魔芋片

Felbatol说明

Felbatol®（非贝马特）是一种抗癫痫药，有400 mg和600 mg片剂，以及600 mg / 5 mL的混悬液，可以口服。它的化学名称是2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯。

苯甲酸酯为白色至类白色结晶性粉末，具有特征性气味。它微溶于水，微溶于乙醇，微溶于甲醇，易溶于二甲基亚砜。分子量为238.24。氨苯甲酸酯的分子式为C 11 H 14 N 2 O 4 。其结构式为：

Felbatol®（非苯甲酸酯）片剂400 mg和600 mg的非活性成分为淀粉，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，乳糖，硬脂酸镁，FD＆C黄色6号，D＆C黄色10号和FD＆C红色40号（600 mg仅平板电脑）。 Felbatol®（非苯甲酸酯）口服混悬剂600 mg / 5 mL的非活性成分是山梨糖醇，甘油，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，西甲硅油，聚山梨酸酯80，对羟基苯甲酸甲酯，糖精钠，对羟基苯甲酸丙酯，FD＆C黄色第6号，FD＆C红色第40号。 ，调味料和纯净水。

Felbatol-临床药理学

作用机理：

氟苯甲酸酯发挥其抗惊厥活性的机制尚不清楚，但在旨在检测抗惊厥活性的动物测试系统中，氟苯甲酸酯具有与其他市售抗惊厥药相同的特性。在最大电击试验，皮下戊四氮癫痫发作试验和皮下pictotoxin癫痫发作试验中，非巴马特对小鼠和大鼠均有效。氟苯甲酸酯还对大鼠脑室内给予谷氨酸和小鼠N-甲基-D，L-天冬氨酸诱导的癫痫发作具有抗惊厥作用。针对最大电击诱发的癫痫发作的保护作用表明，非巴马特可能会减少癫痫发作的传播，这种作用可能预示了一般性强直阵挛性或部分性癫痫发作的疗效。对戊四氮诱发的癫痫发作的保护作用表明，非尔巴特可能会增加癫痫发作阈值，这种作用被认为可预测无癫痫发作的潜在疗效。

体外受体结合研究表明，非尔贝酸酯对GABA受体结合，苯并二氮杂receptor受体结合的抑制作用较弱，并且在NMDA受体-离子载体复合物的MK-801受体结合位点缺乏活性。但是，非尔贝酸酯的确在NMDA受体-离子载体复合物的对苯丙氨酸不敏感的甘氨酸识别位点上作为拮抗剂相互作用。非氨酯不能有效地保护鸡胚视网膜组织对抗兴奋性的氨基酸受体激动剂的神经毒性作用NMDA，红藻氨酸盐，或使君子氨酸体外。

在最大的电击诱发的小鼠癫痫发作试验中，单氨基甲酸酯，对羟基和2-羟基代谢物没有活性。在皮下戊烯四唑癫痫发作试验中，单氨基甲酸酯和对羟基代谢物的活性仅与非贝酸酯相比弱（0.2至0.6）。这些代谢产物对氟贝酯的抗惊厥作用没有显着贡献。

药代动力学：

药代动力学部分中的数字为平均值±标准偏差。

口服给药后，非尔贝酸酯吸收良好。在尿液中发现1000 mg 14 C氨基甲酸酯后90％以上的放射性。尚未测量绝对生物利用度（口服与肠胃外）。片剂和悬浮液各自显示出与临床试验中使用的胶囊生物等效，并且片剂和悬浮液的药代动力学参数相似。食物对片剂的吸收没有影响。尚未评估食物对悬浮液吸收的影响。

口服后，非尔贝特是主要的血浆物质（约占血浆放射性的90％）。尿液中约40-50％的吸收剂量未发生变化，另有40％的代谢物和结合物存在。大约有15％的对羟基苯甲酸氨基甲酸酯，2-羟基苯甲酸氨基甲酸酯和非氨基甲酸酯氨基甲酸酯存在，它们都不具有明显的抗惊厥活性。

