适应症的适应症和用法

预防心血管事件

Praluent®表示，减少心肌梗死，中风和不稳定型心绞痛，需要在既定的心血管疾病住院的成年人的风险。

原发性高脂血症（包括杂合性家族性高胆固醇血症）

单独或与其他降脂疗法（例如他汀类药物，依泽替米贝）联合使用的饮食，可以作为治疗饮食的辅助剂，用于治疗原发性高脂血症的成年人，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

有效剂量和管理

剂量信息

皮下注射的Pluluent的建议起始剂量为每两周一次75 mg，因为大多数患者使用该剂量可实现足够的LDL-C降低。对于较不常用剂量的患者，替代起始剂量是每4周一次（每月）300 mg。

对于每2周接受75 mg普鲁鲁特（Pluluent）的患者，应在开始普鲁托灵后4至8周内测量LDL-C水平。如果LDL-C反应不充分，可以将剂量调整为每2周150 mg的最大剂量。在4至8周内重新评估LDL-C。

对于每4周接受300 mg Prluent的患者，应在下一次预定剂量之前测量LDL-C，因为在某些患者中，该方案的剂量之间LDL-C可能有很大差异[参见临床研究（14） ]。如果LDL-C减少量不足，则可以每2周将剂量调整为150 mg，并在下一个计划的给药日期开始新剂量。在4至8周内重新评估LDL-C。

如果错过每2周一次的剂量，请指示患者在错过的剂量后7天内进行注射，然后恢复患者的原始时间表。如果在7天内未给予错过的剂量，请指示患者等待直到原计划的下一次剂量。

如果错过了每4周一次的剂量，请指示患者在错过的剂量后7天内进行注射，然后恢复患者的原始时间表。如果未在7天内给予错过的剂量，请指示患者进行剂量管理，并根据该日期开始新的时间表。

接受LDL单采的HeFH患者推荐的Praluent剂量为每2周一次150 mg。可以在不考虑血液分离时间的情况下使用药物。

重要管理说明

• 在使用前，根据使用说明对患者和/或护理人员进行有关Pluluent的制备和给药的适当培训。指导患者和/或护理人员每次使用Praluent时均阅读并遵守使用说明。
• 将Praluent存放在冰箱中。使用前，让Praluent加热至室温30至40分钟。如果需要，Pruluent可以在原始纸箱中于77°F（25°C）的室温下保存最多30天，以避光。请勿在25°C（77°F）以上的温度下存放。从冰箱中取出后，必须在30天内使用Praluent或将其丢弃[请参阅供应/储存和处理方式（16） ]。
• 服用前应目视检查污染物是否有颗粒物质和变色。如果溶液变色或包含可见的颗粒物，则不应使用该溶液。
• 每次施用Praluent时都要遵循无菌注射技术。
• 通过使用单剂量预填充笔或单剂量预注入注射器皮下注射到大腿，腹部或上臂中来管理Pluluent。
• 每次注射时旋转注射部位。
• 要施用300 mg剂量，请在两个不同的注射部位连续进行两次150 mg Praluent注射。
• 请勿在活动性皮肤疾病或受伤（例如晒伤，皮疹，炎症或皮肤感染）的区域注射Pluluent。
• 请勿在同一注射部位与其他可注射药物同时使用Praluent。

剂型和优势

Praluent是一种透明，无色至浅黄色的溶液，可用于以下场合：

注射：单剂量预填充笔

• 75毫克/毫升
• 150毫克/毫升

注射：单剂量预填充注射器

• 75毫克/毫升
• 150毫克/毫升

禁忌症

有对Praluent发生严重超敏反应史的患者禁忌使用Praluent。反应包括超敏反应性血管炎和需要住院的超敏反应。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。 ]

警告和注意事项

过敏反应

据报道，使用Pluluent治疗可引起过敏反应（例如瘙痒，皮疹，荨麻疹），包括一些严重事件（例如过敏反应性血管炎，血管性水肿和需要住院的过敏反应）。如果发生严重过敏反应的体征或症状，请停止使用Praluent治疗，并按照护理标准进行治疗，并进行监测，直到体征和症状消失[见禁忌症（4） ]。

不良反应

标签的其他部分还讨论了以下不良反应：

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） 。 ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

