溶剂型注射剂

溶剂型注射剂的适应症和用法

单一疗法

Fulvestrant适用于以下方面的治疗：

• 内分泌治疗后疾病发展的绝经后妇女的HR阳性晚期乳腺癌。

联合疗法

沙丁胺醇适用于内分泌治疗后疾病进展的妇女，与palbociclib或abemaciclib联合治疗HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。

溶剂型注射剂量和给药

2.1推荐剂量

单一疗法

推荐的Fulvestrant注射剂量为500毫克，以两次5 mL注射的方式缓慢（每次注射1-2分钟）肌内注射到臀部（臀区域），第1、15、29和第1天每个臀部一次此后每月一次[请参阅临床研究（14）] 。

联合治疗当氟伏司特与帕博西利或阿贝西米利合用时，氟利司他的推荐剂量为500毫克，以5注射剂的形式（两次注射）缓慢（每次注射1至2分钟）肌内注射到臀部（臀区域）。第1、15、29天的臀部，此后每月一次。

当氟伏司坦与帕波西lib联合使用时，帕波西lib的推荐剂量为125 mg胶囊，每天口服一次，连续21天，然后停药7天，组成一个完整的28天周期。 Palbociclib应该与食物一起服用。请参阅palbociclib的完整处方信息。

当氟伏司坦与abemaciclib组合使用时，建议的abemaciclib剂量为150 mg口服，每天两次。 Abemaciclib可以带或不带食物一起服用。有关abemaciclib的详细信息，请参阅。

用氟维司群加帕波西利或阿贝西比利联合治疗的绝经前/围绝经前妇女应根据现行临床实践标准用促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂治疗[见临床研究（14）]。

2.2剂量修改

单一疗法

肝功能不全：

对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，建议以250 mg的剂量在第1、15、29天以5 mL的注射速度缓慢（1-2分钟）肌内注射到臀部（臀区）。 ，此后每月一次。

尚未对严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行氟维西汀的评估[见警告和注意事项（5.2）和在特定人群中的使用（ 8.6 ）]。

联合疗法

当氟伏司坦与abemaciclib组合使用时，请参考氟利司特的单药剂量调整说明。

有关毒性情况下的剂量调整指南，以及与其他药物一起使用，请参阅共同给药的palbociclib或abemaciclib的“完整处方信息”，以及其他相关安全信息。

2.3管理技术

根据进行大剂量肌内注射的当地指南管理注射。注意：由于下肢坐骨神经的靠近，如果在背臀注射部位使用氟维司群[请注意警告和注意事项（5.3）和不良反应（6.1）]，应谨慎行事。

以下说明中说明了肌内注射氟维沙汀注射液的正确给药方法：

对于每个单剂量预填充注射器：

1.从托盘上取下玻璃注射器筒，并检查其是否完好无损。

2.从注射器上取下穿孔的患者记录标签。

3.使用前，请检查玻璃注射器中的药品是否有可见的颗粒物或变色。如果存在颗粒物质或变色，则丢弃。

4.Peel打开安全针（SurGuard®3安全皮下注射针）外包装。

5.将注射器直立固定在肋状部分（C）上。用另一只手抓住盖子（A），并小心地前后倾斜盖子（请勿拧动盖子），直到盖子断开以进行拆卸（见图1）。

图1

6.沿笔直向上的方向拉下盖子（A）。请勿触摸无菌注射器尖（Luer-Lok）（B）（请参阅图2）。

图2

7.使用无菌技术将注射器连接并拧紧到针头上。握住针头而不是安全护套的根部，顺时针推动并转动注射器（请参阅步骤1）。在将注射器移出或倾斜离开垂直平面之前，请确保针已锁定在Luer连接器上，以避免溢出注射器内的物品。