非贝酸酯与人血浆蛋白的结合独立于10和310微克/ mL之间的非贝酸酯浓度。结合范围为22％至25％，主要是白蛋白，并且取决于白蛋白浓度。

氨苯甲酸酯排泄后的终末半衰期为20-23小时，多次给药后不变。单次1200 mg剂量后的清除率为26±3 mL / hr / kg，而多次日剂量3600 mg后的清除率为30±8 mL / hr / kg。 1200 mg剂量后的表观分布体积为756±82 mL / kg。在100-800 mg单剂量和1200-3600 mg日剂量范围内，单次和多次给药后，非拜酸酯Cmax和AUC与剂量成正比。 Cmin（谷）血水平也与剂量成正比。每日多次服用1200、2400和3600 mg，Cmin值分别为30±5、55±8和83±21微克/ mL（N = 10位患者）。在高于3600 mg /天的剂量直至最大研究剂量6000 mg /天的剂量下也观察到线性和剂量比例的药代动力学。在15、30和45 mg / kg /天的范围内，非尔贝酸酯在4至12岁的儿童中给出剂量比例的稳态峰值血浆浓度，峰值浓度为17、32和49微克/ mL。

种族和性别对非尔贝特药代动力学的影响尚未得到系统评估，但给予非尔贝特的男性（N = 5）和女性（N = 4）血浆浓度相似。尚未评估非贝酸酯动力学对肝功能损害的影响。

肾功能不全：
在12例其他健康的肾功能不全的个体中评估了Felbamate的单剂量单药药代动力学参数。与肾功能正常的受试者相比，肾功能受损的受试者的总体清除率降低了40-50％，半衰期延长了9-15小时。降低的非氨酯清除率和更长的半衰期与肾功能下降有关。

药效学：

典型的生理反应：
1.心血管：在成年人中，非贝非酸酯对血压没有影响。在辅助治疗和单药治疗期间，心率的平均升高幅度很小，但具有统计学意义；但是，这些平均增加速度高达5 bpm并不具有临床意义。在儿童中，在辅助治疗或非氨酯单药治疗期间，未观察到血压或心率的临床相关变化。

2.其他生理影响：生命体征的唯一其他变化是儿童辅助治疗期间每分钟呼吸频率平均下降约1次呼吸。在成人中，在非尔贝特单一疗法和辅助疗法期间，观察到体重的统计学显着降低。在儿童中，辅助治疗和单一治疗期间体重平均下降；但是，这些均值变化在统计上并不显着。这些成年人和儿童的平均减少量约为基线平均体重的5％。

临床研究

对照临床试验的结果确定了Felbatol®（非苯甲酸酯）作为单发疗法和辅助疗法在部分发作性癫痫伴或不伴继发性泛滥的成年人中以及在儿童与Lennox-Gastaut综合征相关的部分和全身性癫痫发作中的功效。

成人Felbatol®单药治疗试验

在多中心和单中心双盲疗效试验中，在112天的治疗期内，比较了Felbatol®（3600 mg /天，给予QID）和小剂量丙戊酸盐（15 mg / kg /天）作为单药治疗的情况。两项试验均根据相同的研究设计进行。在56天的基线期内，所有患者每28天至少发生4次部分发作，并正在接受一种治疗水平的抗癫痫药，最常见的是卡马西平。在多中心试验中，Felbatol®组的基线癫痫发作频率为每28天12.4次，低剂量丙戊酸盐组的癫痫发作频率为每28天21.3次。在单中心试验中，Felbatol®组的基线癫痫发作频率为每28天18.1次，低剂量丙戊酸盐组的癫痫发作频率为每28天15.9次。在为期112天的治疗期的前28天内，患者已接受Felbatol®或小剂量丙戊酸的单药治疗。研究终点为112个研究日的完成或符合逃生标准。相对于基线的逃逸标准是：（1）每月发作频率增加两倍，（2）最高2天发作频率增加两倍，（3）如果基线期间未发生任何一次一般性强直阵挛性发作（GTC），或者（4）GTC显着延长。主要功效变量是每个治疗组中符合逃避标准的患者人数。