常见不良反应

表1中的数据来自9项原发性高脂血症安慰剂对照试验，其中包括2476例每2周接受75 mg和/或150 mg Prluent治疗的患者，包括2135例接受6个月暴露和1999例接受1年以上（中位治疗）持续65周）。人口平均年龄为59岁，女性占40％，白种人占90％，黑人或非裔美国人占4％，亚洲人占3％。

表1显示了至少2％的接受普鲁鲁特治疗的患者发生了不良反应，并且比安慰剂治疗的患者发生的不良反应更为频繁。

不良反应导致5.3％的接受Praluent治疗的患者和5.1％的接受安慰剂治疗的患者中止治疗。导致接受Praluent治疗的患者中止治疗的最常见不良反应是过敏反应（分别为0.6％和0.2％，分别为Praluent和安慰剂）和肝酶升高（0.3％比<0.1％）。

在对依泽替米贝对照试验的分析中，有864例患者接受Praluent中性治疗27周，而618例患者接受ezetimibe中性治疗24周，常见不良反应的类型和发生频率与上述相似。

在一项心血管结局试验中，其中9451例患者接受了Praluent的中位治疗31个月，而9443例患者接受了安慰剂的中值32个月的中位治疗，常见不良反应（大于5％的接受Praluent治疗的患者，且发生频率更高与安慰剂相比）包括非心脏性胸痛（7.0％普鲁特，6.8％安慰剂），鼻咽炎（6.0％普鲁特，5.6％安慰剂）和肌痛（5.6％普鲁特，5.3％安慰剂）。

局部注射部位反应

在一组安慰剂对照试验中，评估每2周（Q2W）施用75 mg和/或150 mg Praluent的情况，在使用RP的患者中，局部注射部位反应包括红斑/发红，瘙痒，肿胀和疼痛/压痛的报道更为频繁。普鲁伦特（分别为7.2％和5.1％）。很少有患者因这些反应而中止治疗（分别为Pluluent和安慰剂的0.2％和0.4％），但是接受Pluluent的患者的注射部位反应数量更多，相关症状的报告更多，并且平均持续时间比接受安慰剂的患者。

在一项为期48周的安慰剂对照试验中，评估了Praluent每4周（Q4W）300 mg和Q2W 75 mg，其中所有患者每2周接受一次药物或安慰剂注射以维持失明，据报道局部注射部位反应更多与接受Praluent 75 mg Q2W或安慰剂的患者相比，接受Praluent 300 mg Q4W治疗的患者频繁（分别为16.6％，9.6％和7.9％）。使用Praluent 300 mg Q4W治疗的三名患者（0.7％）由于局部注射部位反应而中止治疗，而其他两个治疗组中无患者（0％）。

在一项心血管结局试验中，据报道，接受Praluent治疗的患者中有3.8％发生了局部注射部位反应，而使用安慰剂治疗的患者中有2.1％发生了局部注射部位反应，分别导致26例患者（0.3％）和3例患者（<0.1％）永久停药。

过敏反应

据报道，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Praluent治疗的患者发生过敏反应的频率更高（8.6％比7.8％）。因过敏反应而中止治疗的患者比例在接受Praluent治疗的患者中更高（分别为0.6％和0.2％）。在对照临床试验中，使用Praluent的患者报告了严重的过敏反应，如超敏反应，湿疹和超敏反应性血管炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

肝酶异常

在原发性高脂血症试验中，据报道有2.5％的Praluent治疗的患者和1.8％的安慰剂治疗的患者患有肝相关疾病（主要与肝酶异常有关），导致0.4％和0.2％的患者中止治疗， 分别。在接受Praluent治疗的患者中有1.7％的血清转氨酶升高至正常上限的3倍，而使用安慰剂治疗的患者中有1.4％的血清转氨酶升高。

低LDL-C值

在每两周或每四周一次给药间隔的安慰剂对照和主动对照原发性高脂血症试验中，914名接受普鲁兰特治疗的患者具有两个连续的LDL-C值<25 mg / dL，而335个患者具有两个连续的LDL-C值计算-C值＜15mg / dL。在使用Pluluent 150 mg Q2W或300 mg Q4W给药方案治疗的患者中，更经常观察到<25 mg / dL和<15 mg / dL的LDL-C值。在这些试验中，未因低LDL-C值而改变背景脂质改变疗法（例如最大耐受的他汀类药物），并且在此基础上未修改或中断Pluluent剂量。