8 。在取下针头盖之前，将安全护套从针头移开，并朝着注射器针筒移动至所示角度。

对于管理：

9.笔直拉出防护罩，以免损坏针尖。

10.拆下针套。

11.从注射器中排出多余的气体（可能会残留一个小气泡）。

12.缓慢地（每次注射1-2分钟）肌内注射到臀部（臀区域）。为了方便用户，将针的“斜角”位置对准安全护套的位置。 （请参阅步骤2）

13.注射程序完成后，使用单手技术通过下面说明的三（3）种方法中的任何一种来激活安全机构。 （通过听觉和/或触觉“咔嗒”声验证激活，并且可以通过视觉确认。）（请参见步骤3）。

注意：远离自我和他人进行活动

14.目视确认安全护套已完全接合。请参阅步骤4

15 请按照您所在机构的政策和程序以及联邦和地方有关锐器处置的法规处置用过的针头和材料。

16.对第二个注射器重复步骤1到15。

如何使用溶剂型注射剂。

对于2 x 5 mL注射器包装，必须注射两个注射器中的内容物以接受500 mg推荐剂量。

重要行政信息

为避免因意外的针刺引起的HIV（AIDS），HBV（肝炎）和其他传染病的发生，除非没有其他选择或特定医疗程序要求采取此类措施，否则不得重新盖上或取出受污染的针头。在使用和处置过程中，双手必须始终留在针头后面。

使用前不要高压SurGuard®3安全皮下注射针。

剂型和优势

Fulvestrant（肌肉注射剂）以5 mL单剂量预填充注射器提供，其中包含250 mg / 5 mL氟维司群。

禁忌症

在已知对该药物或其任何成分有超敏反应的患者中禁忌使用氟维西特。据报道，与氟维司群有关的超敏反应，包括荨麻疹和血管性水肿[见不良反应（6.2）]。

警告和注意事项

5.1出血风险

由于氟维司群是通过肌肉注射给药的，因此在有出血性血液透析，血小板减少症或抗凝剂使用的患者中应谨慎使用。

5.2肝功能不全患者的暴露增加

在一项针对中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的七个受试者和七个肝功能正常的受试者的研究中评估了氟维司群的安全性和药代动力学。中度肝功能不全患者的暴露增加，因此推荐剂量为250 mg [参见剂量和用法（2.2）]。

尚未对重度肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者研究氟维西汀[参见在特定人群中的使用（8.6）]。

5.3注射部位反应

Fulvestrant注射剂已报道了与注射部位相关的事件，包括坐骨神经痛，神经痛，神经性疼痛和周围神经病变。由于下坐骨神经的靠近，在背臀注射部位施用氟维司群时应谨慎[见剂量和用法（2.3）和不良反应（6.1）]。

5.4胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，氟维司群对孕妇给药可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对孕鼠和兔子施用氟维司群，导致每日剂量的胚胎-胎儿毒性明显低于推荐的最大人类剂量。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用氟维司汀治疗期间以及最后一次用药后一年内使用有效的避孕药[见在特定人群中使用（8.1），（ 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

5.5血清雌二醇的免疫测定

由于氟司韦特和雌二醇的结构相似性，氟司韦特可能会干扰免疫测定法测定雌二醇的含量，从而导致雌二醇水平错误地升高。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

出血风险[请参阅警告和注意事项（5.1）]

肝功能不全患者的暴露增加[参见警告和注意事项（5.2）]

注射部位反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]

胚胎-胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.4）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

单一疗法

500伏尔西汀和250伏尔西汀的比较（CONFIRM）

根据CONFIRM的安全性分析计算以下不良反应（ARs），比较每月一次肌肉内注射500毫克氟维司群与每月一次肌肉内250毫克氟维司群的给药。氟维司群500 mg组中最常见的不良反应是注射部位疼痛（占患者的11.6％），恶心（占患者的9.7％）和骨痛（占患者的9.4％）；在氟维司群250 mg组中，最常见的不良反应是恶心（占患者的13.6％），背痛（占患者的10.7％）和注射部位疼痛（占患者的9.1％）。

