Fragmin的适应症和用法

不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死的缺血性并发症的预防

联合应用阿司匹林治疗时，可使用Fragmin注射液预防不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗塞的缺血性并发症[见临床研究（14.1） ] 。

预防深静脉血栓形成

Fragmin用于预防深静脉血栓形成（DVT），可能导致肺栓塞（PE）：

• 在接受髋关节置换手术的患者中[见临床研究（14.2） ] ；
• 在接受腹部手术的患者中，有发生血栓栓塞并发症的风险[见临床研究（14.3） ] ；
• 在由于急性疾病期间活动严重受限而有血栓栓塞并发症风险的医学患者中[见临床研究（14.4） ] 。

成人癌症患者症状性静脉血栓栓塞症（VTE）的扩展治疗

Fragmin适用于有症状的静脉血栓栓塞症（VTE）（近端DVT和/或PE）的扩展治疗，以减少成人癌症患者VTE的复发。在这些患者中，Fragmin治疗从最初的VTE治疗开始，持续六个月[参见临床研究（14.5） ] 。

小儿症状性静脉血栓栓塞症（VTE）的治疗

Fragmin适用于治疗有症状的静脉血栓栓塞症（VTE），以减少1个月及以上的小儿患者VTE的复发。

使用限制

Fragmin不适用于VTE的急性治疗。

Fragmin剂量和给药

预防不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死的缺血性并发症的推荐剂量

对于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死的患者，推荐的Fragmin注射剂量为每12小时皮下注射120 IU / kg体重，但不超过10,000 IU，同时口服阿司匹林（75至165 mg每天）疗法。应继续治疗，直到患者临床稳定为止。通常的给药时间为5至8天。除禁忌外，建议同时服用阿司匹林。

表1列出了针对一定范围的患者体重要施用的以毫克表示的Fragmin的体积（基于25,000 IU / mL的3.8 mL多剂量小瓶）和以IU表示的Fragmin的量。

预防深静脉血栓形成

髋关节置换手术后VTE的预防：表2列出了进行髋关节置换手术的患者的剂量选择。通常的给药时间是手术后5至10天；在临床试验中，对Fragmin进行长达14天的治疗已被很好地耐受。

腹部手术：对于有血栓栓塞并发症风险的腹部手术患者，Fragmin的推荐剂量为每天皮下注射一次2,500 IU，开始于手术前1至2小时，术后每天重复一次。通常的给药时间为5至10天。

在进行腹部手术的患者中，血栓栓塞并发症（如恶性疾病）的风险较高，建议的Fragmin剂量为手术前一天晚上皮下注射5,000 IU，然后每天一次。通常的给药时间为5至10天。或者，对于患有恶性肿瘤的患者，可以在手术前1至2小时皮下注射2,500 IU Fragmin，然后在12小时后皮下注射2,500 IU，然后每天术后一次5,000 IU。通常的给药时间为5至10天。

急性疾病期间的医疗患者：在急性疾病期间活动受到严重限制的医疗患者中，建议的Fragmin剂量为每天皮下注射一次5,000 IU。在临床试验中，通常的给药时间为12至14天。

成人癌症患者症状性静脉血栓栓塞症（VTE）的扩展治疗

在患有癌症和症状性VTE的成年患者中，推荐的Fragmin剂量如下：在治疗的前30天，每天一次皮下注射Fragmin 200 IU / kg总体重。每日总剂量不应超过18,000 IU。表3列出了第一个月在一系列患者体重中每天一次的Fragmin剂量。

第1个月

第2至6个月

在第2个月到第6个月期间，每天皮下注射约150 IU / kg的Fragmin，每日总剂量不应超过18,000 IU。表4列出了在2到6个月期间，对于一系列患者体重，每天要服用一次Fragmin的剂量。

尚未对患有癌症和急性症状性VTE的患者评估超过6个月的安全性和有效性[请参阅警告和注意事项（5）和不良反应（6.1） ] 。

小儿症状性静脉血栓栓塞症（VTE）的治疗

表5提供了根据儿科年龄推荐的起始剂量。

法安明开始后，测量抗Xa水平之前的4次剂量。服用Fragmin后4小时应抽取抗Xa水平的样品。调整剂量以25 IU / kg的增量达到0.5到1 IU / mL的目标抗Xa水平。根据在服用Fragmin后4小时收集的达到目标抗Xa水平的剂量，个性化Fragmin的维持剂量。定期监测儿科患者的抗Xa水平，以保持其抗Xa水平在0.5到1 IU / mL之间[参见临床药理学（12.3）和临床研究（14.5） ] 。