在一项心血管结局试验中，有4305名接受过Praluent治疗的患者具有两个连续的LDL-C值<25 mg / dL，有782个患者具有两个连续的LDL-C值<15 mg / dL。由于在该试验中，如果连续两个LDL-C值<15 mg / dL，Pluluent的剂量会减少或中断，因此长期使用Llu-C降低LDL-C的效果尚不清楚。

在发表的遗传研究以及使用降脂疗法的临床和观察性试验中，新发糖尿病的风险增加与LDL-C水平降低有关。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，Pluluent也具有免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中针对Pluluent的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在一项心血管结局试验中，开始治疗后每2周（Q2W）接受75 mg和/或150 mg Praluent 75 mg和/或150 mg治疗的患者中有5.5％（504/9091）在开始治疗后检测到抗药物抗体（ADA），而1.6％（149 / 9097）接受安慰剂治疗的患者。持久性ADA反应定义为至少有2个基线后的连续ADA样品，其ADA间隔至少16周，分别在0.7％的Praluent治疗患者和0.4％的安慰剂治疗患者中观察到。在0.5％的接受Praluent治疗的患者和<0.1％的接受安慰剂治疗的患者中观察到中和抗体（NAb）反应。无论是否患有ADA，基于降低LDL-C的疗效几乎相似。但是，一些使用持久性或中和性抗体的Praluent治疗的患者的LDL-C疗效减弱。

与ADA阴性的患者相比，出现治疗的ADA患者中注射部位反应的发生率更高（7.5％对3.6％）。每10周一次接受10例接受75 mg Q2W和/或150 mg Q2W治疗的安慰剂对照和活性对照试验，以及一项单独的临床研究，每4周一次接受75 mg Q2W或300 mg Q2W治疗的患者（包括一些将剂量调整至150 mg Q2W的患者），检测ADA和NAb的发生率与上述试验的结果相似。

在ADA的情况下继续接受Prautent治疗的长期后果尚不清楚。

上市后经验

在批准使用Praluent的过程中，已报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 一般疾病和给药部位情况
  • 流感样疾病
• 过敏反应
  • 血管性水肿

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用Praluent来告知与药物相关风险的数据。在动物生殖研究中，当在器官发生过程中对大鼠皮下给予alirocumab的剂量暴露量为每两周150毫克的最大推荐人剂量的12倍时，对胚胎胎儿发育没有影响。在猴子中，当在器官形成过程中以分娩剂量给分娩时给alirocumab给药时，在幼猴中观察到了体液免疫反应的抑制，该剂量为每两周150毫克的最大建议人类剂量下的暴露量的13倍。每两周对人的最大推荐剂量150 mg的暴露量高达81倍，未观察到对怀孕或新生儿/婴儿发育的其他影响。在幼猴中观察到可测量的alirocumab血清浓度，其水平与母体血清相当，这表明alirocumab与其他IgG抗体一样穿过胎盘屏障。 FDA在人类中使用单克隆抗体的经验表明，它们不可能在孕早期越过胎盘。然而，它们在妊娠中期和中期可能会越来越多地穿过胎盘。在给孕妇开Pruluent处方之前，请考虑Pruluent的益处和风险以及对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15％–20％。

数据

动物资料

在Sprague Dawley大鼠中，当在妊娠第6天和第12天通过皮下途径以最高75 mg / kg /剂量的剂量阿罗洛单抗暴露时，未观察到对胚胎胎儿发育的影响，是人类最大推荐剂量150 mg的12倍每两周一次，基于血清AUC。

在食蟹猴中，当在器官形成至分娩期间以15 mg / kg /周和75 mg / kg的剂量分娩时给予alirocumab时，在4至6个月大的小猴中观察到对钥孔hole血蓝蛋白（KLH）抗原的体液免疫反应受到抑制。皮下途径每周一次，相当于根据血清AUC以每两周150 mg的最大推荐人剂量进行人暴露的13倍和81倍。在猴子中测试的最低剂量会导致体液免疫抑制。因此，尚不清楚在临床暴露时是否会观察到这种效果。没有进行旨在挑战幼猴免疫系统的研究。在婴儿猴子中未观察到其他胎儿-胎儿，产前或产后的影响，也没有观察到母体的影响，当通过皮下途径给予阿罗罗单抗最高剂量为75 mg / kg /周时，相当于母体暴露量的81倍。根据血清AUC，每两周以建议的最大人类剂量150 mg进行暴露。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在alirocumab，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Praluent的临床需求以及Praluent或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。人乳中存在人IgG，但已发表的数据表明母乳IgG抗体不会大量进入新生儿和婴儿的血液循环。