表1列出了CONFIRM报告的不良反应，其发生率在5％或更高，而不论评估的因果关系如何。

表1：CONFIRM中的不良反应（任一治疗组中≥5％）

1包括更严重的注射部位相关的坐骨神经痛，神经痛，神经性疼痛和周围神经病变。

在比较氟维司群500毫克与氟维司群250毫克的临床试验的合并安全性人群中（N = 1127），在接受氟维司群的患者中，> 15％的患者观察到基线后AST，ALT或碱性磷酸酶≥1 CTC等级升高。在1-2％的患者中观察到3-4级升高。在250 mg和500 mg氟维司群之间，肝酶升高（ALT，AST，ALP）的发生率和严重程度没有差异。

复方试验中氟维司群250毫克和阿那曲唑1毫克的比较（研究0020和0021）

在氟维司群和阿那曲唑治疗组中，最常见的不良反应是胃肠道症状（包括恶心，呕吐，便秘，腹泻和腹痛），头痛，背痛，血管舒张（潮热）和咽炎。

用氟维司群观察到具有轻度短暂性疼痛和发炎的注射部位反应，在两次单次5 mL注射的患者中发生了7％（研究0020），在两次两次2.5 mL注射的患者中发生了27％的患者（研究0021）比较氟维司群250毫克和阿那曲唑1毫克的临床试验。

表4列出了两个对照临床试验中报告的不良反应发生率5％或更高，这两个对照临床试验比较了每月一次肌内注射250 mg氟维司群与每天一次口服阿那曲唑1 mg的不良反应。

表4：研究0020和0021中的不良反应（合并数据≥5％）

1包括更严重的注射部位相关的坐骨神经痛，神经痛，神经性疼痛和周围神经病变。所有使用氟维司群的患者都接受了注射，但只有研究0021中的阿那曲唑患者才接受了安慰剂注射。

联合疗法

联合疗法与Palbociclib（PALOMA-3）

在PALOMA-3中评估了500氟维司群加palbociclib 125 mg /天相对于氟维司特加安慰剂的安全性。下述数据反映了517例HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者中的345例中有345例患者接受了氟维司群加palbociclib的暴露，这些患者接受了至少1剂PALOMA-3的治疗。氟维司群加palbociclib的中位治疗时间为10.8个月，而氟维司群加安慰剂组的中位治疗时间为4.8个月。

在PALOMA-3中，氟维司群不允许降低剂量。接受氟维司群加palbociclib的患者中有36％由于任何等级的不良反应而导致palbociclib的剂量减少。

接受氟维司群加帕博西利的345名患者中有19例（6％）永久终止与不良反应相关的治疗，而接受氟维司群加安慰剂的172名患者中有6例（3％）永久终止。那些接受氟维司群加palbociclib停药的患者的不良反应包括疲劳（0.6％），感染（0.6％）和血小板减少症（0.6％）。

在氟维司群加palbociclib组患者中，按下降频率报告的最常见不良反应（≥10％）为中性粒细胞减少，白细胞减少，感染，疲劳，恶心，贫血，口腔炎，腹泻，血小板减少，呕吐，脱发，皮疹，食欲下降和发热。

氟维司群加palbociclib患者降频频率最高的报道≥3级不良反应（≥5％）是中性粒细胞减少和白细胞减少。

表5列出了在PALOMA-3中接受氟维司群加palbociclib或氟维司群加安慰剂的患者的不良反应（≥10％）列在表5中，实验室异常列于表6中。

Abemaciclib的联合疗法（MONARCH 2）

在MONARCH 2中评估了氟维司群（500 mg）加abemaciclib（每天两次150 mg）与氟维司群+安慰剂的安全性。以下描述的数据反映了664例HR阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者接受氟维司群的暴露MONARCH 2中至少一剂氟维司群加abemaciclib或安慰剂。