在多中心试验中，Felbatol®组符合逃生标准的患者百分比为40％（18/45），低剂量丙戊酸盐组为78％（39/50）。在单中心试验中，Felbatol®组满足逃生标准的患者百分比为14％（3/21），丙戊酸钠低剂量组为90％（19/21）。在两项试验中，符合Felbatol®的患者符合逃生标准的百分比差异均具有统计学意义（P <.001）。通过设计进行的这两项研究旨在证明Felbatol®单药治疗的有效性。这些研究并非旨在或旨在证明两种药物的比较疗效。例如，未以最大有效剂量使用丙戊酸盐。

成人Felbatol®辅助治疗试验

一项双盲，安慰剂对照的交叉试验由两个10周的门诊治疗期组成。接受苯妥英钠和卡马西平治疗水平的难治性部分发作的患者，以1400毫克/天的起始剂量分三批服用Felbatol®（非贝巴特）作为补充治疗，增加到2600毫克/天分三剂服用。在完成研究的56位患者中，基线癫痫发作频率为每月20次。在每个治疗序列中，接受Felbatol®治疗的患者的癫痫发作均少于接受安慰剂治疗的患者。癫痫发作频率降低的百分比有23％（P = .018）的差异，对Felbatol®有利。

在一项为期28天的双盲附加试验中，对接受标准抗癫痫药物治疗，同时对难治性癫痫手术进行评估的患者，比较了QID和安慰剂联合服用的Felbatol®3600 mg / day。所有患者均已确认有或没有泛发的部分发作，在手术评估期间的发作频率不超过平均每天四次局部发作或每天不超过一次泛发发作，以及至少平均一次局部或全身性强直阵挛性发作手术评估的最后3天每天。主要功效变量是随机分配给Felbatol®或安慰剂治疗后至第四次发作的时间。 Felbatol®组的28位患者中有13位（46％），而安慰剂组的33位患者中有29位（88％）经历了第四次癫痫发作。 Felbatol®组至第四次发作的中位时间大于28天，而安慰剂组为5天。到第四次癫痫发作时，Felbatol®与安慰剂之间的差异在统计学上具有显着性（P = .002），而对Felbatol®有利。

Lennox-Gastaut综合征患儿的Felbatol®辅助治疗试验

在Lennox-Gastaut综合征的一项为期70天的双盲，安慰剂对照的附加试验中，在控制与该病症相关的多种癫痫发作类型方面，给予QID的Felbatol®45 mg / kg / day优于安慰剂。在接受治疗剂量的一种或两种其他抗癫痫药治疗的同时，患者每月至少发生90次无张力和/或非典型性癫痫发作。患者过去曾平均使用八种抗癫痫药。在基线期最常用的抗癫痫药是丙戊酸。基线期所有类型癫痫发作的频率在Felbatol®组为每月1617例，在安慰剂组为每月716例。在总癫痫发作（减少26％vs. 5％，P <.001），无力性癫痫发作（减少44％vs. 7％，P = .002）方面，癫痫发作频率的统计学差异优于安慰剂。 ，以及全身性强直阵挛性癫痫发作（减少40％，增加12％，P = .017）。父母/监护人基于对生活质量的认知，警觉性，言语反应性，总体幸福感和癫痫发作控制方面的总体评估（P <.001）优于Felbatol®。

当在四项对照良好的非贝特酸盐作为辅助治疗和单一疗法治疗部分发作和Lennox-Gastaut综合征的辅助试验中，按性别对疗效进行分析时，在122位男性和142位女性中观察到了类似的反应。

魔芋的适应症和用法

没有将Felbatol®列为抗癫痫的一线治疗药物（请参阅警告）。推荐Felbatol®仅用于那些对替代疗法反应不佳且癫痫严重到以致再生障碍性贫血和/或肝衰竭的重大风险被认为可以接受的患者。