尽可能在儿科患者中使用不含苯甲醇的制剂（预装注射器） [请参阅警告和注意事项（5.3）和在特定人群中使用（8.4） ] 。

成年癌症患者和有症状VTE儿童患儿血小板减少症的剂量减少

表6列出了接受血小板减少症的接受Fragmin的患者建议减少的剂量。

成人癌症患者急性症状性VTE扩展治疗中肾功能不全的剂量减少

在肾功能严重受损（CrCl <30 mL / min）的患者中，监测抗Xa水平以确定适当的Fragmin剂量。抗Xa的目标范围是0.5–1.5 IU / mL。在这些患者中监测抗Xa时，应在Fragmin给药后4–6小时以及仅在患者接受3–4剂后进行采样。

行政

乳胶过敏：患有乳胶过敏的人不应该使用Fragmin预填充注射器，因为针头罩可能包含天然橡胶乳胶，可能引起过敏反应。

Fragmin通过皮下注射给药。不得通过肌肉注射给药。

除非有支持这种混合的特定兼容性数据，否则Fragmin注射剂不应与其他注射剂或输液混合。

皮下注射技术：患者应坐下或躺下，并通过深层皮下注射给予Fragmin。 Fragmin可以在肚脐，大腿上部外侧或臀部上部外侧四边形的U形区域注射。注射部位应每天变化。当使用肚脐或大腿周围的区域时，必须用拇指和食指在注射时提起皮肤的一部分。针的整个长度应成45至90度角插入。

给药前目视检查Fragmin预装注射器和小瓶中是否有颗粒物和变色

第一次插入橡胶塞后，将多剂量小瓶在室温下保存最多2周。 2周后丢弃所有未使用的溶液。

预装针头保护装置的预装单剂量注射器的使用说明

固定剂量的注射器：为确保完整剂量的输送，请勿在注射前将气泡从预填充的注射器中排出。握住注射器组件的设备开口侧。取下针头护罩。按照上面的指示将针头插入注射区域。按住手指法兰的同时压下注射器的柱塞，直到注射完毕。除非已提供全部剂量，否则针头防护罩将不会启动。从患者身上拔出针头。放开柱塞，让注射器在设备内向上移动，直到保护完整个针为止。将注射器组件丢弃在认可的容器中。

带刻度的注射器：握住注射器组件的设备开口侧。取下针头护罩。使针头朝上，先排出气泡，然后继续将柱塞推至所需剂量或体积，以适当的方式丢弃多余的溶液，以准备注射器。按照上面的指示将针头插入注射区域。按住手指凸缘的情况下压下注射器的柱塞，直到注射器内剩余的全部剂量都服用完为止。除非已提供全部剂量，否则针头防护罩将不会启动。从患者身上拔出针头。放开柱塞，让注射器在设备内向上移动，直到保护完整个针为止。将注射器组件丢弃在认可的容器中。

剂型和优势

• 注射：2,500 IU / 0.2 mL，5,000 IU / 0.2 mL，7,500 IU / 0.3 mL，12,500 IU / 0.5 mL，15,000 IU / 0.6 mL和18,000 IU / 0.72 mL无菌，单剂量，预装针头的注射器防护装置。
• 注射：10,000 IU / mL无菌，单剂量，带刻度的注射器，预先装有针头保护装置。
• 注射：95,000 IU / 3.8 mL（25,000 IU / mL）无菌多剂量小瓶。

禁忌症

Fragmin禁忌症：

• 活动性大出血患者。
• 有肝素诱导的血小板减少症或肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成病史的患者。
• 对达肝素钠过敏的患者（例如，瘙痒，皮疹，过敏反应） [见不良反应（6.1） ] 。
• 接受硬膜外/神经硬膜外麻醉的患者不施用Fragmin [请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ] ；
  • 作为不稳定型心绞痛和非Q波心梗的治疗方法。
  • 用于长时间的VTE预防。
• 事先对肝素或猪肉产品过敏的患者。