儿科用

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在原发性高胆固醇血症对照试验中，接受Praluent治疗的1158例患者年龄≥65岁，而接受Praluent治疗的241例患者年龄≥75岁。在一项心血管结局试验中，2505例接受Praluent治疗的患者年龄≥65岁，493例经Praluent治疗的患者年龄≥75岁。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。没有严重肾功能不全患者的数据。 [参见临床药理学（12.3） 。 ]

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。没有严重肝功能不全患者的数据。 [参见临床药理学（12.3） 。 ]

产品描述

Alirocumab是一种人单克隆抗体（IgG1同种型），靶向原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型（PCSK9）。 Alirocumab是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞悬浮培养物中生产的PCSK9抑制剂。 Alirocumab由两条二硫键连接的人重链组成，每条重链通过二硫键与人κ轻链共价连接。单个N-连接的糖基化位点位于分子的Fc恒定区的CH2结构域内的每个重链中。重链和轻链的可变域结合形成抗体内的PCSK9结合位点。 Alirocumab的分子量约为146 kDa。

药物是无菌，无防腐剂，透明，无色至浅黄色的溶液，适合皮下注射。在硅化的1 mL Type-1透明玻璃注射器中提供用于在单剂量预填充笔或单剂量预填充注射器中皮下注射的75 mg / mL或150 mg / mL高效溶液。针头护罩不是用天然橡胶乳胶制成的。

每个75 mg / mL的预灌装笔或预灌装的注射器包含75 mg Alirocumab，组氨酸（8 mM），聚山梨酯20（0.1 mg），蔗糖（100 mg）和注射用水USP，pH值为6.0。

每个150 mg / mL的预灌装笔或预灌装的注射器包含150 mg Alirocumab，组氨酸（6 mM），聚山梨酯20（0.1 mg），蔗糖（100 mg）和注射用水USP，pH值为6.0。

专利-临床药理学

作用机理

Alirocumab是一种人单克隆抗体，可与9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin（PCSK9）结合。 PCSK9与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，从而促进肝脏内LDLR的降解。 LDLR是清除循环LDL的主要受体，因此PCSK9降低LDLR水平会导致LDL-C血液水平升高。通过抑制PCSK9与LDLR的结合，alirocumab增加了可用于清除LDL的LDLR数量，从而降低了LDL-C水平。

药效学

Alirocumab以浓度依赖性方式减少游离PCSK9。在单次皮下给予alirocumab 75或150 mg后，游离PCSK9的最大抑制作用在4至8小时内发生。当alirocumab浓度降至定量限以下时，游离PCSK9浓度恢复到基线。

药代动力学

吸收性

皮下注射（SC）75 mg至300 mg alirocumab后，达到最高血清浓度（t max ）的中位数时间为3-7天。在腹部，上臂或大腿单次SC给药75 mg后，alirocumab的药代动力学相似。通过群体药代动力学分析确定，SC给药后alirocumab的绝对生物利用度约为85％。观察到略大于剂量成比例的增加，总阿鲁西单抗浓度增加2.1倍至2.7倍，剂量增加2倍，从每2周75 mg增加到每2周150 mg。每4周治疗300毫克的每月标准化剂量暴露与每2周150毫克的标准化剂量相似。在2到3剂后达到稳态，积累比最大约为2倍。

分配

静脉内给药后，分布体积为约0.04至0.05L / kg，表明阿罗洛单抗主要分布在循环系统中。

代谢与消除

由于alirocumab是一种蛋白质，因此未进行具体的代谢研究。 Alirocumab有望降解为小肽和单个氨基酸。在将alirocumab与阿托伐他汀或rosuvastatin联用的临床研究中，在重复给药alirocumab的情况下未观察到他汀浓度的相关变化，表明细胞色素P450酶（主要是CYP3A4和CYP2C9）和转运蛋白如P-gp和OATP不受alirocumab影响。

观察到alirocumab有两个消除阶段。在低浓度下，消除主要是通过与靶标（PCSK9）饱和结合，而在较高浓度下，阿罗洛单抗的消除主要是通过非饱和蛋白水解途径进行的。