如果符合这些标准，并且已完全告知​​患者该风险，并已提供书面确认，则可以考虑将Felbatol®用于癫痫和支气管炎的成人部分性癫痫的单药治疗或辅助治疗，无论有无泛化。作为辅助治疗，用于治疗儿童Lennox-Gastaut综合征相关的部分和全身性癫痫。

禁忌症

Felbatol®禁用于对Felbatol®，其成分过敏或对其他氨基甲酸酯过敏的患者。有任何血液异常或肝功能障碍病史的患者均不应使用它。

警告事项

关于再生障碍性贫血和肝功能衰竭，请参阅盒装警告。
抗癫痫药不应突然停药，因为可能增加癫痫发作频率。

自杀行为和观念
包括Felbatol®在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。因为分析中包括的大多数试验都没有超过24周，所以无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。

表1通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Felbatol或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED增加自杀思想和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

预防措施

肾功能不全患者的剂量调整：一项针对其他健康的肾功能不全患者的研究表明，延长的半衰期和降低的非贝母酸酯清除率与肾功能降低有关。肾功能不全的患者应谨慎使用非贝马特（见剂量和用法）。

给患者的信息：应告知患者Felbatol®的使用与再生障碍性贫血和肝功能衰竭，急性或长期潜在致命疾病有关。

在开始Felbatol®治疗之前，医生应获得书面确认（请参阅“患者/医生确认表”部分）。

分配Felbatol®时，应指导患者阅读法律规定提供的《药物治疗指南》。本文末尾会重印《用药指南》的全文。

再生障碍性贫血在一般人群中相对罕见。尚不知道个别患者的绝对风险，但使用Felbatol®的患者可能比普通人群高100多倍。

再生障碍性贫血患者的长期前景是可变的。尽管许多患者已明显治愈，但其他患者则需要反复输血和其他治疗方法以复发，还有一些患者尽管存活了数年，但最终发展出严重的并发症，有时甚至可以致命（例如白血病）。

目前，尚无办法预测谁可能会出现再生障碍性贫血，也没有记录有效的方法来监视患者，从而避免和/或降低风险。有血液异常的病史的患者不应接受Felbatol®。

应当建议患者警惕感染，出血，容易瘀伤或贫血的迹象（疲劳，虚弱，疲倦等），如果出现任何此类迹象或症状，应立即向医生报告。

在一般人群中，肝功能衰竭相对罕见。尚不知道个别患者的绝对风险有多少可靠性，但是服用Felbatol®的患者发生肝衰竭的风险比一般人群更大。

目前，尚无办法预测谁可能发展为肝功能衰竭，但是，具有肝功能障碍史的患者不应开始接受Felbatol®治疗。

建议患者在开始使用Felbatol®（非贝马特）之前以及服用Felbatol®时频繁地遵循其医师的肝功能检查指导。

建议患者警惕肝功能不全的症状（黄疸，厌食，胃肠道不适，不适等），并在发生时立即报告医生。

实验室检查：在进行Felbatol®治疗之前，治疗期间和停止Felbatol®治疗后的相当长的一段时间内，应进行全面的血液学评估。尽管在继续使用Felbatol®的患者中频繁进行CBC似乎是审慎的做法，但没有证据表明这种监测可以在再生障碍性贫血发生之前早期发现骨髓抑制作用。 （请参阅盒装警告）。应获取包括血小板和网状细胞在内的完整的预处理血细胞计数作为基线。如果在治疗过程中发现任何血液学异常，建议立即咨询血液科医生。如果出现任何骨髓抑制的迹象，应停用Felbatol®。

有关建议监测血清转氨酶的信息，请参见框警告。如果在Felbatol®治疗过程中发现明显的，已确认的肝脏异常，则应立即停用Felbatol®，并继续进行肝功能监测，直至其值恢复正常。 （请参阅“患者/医师确认表” ）。

自杀的思想和行为：应劝告患者，其护理人员和家人，包括Felbatol®在内的AED可能会增加自杀思想和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

怀孕：如果怀孕，应鼓励患者参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。该注册表收集有关妊娠期抗癫痫药物安全性的信息。要注册，患者可以拨打免费电话1-888-233-2334（请参阅怀孕部分）。

