脂蛋白的水平。

药效学

心脏电生理学

在一项针对174名健康参与者的莫西沙星随机，双盲，安慰剂对照，四向平行，主动比较研究中，Livalo与每日剂量最高16 mg的QTc间隔或心率的临床意义的延长无关（建议最大剂量为每天4 mg的4倍）。

药代动力学

吸收性

口服给药后约1小时，匹伐他汀峰值血浆浓度达到。对于每天一次从1 mg到24 mg的单次Livalo剂量，C max和AUC 0-inf均以近似剂量比例的方式增加。匹伐他汀口服溶液的绝对生物利用度为51％。晚上或早上给药后，匹伐他汀的C max和AUC不变。在接受4毫克匹伐他汀的健康志愿者中，晚上给药后LDL-C与基线相比的百分比变化略大于早晨给药后的LDL-C基线变化百分比。匹伐他汀在小肠吸收，但在结肠吸收很少。

食物的作用

高脂肪膳食（50％脂肪含量）Livalo的管理了43％，匹伐他汀的Cmax降低，但不显著减少匹伐他汀AUC。

分配

匹伐他汀在人体血浆中的结合率超过99％，主要结合白蛋白和α1-酸糖蛋白，平均分布体积约为148L。匹伐他汀和/或其代谢产物与血细胞的结合极少。

消除

代谢

匹伐他汀代谢的主要途径是通过肝脏尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）进行葡萄糖醛酸化，随后形成匹伐他汀内酯。细胞色素P450系统只有极少的新陈代谢。匹伐他汀被CYP2C9代谢，在较小程度上被CYP2C8代谢。人血浆中的主要代谢产物是内酯，内酯是由UGT（UGT1A3和UGT2B7）通过酯型匹伐他汀葡糖醛酸苷共轭物形成的。

排泄

口服的32 mg 14 C标记的匹伐他汀单次口服平均放射活性为15％，而7天之内在粪便中平均排出的剂量为79％。平均血浆消除半衰期约为12小时。

特定人群

种族或民族

在药代动力学研究中，与白种人健康志愿者相比，黑人或非洲裔美国健康志愿者的匹伐他汀C max和AUC分别降低21和5％。在白种人志愿者和日本志愿者之间的药代动力学比较中，C max和AUC没有显着差异。

男性和女性患者

在一项药代动力学研究中，比较了健康的男性和女性志愿者，匹伐他汀C max和AUC分别比女性高60％和54％。

老年患者

在一项比较健康的年轻和老年（≥65岁）志愿者的药代动力学研究中，老年患者匹伐他汀C max和AUC分别升高了10％和30％ [请参阅特定人群的使用（ 8.5 ）]

小儿患者

一项为期8周至16岁的小儿患者的12周研究表明，每天一次给予匹伐他汀1 mg，2 mg和4 mg的匹伐他汀治疗，在谷底时（2 mg和4 mg剂量），匹伐他汀的血浆浓度呈剂量依赖性增加服药后1小时。在给药谷和给药后1小时观察到匹伐他汀内酯血浆浓度的剂量依赖性增加。

肾功能不全的患者

在患有中度肾功能不全（肾小球滤过率估计为30 – 59 mL / min / 1.73 m 2 ）且接受血液透析的终末期肾脏疾病的成年患者中，匹伐他汀AUC 0-inf比健康志愿者高102％和86％，匹伐他汀C max分别比健康志愿者高60％和40％。匹伐他汀用药前即刻接受血液透析，并且在药代动力学研究期间未进行血液透析。与健康志愿者和中度肾功能不全患者相比，血液透析患者匹伐他汀的平均未结合分数分别增加33％和36％ [请参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）”） 。

在另一项药代动力学研究中，未接受血液透析的严重肾功能不全（估计肾小球滤过率15 – 29 mL / min / 1.73 m 2 ）的成年患者接受了单剂量Livalo 4 mg的治疗。与健康志愿者相比，AUC 0-inf和C max分别高36％和18％。对于患有严重肾功能不全的患者和健康志愿者而言，未结合蛋白的匹伐他汀的平均百分率约为0.6％ [请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