根据人群药代动力学分析，在以75 mg Q2W或150 mg Q2W皮下剂量接受alirocumab的患者中，稳定状态下alirocumab的中位表观半衰期中位数为17至20天。

特定人群

对来自2799例患者的数据进行了群体药代动力学分析。发现年龄，体重，性别，种族和肌酐清除率不会显着影响alirocumab的药代动力学。建议不要针对这些人群调整剂量。

小儿科

尚未在儿科患者中研究过lu亵行为[请参见在特定人群中使用（8.4） ] 。

肾功能不全

由于尚不知道单克隆抗体会通过肾脏途径消除，因此预计肾脏功能不会影响阿罗单抗的药代动力学。

没有严重肾功能不全患者的数据。

肝功能不全

给予单次75 mg SC剂量后，轻度和中度肝功能不全患者的alirocumab药代动力学特征与肝功能正常的患者相似。

没有严重肝功能不全患者的数据。

药物相互作用

与他汀类药物联合使用时，alirocumab的中位表观半衰期可缩短至12天；但是，这种差异在临床上没有意义，也不会影响剂量建议。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对alirocumab进行致癌性研究。尚未评估alirocumab的诱变潜力；但是，单克隆抗体不会改变DNA或染色体。

在一项为期6个月的慢性性毒理研究中，对经皮下注射的性成熟猴子进行了为期6个月的长期毒理学研究，结果表明，对生育能力的替代指标（例如发情周期，睾丸体积，射精量，精子活力或每个精子的总精子数量）没有不利影响， 15次，全身暴露量为75 mg / kg /周，是基于血清AUC的皮下临床剂量每两周150 mg的103倍，是后者的103倍。此外，与临床全身性暴露相比，在六个月的研究中，全身性暴露分别高达11倍和103倍时，在大鼠或猴子毒理学研究中，生殖器官组织中无与alirocumab相关的解剖病理学或组织病理学发现，根据血清AUC，每两周服用150毫克。

动物毒理学和/或药理学

在为期13周的毒理学研究中，成年猴子每周一次alirocumab每天一次75 mg / kg联合阿托伐他汀每天一次40 mg / kg联合成年猴子，Pluluent在一到一小时后对匙孔血蓝蛋白（KLH）的体液免疫反应没有影响。根据AUC，每两个星期的最大建议人类剂量150 mg的暴露量要比100倍大两个月。

临床研究

预防心血管事件

研究1（ODYSSEY OUTCOMES，NTC01663402）是一项多中心，双盲，安慰剂对照试验，研究对象为18,924名成年患者（9462 Praluent; 9462安慰剂），随访时间长达5年。患者在随机分配前4至52周发生急性冠状动脉综合征（ACS）事件，并接受了他汀类药物密集型（定义为阿托伐他汀40或80 mg，或瑞舒伐他汀20或40毫克）或他汀类药物的最大耐受剂量（有或没有其他LMT）。患者随机接受每两周一次（P2W）75 mg的普鲁鲁特或Q2W安慰剂。在这项研究中未评估300 mg Q4W的有效剂量[参见剂量和用法（2.1） ]。

在第2个月，如果根据预先指定的LDL-C标准（LDL-C≥50mg / dL）需要进一步降低LDL-C，则将Praluent调整为150 mg Q2W。对于将剂量调整至150 mg Q2W且连续两个LDL-C值均低于25 mg / dL的患者，进行了从150 mg Q2W降至75 mg Q2W的滴定。连续两个LDL-C值连续低于15 mg / dL的75 mg Q2W患者以盲法转用安慰剂。在接受Praluent治疗的9451名患者中，约有2615名（27.7％）需要将剂量调整至150 mg Q2W。在这2615名患者中，有805名（30.8％）被调低至75 mg Q2W。总体而言，在9451名患者中有730名（7.7％）改用了安慰剂。

共有99.5％的患者被随访，直到试验结束。中位随访时间为33个月。

基线的平均年龄为59岁（范围39-92），其中25％为女性，27％至少65岁。试验人群中白种人为79％，黑人为3％，亚洲为13％。 17％被确定为西班牙裔/拉丁美洲裔。 ACS事件指数为83％的患者发生心肌梗塞和17％的患者发生不稳定型心绞痛。在发生ACS事件之前，有19％的患者先前有心肌梗塞，有23％的患者进行了冠状动脉血运重建术（CABG / PCI）。选择的其他基线危险因素包括高血压（65％），糖尿病（25％），纽约协会I级或II级充血性心力衰竭（15％）和eGFR <60 mL / min / 1.73 m 2 （13％）。大多数患者（89％）在随机分配时接受或不接受其他LMT的他汀类药物强化治疗。基线时的平均LDL-C值为92.4 mg / dL。