警告和注意事项

包括脊髓/硬膜外血肿在内的出血风险

伴有低分子量肝素或类肝素的使用以及神经性（脊柱/硬膜外）麻醉或脊柱穿刺可能会发生脊柱或硬膜外出血及随后的血肿。在术后留置硬膜外导管，并伴有影响止血的其他药物（例如NSAIDs），外伤性或反复性硬膜外或脊髓穿刺，或有脊柱外科手术史或史的患者，发生这些事件的风险更高。脊柱畸形[见盒装警告，不良反应（6.2）和药物相互作用（7） ] 。

为了降低与Fragmin同时使用硬膜外或脊柱麻醉/镇痛或脊柱穿刺相关的潜在出血风险，请考虑Fragmin的药代动力学[参见临床药理学（12.3） ]。

当Fragmin的抗凝作用很低时，最好进行硬膜外导管的置入或拔除或腰穿。但是，尚不清楚在每位患者中达到足够低的抗凝作用的确切时机。由于累加作用，不应再使用其他改变止血的药物。

术前预防Fragmin血栓的患者可被认为凝血功能改变。术后首个Fragmin血栓预防剂量（2,500 IU）应在术后6至8小时服用。术后第二次剂量（2,500或5,000 IU）应在第一次剂量后不超过24小时出现。每天一次Fragmin施用2,500 IU后，导管的放置或拆除应至少延迟12小时，每天一次Fragmin施用5,000 IU后，至少应延迟15小时，以及大剂量施用后至少24小时（每天一次200 IU / kg，每天两次两次120 IU / kg）。在这些时间点仍然可以检测到抗Xa的水平，这些延迟不能保证可以避免神经性血肿。

尽管无法就移除导管后的后续Fragmin剂量的时间提出具体建议，但应根据考虑到血栓形成风险和出血风险的获益风险评估，考虑将下一剂量至少延迟4小时程序和患者危险因素。对于肌酐清除率<30mL /分钟的患者，还需要考虑其他因素，因为消除Fragmin的时间可能会更长。考虑将导管拆除时间加倍，对于较低剂量的Fragmin（每天2,500 IU或5,000 IU，每天至少24小时）和对于较高剂量（每天200 IU / kg，每天一次，120 IU /天）至少48小时kg每天两次） [参见临床药理学（12.3） ]。

如果医生决定在硬膜外或脊柱麻醉/镇痛或腰穿时使用抗凝剂，则必须经常进行监测以发现神经系统功能障碍的任何体征和症状，例如中线背痛，感觉和运动障碍（麻木或虚弱）。下肢），肠和/或膀胱功能障碍。如果患者出现上述任何体征或症状，请指示他们立即报告。如果怀疑存在脊柱血肿的体征或症状，则应开始紧急诊断和治疗，包括考虑进行脊髓减压，即使这种治疗可能无法预防或逆转神经后遗症。

对于出血风险增加的患者，尤其是患有严重不受控制的高血压，细菌性心内膜炎，先天性或获得性出血性疾病，活动性溃疡和血管增生性胃肠道疾病，出血性中风，或在脑，脊柱或眼科手术后不久的患者，应谨慎使用Fragmin手术。 Fragmin可能会增加血小板减少症或血小板缺陷患者的出血风险；严重的肝或肾功能不全，高血压或糖尿病性视网膜病以及最近的胃肠道出血。在用Fragmin治疗期间，出血可发生在任何部位。

血小板减少症

服用Fragmin会发生肝素诱导的血小板减少症。目前尚不清楚这种并发症的发生率。在临床实践中，已观察到血小板减少症伴有血栓形成，截肢和死亡的情况[见禁忌症（4） ] 。密切监视任何程度的血小板减少症。

在支持非癌症适应症的Fragmin临床试验中，<1％的患者血小板计数<50,000 / mm 3 。

在Fragmin治疗组中接受长达6个月治疗的患有癌症和急性对症VTE的成年患者的临床试验中，血小板计数<100,000 / mm 3发生在13.6％的患者中，其中6.5％的血小板计数低于50,000 / mm 3 。在同一项临床试验中，据报道血小板减少症是Fragmin组的10.9％患者和口服抗凝剂（OAC）组的8.1％患者的不良事件。对于血小板计数低于100,000 / mm 3的患者，其Fragmin剂量减少或中断。