药物相互作用：
本节中描述的药物相互作用数据来自受控的临床试验和涉及癫痫健康成年人的研究。

与其他抗癫痫药联合使用（请参阅用法和用量）：

在抗癫痫药物（AED）中添加Felbatol®会影响AED的稳态血浆浓度。表2总结了这些相互作用的净影响：

在一项对照临床试验中，开始治疗时苯妥英钠剂量降低20％，可导致苯妥英钠水平与给药前相当。

卡马西平： Felbatol®导致卡马西平稳态血药浓度降低，卡马西平环氧化物稳态血药浓度升高。在另外9例患有癫痫病的服用卡马西平的健康受试者中，卡马西平的稳态谷（Cmin）浓度为8±2微克/ mL。当联合使用非尔马特（3000毫克/天，分为三剂）时，卡马西平稳态Cmin降低31％，至5±1微克/ mL。加入非贝马特后，卡马西平环氧化物稳态Cmin浓度从1.0±0.3微克/ mL增加57％。

在临床试验中，观察到卡马西平和卡马西平环氧的类似变化。

丙戊酸： Felbatol®导致稳态丙戊酸浓度增加。在四名服用丙戊酸盐的癫痫患者中，丙戊酸盐的稳态谷浓度为63±16微克/ mL。当联合服用1200 mg /天的非尔巴特时，稳态Cmin增加至78±14微克/ mL。将非贝氨酸盐剂量增加至2400 mg / day可使稳态丙戊酸盐Cmin增加至96±25微克/ mL。每天0、1200和2400 mgFelbatol®的丙戊酸游离Cmin浓度的相应值分别为7±3、9±4和11±6微克/ mL。未结合的丙戊酸酯的AUC与丙戊酸总AUC的比率分别为11.1％，13.0％和11.5％，共同给药分别为0、1200和2400 mg / day。这表明随着剂量的增加，丙戊酸酯的蛋白质结合没有明显改变。

苯巴比妥：苯巴比妥与苯巴比妥合用会导致苯巴比妥血浆浓度增加。在另外12位摄入苯巴比妥的健康男性志愿者中，稳态谷点（Cmin）苯巴比妥浓度为14.2微克/ mL。当联合服用2400 mg /天的非尔巴特酯一周后，稳态Cmin浓度增加至17.8微克/ mL。

其他抗癫痫药对Felbatol®的影响：
苯妥英钠：苯妥英钠会使稳态下Felbatol®（非苯甲酸酯）的清除率大约翻倍，因此，与相同剂量相比，苯妥英钠的添加会使Felbatol®的稳态谷浓度降低约45％的Felbatol®作为单药治疗。

卡马西平：卡马西平会使稳态时Felbatol®的清除率增加约50％，因此，与相同剂量相比，卡马西平的加入会使Felbatol®的稳态谷浓度降低约40％的Felbatol®作为单药治疗。

丙戊酸：现有数据表明丙戊酸在稳态下对Felbatol®的清除率无明显影响。因此，预计不会添加丙戊酸酯对Felbatol®（非拜贝特）血浆浓度产生临床上重要的影响。

苯巴比妥：苯巴比妥似乎可以降低血浆中的非本草酸酯浓度。发现稳态血浆中的氨基甲酸酯浓度比一组新诊断的癫痫患者的平均浓度低29％，每天也接受2400 mg的氨基甲酸酯治疗。

抗酸剂对Felbatol®的影响：
当与抗酸药合用时，以片剂形式单一给药的2400 mg剂量的Felbatol®的吸收速率和程度不受影响。

红霉素对Felbatol®的影响：
The coadministration of erythromycin (1000 mg/day) for 10 days did not alter the pharmacokinetic parameters of Cmax, Cmin, AUC, Cl/kg or tmax at felbamate daily doses of 3000 or 3600 mg/day in 10 otherwise healthy subjects with epilepsy.