有效成分可显着降低主要复合终点的风险（首次发生冠心病死亡，非致命性心肌梗塞，致命性和非致命性缺血性卒中或需要住院的不稳定型心绞痛的时间：p = 0.0003）。结果列于表2。

图1给出了主要终点随时间的累积发生率的Kaplan-Meier估计。

图1：ODYSSEY结果四年来主要复合终点累积发生率

原发性高脂血症（包括杂合性家族性高胆固醇血症）

研究2（ODYSSEY LONG TERM，NCT01507831）是一项多中心，双盲，安慰剂对照试验，将1553例患者随机分为150 mg Q2W和788例安慰剂。所有患者均在接受或不接受其他脂质修饰疗法的情况下服用他汀类药物的最大耐受剂量，并需要进一步降低LDL-C。平均年龄为61岁（18-89岁），女性38％，白人93％，黑人3％，西班牙裔/拉丁美洲裔5％。基线时的平均LDL-C为122 mg / dL。

在24周主要终点之前过早停用研究药物的患者比例在使用Praluent治疗的患者中为8％，在使用安慰剂治疗的患者中为8％。

在第24周时，Pluluent和安慰剂之间的平均LDL-C百分比变化的治疗差异为-58％（95％CI：-61％，-56％； p值：<0.0001）。

有关其他结果，请参见表3和图2 。

图2：平均百分比变化从基线的LDL-C超过52周在最大耐受他汀类药物的患者Praluent 150毫克Q2W和安慰剂Q2W（ODYSSEY长期）处理的

a均值是根据所有随机分组的患者估计的，并在考虑到治疗依从性的情况下多次估算缺失数据。

b具有观察数据的患者人数。

研究3（ODYSSEY COMBO I，NCT01644175）是一项多中心，双盲，安慰剂对照试验，随机将209例患者分配给Praluent，将107例患者分配给安慰剂。患者在接受或不接受其他脂质修饰疗法的情况下，正在服用他汀类药物的最大耐受剂量，并且需要进一步降低LDL-C。

平均年龄为63岁（39-87岁），女性34％，白人82％，黑人16％，西班牙裔/拉丁美洲裔11％。平均基线LDL-C为102 mg / dL。

在24周主要终点之前过早停用研究药物的患者比例在使用Praluent治疗的患者中为11％，在使用安慰剂治疗的患者中为12％。

在第12周时，Pluluent的LDL-C与基线相比的平均变化百分数为-45％，而安慰剂为1％，Pluluent 75 mg Q2W与安慰剂之间的平均LDL-C变化百分比为-46％（ 95％CI：-53％，-39％）。

在第12周时，如果根据预先指定的LDL-C标准需要进一步降低LDL-C，则在剩余的试验中将Praluent调高至150 mg Q2W。 The dose was up-titrated to 150 mg Q2W in 32 (17%) of 191 patients treated with Praluent for at least 12 weeks. At week 24, the mean percent change from baseline in LDL-C was -44% with Praluent and -2% with placebo, and the treatment difference between Praluent and placebo in mean LDL-C percent change was -43% (95% CI: -50%, -35%; p-value: <0.0001).

Studies 4 (ODYSSEY FH I, NCT01623115) and 5 (ODYSSEY FH II, NCT01709500) were multicenter, double-blind, placebo-controlled trials that, combined, randomly assigned 490 patients to Praluent and 245 patients to placebo. The trials were similar with regard to both design and eligibility criteria. All patients had HeFH, were taking a maximally tolerated dose of statin with or without other lipid-modifying therapy, and required additional LDL-C reduction. The diagnosis of HeFH was made either by genotyping or clinical criteria ("definite FH" using either the Simon Broome or WHO/Dutch Lipid Network criteria). The mean age was 52 years (range 20–87), 45% were women, 94% were Caucasian, 1% were Black, and 3% were Hispanic/Latino. The average LDL-C at baseline was 141 mg/dL.

Considering both trials together, the proportion of patients who prematurely discontinued study drug prior to the 24-week primary endpoint was 6% among those treated with Praluent and 4% among those treated with placebo.