尚未研究轻度肾功能不全对匹伐他汀暴露的影响。

肝功能不全患者

比较了健康志愿者和各种程度肝功能不全患者中匹伐他汀的治疗效果。与健康志愿者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh B病）患者的Pitavastatin C max和AUC inf分别高2.7倍和3.8倍。在轻度肝功能不全（Child-Pugh A病）患者中，匹伐他汀C max和AUC inf分别比健康志愿者高30％和60％。中度肝功能不全，轻度肝功能不全和健康志愿者的匹伐他汀平均半衰期分别为15、10和8小时[见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

药物相互作用研究

华法林

利伐洛每天4 mg的共同给药不会影响健康志愿者体内的华法林的稳态药效学（国际标准化比率[INR]和凝血酶原时间[PT]）和药代动力学。

表3列出了共同给药的药物对匹伐他汀全身暴露的影响：

表4列出了匹伐他汀共同给药对其他药物全身暴露的影响：

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在接受匹伐他汀治疗的小鼠的92周致癌性研究中，最大耐受剂量为75 mg / kg /天，全身最大暴露量（AUC）是每天4 mg临床最大暴露量的26倍，没有药物相关肿瘤。

在一项92周的致癌性研究中，经口服强饲法给予匹伐他汀1、5、25 mg / kg /天的大鼠中，甲状腺滤泡细胞瘤的发生率以25 mg / kg / day的比率显着增加，是295倍人体最大暴露量基于每天4毫克最大剂量的AUC。

在一项为期26周的转基因小鼠（Tg rasH2）致癌性研究中，通过口服强饲法给予动物匹伐他汀30、75和150 mg / kg /天，未观察到具有临床意义的肿瘤。

在具有和不具有代谢激活的鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验，小鼠单次给药和大鼠多次给药后的微核试验，大鼠的非计划DNA合成试验以及小鼠的Comet试验中，匹伐他汀在诱变试验中不具有致突变性。 In the chromosomal aberration test, clastogenicity was observed at the highest doses tested, which also elicited high levels of cytotoxicity.

Pitavastatin had no adverse effects on male and female rat fertility at oral doses of 10 and 30 mg/kg/day, respectively, at systemic exposures 56- and 354-times clinical exposure at 4 mg daily based on AUC.

Pitavastatin treatment in rabbits resulted in mortality in males and females given 1 mg/kg/day (30-times clinical systemic exposure at 4 mg daily based on AUC) and higher during a fertility study. Although the cause of death was not determined, rabbits had gross signs of renal toxicity (kidneys whitened) indicative of possible ischemia. Lower doses (15-times human systemic exposure) did not show significant toxicity in adult males and females. However, decreased implantations, increased resorptions, and decreased viability of fetuses were observed.

动物毒理学和/或药理学

Central Nervous System Toxicity

CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhages, edema, and mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, have been observed in dogs treated with several other members of this drug class. A chemically similar drug in this class produced dose-dependent optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in dogs, at a dose that produced plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose. Wallerian degeneration has not been observed with pitavastatin. Cataracts and lens opacities were seen in dogs treated for 52 weeks at a dose level of 1 mg/kg/day (9 times clinical exposure at the maximum human dose of 4 mg/day based on AUC comparisons).

临床研究

Primary Hyperlipidemia or Mixed Dyslipidemia in Adult Patients

Active-Controlled Study with Atorvastatin (Study 301)

Livalo was compared with Atorvastatin Calcium Tablets (referred to as atorvastatin) in a randomized, multicenter, double-blind, double-dummy, active-controlled, non-inferiority study of 817 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period and then were randomized to a 12-week treatment with either Livalo or atorvastatin ( Table 5 ). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of atorvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Lipid results are shown in Table 5 . For the percent change from baseline to endpoint in LDL-C, Livalo was non-inferior to atorvastatin for the two pairwise comparisons: Livalo 2 mg vs. atorvastatin 10 mg and Livalo 4 mg vs. atorvastatin 20 mg. Mean treatment differences (95% CI) were 0% (-3%, 3%) and 1% (-2%, 4%), respectively.