Effects of Felbatol® on Low-Dose Combination Oral Contraceptives:
A group of 24 nonsmoking, healthy white female volunteers established on an oral contraceptive regimen containing 30 µg ethinyl estradiol and 75 µg gestodene for at least 3 months received 2400 mg/day of felbamate from midcycle (day 15) to midcycle (day 14) of two consecutive oral contraceptive cycles. Felbamate treatment resulted in a 42% decrease in the gestodene AUC 0-24, but no clinically relevant effect was observed on the pharmacokinetic parameters of ethinyl estradiol. No volunteer showed hormonal evidence of ovulation, but one volunteer reported intermenstrual bleeding during felbamate treatment.

Drug/Laboratory Test Interactions: There are no known interactions of Felbatol® with commonly used laboratory tests.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility: Carcinogenicity studies were conducted in mice and rats. Mice received felbamate as a feed admixture for 92 weeks at doses of 300, 600, and 1200 mg/kg and rats were also dosed by feed admixture for 104 weeks at doses of 30, 100, and 300 (males) or 10, 30, and 100 (females) mg/kg. The maximum doses in these studies produced steady-state plasma concentrations that were equal to or less than the steady-state plasma concentrations in epileptic patients receiving 3600 mg/day. There was a statistically significant increase in hepatic cell adenomas in high-dose male and female mice and in high-dose female rats. Hepatic hypertrophy was significantly increased in a dose-related manner in mice, primarily males, but also in females. Hepatic hypertrophy was not found in female rats. The relationship between the occurrence of benign hepatocellular adenomas and the finding of liver hypertrophy resulting from liver enzyme induction has not been examined. There was a statistically significant increase in benign interstitial cell tumors of the testes in high-dose male rats receiving felbamate. The relevance of these findings to humans is unknown.

As a result of the synthesis process, felbamate could contain small amounts of two known animal carcinogens, the genotoxic compound ethyl carbamate (urethane) and the nongenotoxic compound methyl carbamate. It is theoretically possible that a 50 kg patient receiving 3600 mg of felbamate could be exposed to up to 0.72 micrograms of urethane and 1800 micrograms of methyl carbamate. These daily doses are approximately 1/35,000 (urethane) and 1/5,500 (methyl carbamate) on a mg/kg basis, and 1/10,000 (urethane) and 1/1,600 (methyl carbamate) on a mg/m 2 basis, of the dose levels shown to be carcinogenic in rodents. Any presence of these two compounds in felbamate used in the lifetime carcinogenicity studies was inadequate to cause tumors.

Microbial and mammalian cell assays revealed no evidence of mutagenesis in the Ames Salmonella /microsome plate test, CHO/HGPRT mammalian cell forward gene mutation assay, sister chromatid exchange assay in CHO cells, and bone marrow cytogenetics assay.

Reproduction and fertility studies in rats showed no effects on male or female fertility at oral doses of up to 13.9 times the human total daily dose of 3600 mg on a mg/kg basis, or up to 3 times the human total daily dose on a mg/m 2 basis.

Pregnancy: The incidence of malformations was not increased compared to control in offspring of rats or rabbits given doses up to 13.9 times (rat) and 4.2 times (rabbit) the human daily dose on a mg/kg basis, or 3 times (rat) and less than 2 times (rabbit) the human daily dose on a mg/m 2 basis. However, in rats, there was a decrease in pup weight and an increase in pup deaths during lactation. The cause for these deaths is not known. The no effect dose for rat pup mortality was 6.9 times the human dose on a mg/kg basis or 1.5 times the human dose on a mg/m 2 basis.

Placental transfer of felbamate occurs in rat pups. There are, however, no studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.

To provide information regarding the effects of in utero exposure to Felbatol®, physicians are advised to recommend that pregnant patients taking Felbatol enroll in the NAAED Pregnancy Registry.可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。 Information on the registry can also be found at the website http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Labor and Delivery: The effect of felbamate on labor and delivery in humans is unknown.

Nursing Mothers: Felbamate has been detected in human milk. The effect on the nursing infant is unknown (see Pregnancy section).