At week 12, the treatment difference between Praluent 75 mg Q2W and placebo in mean LDL-C percent change was -48% (95% CI: -52%, -44%).

At week 12, if additional LDL-C lowering was required based on pre-specified LDL-C criteria, Praluent was up-titrated to 150 mg Q2W for the remainder of the trials. The dose was up-titrated to 150 mg Q2W in 196 (42%) of 469 patients treated with Praluent for at least 12 weeks. At week 24, the mean treatment difference between Praluent and placebo in mean LDL-C percent change from baseline was -54% (95% CI: -59%, -50%; p-value: ˂0.0001). The LDL-C-lowering effect was sustained to week 52.

For additional results see Table 4 and Figure 3 .

Figure 3: Mean Percent Change from Baseline in LDL-C Over 52 Weeks in Patients with HeFH on Maximally Tolerated Statin Treated with Praluent 75/150 mg Q2W and Placebo Q2W (ODYSSEY FH I and FH II Pooled) a

a The means were estimated based on all randomized patients, with multiple imputation of missing data taking into account treatment adherence.

b Number of patients with observed data.

Study 6 (ODYSSEY HIGH FH, NCT01617655) was a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial that randomly assigned 72 patients to Praluent 150 mg Q2W and 35 patients to placebo. Patients had HeFH with a baseline LDL-C ≥160 mg/dL while taking a maximally tolerated dose of statin with or without other lipid-modifying therapy. The mean age was 51 years (range 18–80), 47% were women, 88% were Caucasian, 2% were Black, and 6% were Hispanic/Latino. The average LDL-C at baseline was 198 mg/dL.

The proportion of patients who discontinued study drug prior to the 24-week primary endpoint was 10% among those treated with Praluent and 0% among those treated with placebo.

At week 24, the mean percent change from baseline in LDL-C was -43% with Praluent and -7% with placebo, and the treatment difference between Praluent and placebo in mean LDL-C percent change was -36% (95% CI: -49%, -24%; p-value: <0.0001).

Study 7 (ODYSSEY CHOICE I, NCT01926782) was a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial that randomly assigned 458 patients with primary hyperlipidemia to Praluent 300 mg Q4W, 115 patients to Praluent 75 mg Q2W, and 230 patients to placebo. Patients were stratified based on whether or not they were treated concomitantly with statin.

The mean age was 61 years (range 21–88), 42% were women, 87% were Caucasian, 11% were Black, and 3% were Hispanic/Latino.

The proportion of patients who discontinued study drug prior to the 24-week primary endpoint was 12% among those treated with Praluent 300 mg Q4W, 14% among those treated with Praluent 75 mg Q2W, and 15% among those treated with placebo.

In the cohort of patients on background statin, the mean LDL-C at baseline was 113 mg/dL. At week 12, the treatment difference between Praluent 300 mg Q4W and placebo in mean percent change in LDL-C from baseline was -54% (97.5% CI: -61%, -48%), and the treatment difference between Praluent 75 mg Q2W and placebo in mean percent change in LDL-C was -44% (97.5% CI: -53%, -35%) (Figure 4).

At week 12, if additional LDL-C lowering was required based on pre-specified LDL-C criteria, Praluent was adjusted to 150 mg Q2W for the remainder of the trial. The dose was adjusted to 150 mg Q2W in approximately 20% of patients treated with Praluent 75 mg Q2W or 300 mg Q4W for at least 12 weeks.

At week 24, the treatment difference between initial assignment to Praluent 300 mg Q4W and placebo in mean percent change in LDL-C from baseline was -56% (97.5% CI: -62%, -49%; p-value: <0.0001), and the treatment difference between initial assignment to Praluent 75 mg Q2W and placebo in mean percent change in LDL-C from baseline was -48% (97.5% CI: -57%, -39%).

In the cohort of patients not treated with a concomitant statin, the mean LDL-C at baseline was 142 mg/dL. The treatment difference between Praluent and placebo were similar to the cohort of patients treated with a concomitant statin.