在接受Fragmin治疗长达3个月的有无急性症状性VTE的小儿癌症患者的临床试验中，血小板计数<100,000 / mm 3的患者占37％，其中21％的血小板计数低于50,000 / mm 3 。在同一临床试验中，据报道血小板减少症是21％患者的不良反应。在血小板计数低于50,000 / mm 3的患者中中断Fragmin剂量。

苄醇防腐剂在新生儿和婴儿中引起严重不良反应的风险

在新生儿和婴儿中使用不含防腐剂的Fragmin。

严重的和致命的不良反应，包括“喘气综合征”，可能发生在用含防腐剂苯甲醇的药物治疗的新生儿和低出生体重的婴儿中。 “喘气综合征”的特征在于中枢神经系统抑制，代谢性酸中毒和喘气。婴儿处方Fragmin时，应考虑所有来源的苄醇的每日总代谢负荷，包括Fragmin多剂量小瓶（每毫升包含14 mg苯甲醇）和其他含有苯甲醇的药物。可能发生严重不良反应的苯甲醇的最小量是未知的[请参见在特定人群中使用（8.4） ]。因为苯甲醇可能会穿过胎盘，所以在孕妇服用苯甲醇保存的Fragmin时要小心。如果在怀孕期间需要用Fragmin进行抗凝治疗，请尽可能使用不含防腐剂的制剂[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

实验室测试

建议在用Fragmin治疗的过程中定期进行常规全血细胞计数，包括血小板计数，血液化学和大便隐血测试。当以建议的预防剂量给药时，常规凝血测试（如凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血活酶时间（APTT））是相对不敏感的Fragmin活性指标，因此不适合监测Fragmin的抗凝作用。定期监测小儿患者的抗Xa水平。抗Xa可用于监测Fragmin的抗凝作用，例如在严重肾功能不全的患者中，或者在Fragmin治疗期间出现异常的凝血参数或出血时。

不良反应

在处方信息的其他部分中详细介绍了以下临床上显着的不良反应。

• 包括脊髓/硬膜外血肿在内的出血风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 苄醇对早产婴儿的防腐风险[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法准确反映实际中观察到的不良反应率。

出血

最常见的不良反应是注射部位的血肿和出血并发症。出血的风险因适应症而异，并随着剂量的增加而增加。

不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗塞

表7总结了不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死的临床试验中，用Fragmin，肝素和安慰剂发生的主要出血反应。

髋关节置换手术

表8总结了：1）在两项髋关节置换手术的临床试验中，所有主要出血反应，以及2）可能或可能与Fragmin（术前给药方案），华法林钠或肝素治疗相关的其他出血反应。

用Fragmin治疗的患者中有6名经历了7次主要的出血反应。其中两种反应是伤口血肿（一种需要再次手术），三种是手术部位出血，一种是由于血管损伤引起的术中出血，一种是胃肠道出血。

在第三次髋关节置换手术临床试验中，所有三个治疗组的主要出血反应的发生率均相似：手术前开始Fragmin的患者为3.6％（18/496）；手术后开始Fragmin的患者为2.5％（12/487）；华法林钠治疗的患者为3.1％（15/489）。

腹部手术

表9总结了临床试验中发生的出血反应，该试验研究了每天向腹部手术患者施用的2,500和5,000 IU Fragmin。

在一项针对恶性肿瘤手术患者每天进行一次Fragmin 5,000 IU与每日一次Fragmin 2,500 IU进行比较的试验中，出血反应的发生率分别为4.6％和3.6％（ns）。在一项比较Fragmin每天一次5,000 IU和肝素5,000 U一天两次的试验中，在恶性亚组中，Fragmin和肝素的出血反应发生率分别为3.2％和2.7％（ns）。

严重疾病期间行动不便的内科病人

表10总结了急性疾病期间活动严重受限的医学患者的临床试验中发生的主要出血反应。

在第21天发生的三大主要出血反应是致命的，均是由于胃肠道出血所致（用Fragmin治疗的组中有2例患者，接受安慰剂的组中有1例）。

成人癌症和急性症状性VTE患者

表11总结了在成年癌症和急性症状性VTE患者的临床试验中发生的出血反应患者数量。如果出现以下情况，则认为出血事件是严重的：1）与临床症状相关的血红蛋白降低≥2g / dL； 2）发生在关键部位（眼内，脊髓/硬膜外，颅内，腹膜后或心包出血）； 3）需要输血≥2单位的血液制品；或4）导致死亡。轻微出血被分类为不符合严重出血标准的临床明显出血。