Pediatric Use: The safety and effectiveness of Felbatol® in children other than those with Lennox-Gastaut syndrome has not been established.

Geriatric Use: No systematic studies in geriatric patients have been conducted. Clinical studies of Felbatol® did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。 In general, dosage selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

不良反应

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Meda Pharmaceuticals Inc. at 1-800-526-3840 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch .

The most common adverse reactions seen in association with Felbatol® (felbamate) in adults during monotherapy are anorexia, vomiting, insomnia, nausea, and headache. The most common adverse reactions seen in association with Felbatol® in adults during adjunctive therapy are anorexia, vomiting, insomnia, nausea, dizziness, somnolence, and headache.

The most common adverse reactions seen in association with Felbatol® in children during adjunctive therapy are anorexia, vomiting, insomnia, headache, and somnolence.

The dropout rate because of adverse experiences or intercurrent illnesses among adult felbamate patients was 12 percent (120/977). The dropout rate because of adverse experiences or intercurrent illnesses among pediatric felbamate patients was six percent (22/357). In adults, the body systems associated with causing these withdrawals in order of frequency were: digestive (4.3%), psychological (2.2%), whole body (1.7%), neurological (1.5%), and dermatological (1.5%). In children, the body systems associated with causing these withdrawals in order of frequency were: digestive (1.7%), neurological (1.4%), dermatological (1.4%), psychological (1.1%), and whole body (1.0%). In adults, specific events with an incidence of 1% or greater associated with causing these withdrawals, in order of frequency were: anorexia (1.6%), nausea (1.4%), rash (1.2%), and weight decrease (1.1%). In children, specific events with an incidence of 1% or greater associated with causing these withdrawals, in order of frequency was rash (1.1%).

Incidence in Clinical Trials:
The prescriber should be aware that the figures cited in the following table cannot be used to predict the incidence of side effects in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors differ from those which prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different investigators, treatments, and uses including the use of Felbatol® (felbamate) as adjunctive therapy where the incidence of adverse events may be higher due to drug interactions. The cited figures, however, do provide the prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug factors to the side effect incidence rate in the population studied.

大人
Incidence in Controlled Clinical Trials--Monotherapy Studies in Adults:
The table that follows enumerates adverse events that occurred at an incidence of 2% or more among 58 adult patients who received Felbatol® monotherapy at dosages of 3600 mg/day in double-blind controlled trials. Table 3 presents reported adverse events that were classified using standard WHO-based dictionary terminology.

Many adverse experiences that occurred during adjunctive therapy may be a result of drug interactions. Adverse experiences during adjunctive therapy typically resolved with conversion to monotherapy, or with adjustment of the dosage of other antiepileptic drugs.

Children
Incidence in a Controlled Add-On Trial in Children with Lennox-Gastaut Syndrome:
Table 5 enumerates adverse events that occurred more than once among 31 pediatric patients who received Felbatol® up to 45 mg/kg/day or a maximum of 3600 mg/day. Reported adverse events were classified using standard WHO-based dictionary terminology.

Other Events Observed in Association with the Administration of Felbatol® (felbamate):
In the paragraphs that follow, the adverse clinical events, other than those in the preceding tables, that occurred in a total of 977 adults and 357 children exposed to Felbatol® (felbamate) and that are reasonably associated with its use are presented. They are listed in order of decreasing frequency. Because the reports cite events observed in open-label and uncontrolled studies, the role of Felbatol® in their causation cannot be reliably determined.

Events are classified within body system categories and enumerated in order of decreasing frequency using the following definitions: frequent adverse events are defined as those occurring on one or more occasions in at least 1/100 patients; infrequent adverse events are those occurring in 1/100-1/1000 patients; and rare events are those occurring in fewer than 1/1000 patients.

Event frequencies are calculated as the number of patients reporting an event divided by the total number of patients (N=1334) exposed to Felbatol®.

Body as a Whole: Frequent: Weight increase, asthenia, malaise, influenza-like symptoms; Rare: anaphylactoid reaction, chest pain substernal.
Cardiovascu