Study 8 (ODYSSEY ESCAPE, NCT02326220) was a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial that randomly assigned patients with HeFH who were undergoing LDL apheresis to Praluent 150 mg Q2W (N=41) or placebo (N=21). Patients were treated in combination with their usual LDL apheresis schedule for 6 weeks. The mean age was 59 years (range 27–79), 42% were women, 97% were Caucasian, 3% were Black, and 0% were Hispanic/Latino. The mean LDL-C at baseline, measured before the apheresis procedure, was 181 mg/dL. The proportion of patients who discontinued study drug prior to the 6-week endpoint was 2% among those treated with Praluent 150 mg Q2W and 5% among those treated with placebo. At week 6, the mean percent change from baseline in pre-apheresis LDL-C was -53% in patients in the Praluent group compared to 1% in patients who received placebo.

Study 9 (ODYSSEY COMBO II, NCT01644188) was a multicenter, double-blind, ezetimibe-controlled trial that randomly assigned 479 patients to Praluent 75 mg Q2W/150 mg Q2W and 241 patients to ezetimibe 10 mg/day. Patients were taking a maximally tolerated dose of a statin and required additional LDL-C reduction.

The mean age was 62 years (range 29–88), 26% were women, 85% were Caucasian, 4% were Black, and 3% were Hispanic/Latino. Mean baseline LDL-C was 107 mg/dL.

The proportion of patients who prematurely discontinued study drug prior to the 24-week primary endpoint was 9% among those treated with Praluent and 10% among those treated with ezetimibe.

At week 12, the mean percent change from baseline in LDL-C was -50% with Praluent compared to -22% with ezetimibe, and the treatment difference between Praluent and ezetimibe in mean LDL-C percent change was -28% (95% CI: -32%, -23%).

At week 12, if additional LDL-C lowering was required based on pre-specified LDL-C criteria, Praluent was up-titrated to 150 mg Q2W for the remainder of the trial. The dose was up-titrated to 150 mg Q2W in 82 (18%) of 446 patients treated with Praluent for at least 12 weeks. At week 24, the mean percent change from baseline in LDL-C was -48% with Praluent and -20% with ezetimibe, and the treatment difference between Praluent and ezetimibe in mean LDL-C percent change was -28% (95% CI: -33%, -23%; p-value: <0.0001).

Study 10 (ODYSSEY MONO, NCT01644474) was a multicenter, double-blind, ezetimibe-controlled trial in patients with a moderate CV risk, not taking statins or other lipid-modifying therapies, and a baseline LDL-C between 100 mg/dL to 190 mg/dL that randomly assigned 52 patients to Praluent 75 mg Q2W and 51 patients to ezetimibe 10 mg/day.

The mean age was 60 years (range 45–72), 47% were women, 90% were Caucasian and 10% were Black. Mean baseline LDL-C was 140 mg/dL.

The proportion of patients who prematurely discontinued study drug prior to the 24-week endpoint was 15% among those treated with Praluent and 14% among those treated with ezetimibe.

At week 12, the mean percent change from baseline in LDL-C was -48% with Praluent compared to -19% with ezetimibe, and the treatment difference between Praluent 75 mg Q2W and ezetimibe in mean LDL-C percent change was -29% (95% CI: -37%, -22%). At week 12, if additional LDL-C lowering was required based on pre-specified LDL-C criteria, Praluent was up-titrated to 150 mg Q2W for the remainder of the trial. The dose was up-titrated to 150 mg Q2W in 14 (30%) of 46 patients treated with Praluent for at least 12 weeks. At week 24, the mean percent change from baseline in LDL-C was -45% with Praluent and -14% with ezetimibe, and the treatment difference between Praluent and ezetimibe in mean LDL-C percent change was -31% (95% CI: -40%, -22%; p-value: <0.0001).

供应/存储和处理方式

Praluent is a clear, colorless to pale yellow solution, supplied in single-dose pre-filled pens and single-dose pre-filled glass syringes. Each pre-filled pen or pre-filled syringe of Praluent is designed to deliver 1 mL of 75 mg/mL or 150 mg/mL solution.

Praluent is available in cartons containing 1 or 2 pre-filled pens and 1 or 2 pre-filled syringes.

存储

Pharmacy

Store in a refrigerator at 36°F to 46°F (2°C to 8°C) in the original carton in order to protect from light.

Patient/Caregiver

Store in a refrigerator at 36°F to 46°F (2°C to 8°C) in the original carton in order to protect from light. If needed, Praluent may be kept at room temperature up to 77°F (25°C) for a maximum of 30 days in original carton to protect from light. Do not store above 77°F (25°C). After removal from the refrigerator, Praluent must be used within 30 days or discarded.

Do NOT freeze. Do NOT expose to extreme heat. Do NOT shake.