接受氟维司群加阿贝昔单抗的患者的中位治疗持续时间为12个月，接受氟维司群加安慰剂的患者为8个月。

接受氟维司群加abemaciclib的患者中有43％因不良反应导致剂量减少。导致剂量减少≥5％的不良反应为腹泻和中性粒细胞减少症。接受氟维司群加abemaciclib的患者中因任何等级的腹泻引起的Abemaciclib剂量降低，相比之下，接受氟维司特加安慰剂的患者为0.4％。与没有接受氟维司群加安慰剂的患者相比，接受氟维司群加abemaciclib的患者中有10％发生了因中性粒细胞减少引起的Abemaciclib剂量减少。

据报道，因不良事件而导致的永久研究治疗中断的患者中，有9％的患者接受氟维司汀加abemaciclib和3％的患者接受氟维司汀加安慰剂。接受氟维司群加abemaciclib的患者导致永久停药的不良反应是感染（2％），腹泻（1％），肝毒性（1％），疲劳（0.7％），恶心（0.2％），腹痛（0.2％），急性肾损伤（0.2％）和脑梗塞（0.2％）。

氟维司群加abemaciclib治疗的患者中有18例（4％）治疗期间或30天随访期间死亡，而氟维司群加安慰剂治疗的患者则有10例（5％）。接受氟维司群加abemaciclib的患者的死亡原因包括：7例（2％）因基础疾病引起的死亡，4例（0.9％）因败血症引起的死亡，2例（0.5％）因肺炎引起的死亡，2例（0.5％）因肝毒性引起的死亡，一（0.2％）因脑梗塞。氟维司群加abemaciclib组中最常见的不良反应（≥20％）为腹泻，疲劳，中性粒细胞减少，恶心，感染，腹痛，贫血，白细胞减少，食欲下降，呕吐和头痛（表7）。最常报告（≥5％）的3级或4级不良反应是中性粒细胞减少，腹泻，白细胞减少症，贫血和感染。

表5：PALOMA-3中的不良反应（≥10％）

根据CTCAE v.4.0分级。

CTCAE =不良事件的通用术语标准； N =患者人数； N / A =不适用。

1.感染包括所有报告的首选术语（PT），它们是系统器官类感染和侵染的一部分。

2.最常见的感染（≥1％）包括：鼻咽炎，上呼吸道感染，泌尿道感染，流行性感冒，支气管炎，鼻炎，结膜炎，肺炎，鼻窦炎，膀胱炎，口腔疱疹，呼吸道感染，肠胃炎，牙齿感染，咽炎，眼部感染，单纯疱疹，甲沟炎。

3.口腔炎包括：口疮性口炎，唇炎，舌炎，舌痛，口腔溃疡，粘膜炎症，口腔疼痛，口咽不适，口咽痛，口腔炎。

4，一年级活动– 17％； 2年级活动-1％。

5.一年级赛事-6％。

6.皮疹包括：皮疹，丘疹黄斑丘疹，皮疹瘙痒症，皮疹红斑，皮疹丘疹，皮炎，痤疮性皮肤炎，中毒皮肤疹。

在PALOMA-3中接受氟维司群+ palbociclib治疗的患者中发生的其他不良反应的总发生率小于10.0％，包括乏力（7.5％），天冬氨酸转氨酶升高（7.5％），味觉不良（6.7％），鼻st（6.7％），流泪增加（6.4％），皮肤干燥（6.1％），丙氨酸转氨酶增加（5.8％），视力模糊（5.8％），干眼症（3.8％）和发热性中性粒细胞减少症（0.9％）。

表6：PALOMA-3中的实验室异常

Abemaciclib的联合疗法（MONARCH 2）

在MONARCH 2中评估了氟维司群（500 mg）加abemaciclib（每天两次150 mg）与氟维司群+安慰剂的安全性。以下描述的数据反映了664例HR阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者接受氟维司群的暴露MONARCH 2中至少一剂氟维司群加abemaciclib或安慰剂。