在为期六个月的研究结束时，Fragmin组中共有46（13.6％）名患者，OAC组中有62（18.5％）名患者经历了任何出血事件。一次出血事件（在第71天的Fragmin手臂患者中发生咯血）是致命的。

血清转氨酶升高

在支持非癌症适应症的Fragmin临床试验中，测量了肝转氨酶，转氨酶水平（SGOT / AST和SGPT / ALT）的无症状增加大于实验室参考范围正常上限上限的三倍，分别为4.7％和Fragmin治疗期间分别有4.2％的患者。

在Fragmin的癌症患者中进行Fragmin治疗长达6个月的急性症状性静脉血栓栓塞的临床试验中，转氨酶水平，AST和ALT的无症状增加均超过实验室参考范围正常上限的三倍。分别为8.9％和9.5％的患者。根据美国国家癌症研究所常见毒性标准（NCI-CTC）评分系统分类，AST和ALT升高3级和4级的频率分别为3％和3.8％。据报道，分别有12％和14％的患者合并2、3和4级。

其他

过敏反应：发生了过敏反应（即瘙痒，皮疹，发烧，注射部位反应，大疱性喷发）。已有类过敏反应的报道。

局部反应：在腹部手术试验中，每天一次用Fragmin 5,000 IU治疗的患者中有4.5％发生注射部位疼痛，而每天两次用5,000 U肝素治疗的患者中有11.8％发生注射部位疼痛。在髋关节置换试验中，据报道，每日一次使用Fragmin 5,000 IU治疗的患者中，有12％的患者注射部位出现疼痛，而一日三次使用5,000 U肝素治疗的患者中，有13％的患者出现注射部位疼痛。

小儿有症状的VTE患者

以下数据反映了两项研究的新生儿，年龄小于18岁且有或没有癌症和有症状VTE的小儿患者对Fragmin的暴露（n = 50）。每天两次通过皮下注射使用年龄和体重为基础的剂量，开始使用Fragmin治疗患者。抗Xa水平进行了检测的4之前个剂量，然后定期以确定是否需要调整剂量，使用25 IU / kg的增量，以达到0.5的目标抗Xa水平- 1.0 IU /毫升。 Fragmin治疗的中位时间为86天（范围2至170天）。

在有症状VTE的小儿患者中，最常见的不良反应（大于10％）是注射部位淤青（30％），挫伤（12％）和鼻epi（10％）。

严重出血定义为任何致命性出血，临床显性出血，24小时内血红蛋白减少≥2gm/ dl，主治医生认为显性出血与受试者的基础状况无关并伴有血液制品给药，显性出血主治医师认为腹膜后，颅内，脊柱内，眼内或关节内或明显出血是必须永久停用试验药物的原因。一名患者（2％）发生大出血（肠道血肿）。 12％的患者因不良反应而停药，最常见的是血小板减少症（4％）。

上市后经验

在Fragmin的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

自1985年首次在国际市场上投放市场以来，已有超过15种关于硬膜外或脊柱血肿形成的报道，同时使用Fragmin和脊柱/硬膜外麻醉或脊柱穿刺。大多数患者术后放置了留置硬膜外导管进行镇痛，或接受了其他影响止血的药物。在某些情况下，血肿会导致长期或永久性麻痹（部分或完全麻痹） [请参阅加框警告] 。

肌肉骨骼系统：骨质疏松

皮肤或皮下组织疾病：皮肤坏死，脱发病例据报道停药后好转

药物相互作用

在接受口服抗凝剂，血小板抑制剂和溶栓剂的患者中使用Fragmin可能会增加出血的风险[请参阅警告和注意事项（5） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

公开文献和售后报告中的可用数据尚未报告与Fragmin和不利的发育结果有明确的关联。孕妇中未经治疗的VTE可能会给母亲带来风险，并且在妊娠中使用Fragmin时可能会对早产婴儿产生不良影响（请参阅临床注意事项） 。在动物生殖研究中，没有证据表明在器官形成过程中以100 IU /人类剂量的2至4倍（大鼠）和4倍（兔）的剂量给怀孕的大鼠和兔子施用达肝素钠给怀孕的大鼠和兔子提供胚胎-胎儿毒性或致畸性。千克达肝素（基于身体表面积）（请参阅数据）