接受氟维司群加阿贝昔单抗的患者的中位治疗持续时间为12个月，接受氟维司群加安慰剂的患者为8个月。

接受氟维司群加abemaciclib的患者中有43％因不良反应导致剂量减少。导致剂量减少≥5％的不良反应为腹泻和中性粒细胞减少症。接受氟维司群加abemaciclib的患者中因任何等级的腹泻引起的Abemaciclib剂量降低，相比之下，接受氟维司特加安慰剂的患者为0.4％。与没有接受氟维司群加安慰剂的患者相比，接受氟维司群加abemaciclib的患者中有10％发生了因中性粒细胞减少引起的Abemaciclib剂量降低。

据报道，因不良事件而导致的永久研究治疗中断的患者中，有9％的患者接受氟维司汀加abemaciclib和3％的患者接受氟维司汀加安慰剂。接受氟维司群加abemaciclib的患者导致永久停药的不良反应是感染（2％），腹泻（1％），肝毒性（1％），疲劳（0.7％），恶心（0.2％），腹痛（0.2％），急性肾损伤（0.2％）和脑梗塞（0.2％）。

氟维司群加abemaciclib治疗的患者中有18例（4％）治疗期间或30天随访期间死亡，而氟维司群加安慰剂治疗的患者则有10例（5％）。接受氟维司群加abemaciclib的患者的死亡原因包括：7例（2％）因基础疾病导致的患者死亡，4例（0.9％）因败血症引起的死亡，2例（0.5％）因肺炎引起的死亡，2例（0.5％）因肝毒性引起的死亡，一（0.2％）因脑梗塞。

氟维司群加abemaciclib组中最常见的不良反应（≥20％）为腹泻，疲劳，中性粒细胞减少，恶心，感染，腹痛，贫血，白细胞减少，食欲下降，呕吐和头痛（表7）。最常报告（≥5％）的3级或4级不良反应是中性粒细胞减少，腹泻，白细胞减少症，贫血和感染。

表7：在MONARCH 2中接受Fulvestrant加Abemaciclib的患者的不良反应≥10％，比Fulvestrant Plus安慰剂的不良反应高≥2％

1.包括腹痛，上腹痛，下腹痛，腹部不适，腹部压痛。

2.包括上呼吸道感染，尿路感染，肺部感染，咽炎，结膜炎，鼻窦炎，阴道感染，败血症。

3.包括中性粒细胞减少症，中性粒细胞计数下降。

4.包括贫血，血细胞比容减少，血红蛋白减少，红细胞计数减少。

5.包括白细胞减少症，白细胞计数下降。

6.包括血小板数减少，血小板减少。

7.包括乏力，疲劳。

MONARCH 2中的其他不良反应包括静脉血栓栓塞事件（深静脉血栓形成，肺栓塞，脑静脉窦血栓形成，锁骨下静脉血栓形成，腋窝静脉血栓形成和DVT下腔静脉），据报道，有5％的氟司韦特加abemaciclib相比，使用氟维司群加安慰剂治疗的患者为0.9％。

表8：在MONARCH 2中接受Fulvestrant加Abemaciclib的患者的实验室异常≥10％，且比Fulvestrant Plus安慰剂的≥2％高

6.2售后经验

在批准氟维司群的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

对于250 mg氟维司群，据报道与药物相关且很少见的其他不良反应（<1％）包括血栓栓塞现象，肌痛，眩晕，白细胞减少症和超敏反应，包括血管性水肿和荨麻疹。

阴道出血的报道很少（<1％），主要发生在从现有激素治疗改为氟维司群治疗后的前6周内。如果出血持续，应考虑进一步评估。

很少报告胆红素升高，γGT升高，肝炎和肝功能衰竭（<1％）。

药物相互作用

没有已知的药物相互作用。尽管氟维司群在体外被CYP 3A4代谢，但与酮康唑或利福平的药物相互作用研究并未改变氟维司群的药代动力学。共同使用CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者不需要调整剂量[见临床药理学（12.3）]。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理，氟维司群对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1）] 。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对孕鼠和兔子施用氟维司群，会引起胚胎-胎儿毒性，包括骨骼畸形和胎儿流失，日剂量为基于mg / m 2的最大推荐人类剂量的6％和30％ ，分别[请参见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在植入前和植入前向大鼠施用氟维司群导致每日损失的胚胎量为每日最大推荐人剂量（基于mg / m 2）的0.6％。在器官发生期间给妊娠大鼠服用氟维司群，肌注剂量≥0.1mg / kg /天（基于mg / m 2 ，为人推荐剂量的6％）对胚胎-胎儿发育产生影响，与其抗雌激素活性一致。氟伏司他特引起大鼠胎儿畸形的发生率增加（后爪的tar骨弯曲为2 mg / kg / day；相当于基于mg / m 2的人剂量），并且第一胎的齿状突和腹侧结节未骨化剂量≥0.1mg / kg /天的颈椎。每天以2 mg / kg /天施用氟维西汀会导致胎儿流失。

当在器官发生期间向怀孕的兔子给药时，氟维司群以1 mg / kg /天的肌肉内剂量（相当于基于mg / m 2的人剂量）引起妊娠减少。另外，在0.25mg / kg /天（基于mg / m 2的人剂量的30％）下，氟维司汀引起兔的胎盘重量增加和植入后损失。氟维司群与兔胎变的发生率增加有关（盆腔带向后移位，27骨前椎骨27个，剂量为0.25 mg / kg /天；以mg / m 2为基准，为人剂量的30％）。器官发生期。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中存在氟维司坦的信息，也没有关于其对产奶量或母乳喂养婴儿的影响的信息。可以在大鼠乳汁中检测到富勒斯特类[参见数据]。由于使用氟维司汀对母乳喂养的婴儿可能产生严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在使用氟维司汀治疗期间和最终剂量后的一年内不要母乳喂养。

数据

哺乳期大鼠暴露于2 mg / kg的剂量后，牛奶中的氟维司群水平比血浆中高约12倍。由氟维司特治疗的泌乳坝的啮齿动物幼崽的药物暴露估计为给药剂量的10％。在一项在哺乳期给予10 mg / kg氟维司群大鼠或一次给予15 mg / kg（少于基于mg / m 2的推荐人剂量）的氟维司群大鼠的研究中，后代存活率略有降低。

8.3生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始使用氟维司汀前7天内对具有生殖能力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

向孕妇服用氟维西汀可能会对胎儿造成伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1） ”） 。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服药后的一年内使用有效的避孕方法。

不孕症

根据动物研究，氟维司汀可能会损害具有生殖潜力的雌性和雄性的生育能力。氟维司群对生育力的影响在雌性大鼠中是可逆的[见非临床毒理学（13.1）]。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。在30名患有进行性早熟（PPP）相关性的McCune-Albright综合征（MAS）的女孩中进行了氟维司群的多中心，单臂，开放标签研究。知情同意的中位年龄为6岁（范围：1至8）。

前10名患者最初接受氟司韦特2 mg / kg。根据前6例患者的PK数据，所有10例接受2 mg / kg的患者从研究开始就升级为4 mg / kg的剂量，所有其他患者均接受4 mg / kg的剂量。

父母，监护人或当地顾问会回顾性提供基线的阴道出血天数，骨龄，生长速度和至少在进入研究前6个月的Tanner分期的测量值。研究期间的所有测量均前瞻性收集。患者的基线特征包括：平均±SD时序年龄为5.9±1.8岁；骨龄平均增长率（以年为单位的骨龄变化除以以年为单位的年龄变化）为2±1.03；平均生长速度z得分为2.4±3.26。

30名患者中有29名完成了为期12个月的研究。观察到以下结果：基线阴道出血的23例患者中有35％（95％CI：16％，57％）在治疗后（0至12个月）完全停止了阴道出血；与基线相比，在12个月的研究期内，骨龄增长速率降低了（平均变化= -0.9 [95％CI：-1.4，-0.4]）；与基线相比，治疗后平均生长速度Z分数降低（平均变化= -1.1 [95％CI：-2.7，0.4]）。与基线相比，治疗中的Tanner分期（乳房或耻骨），平均子宫体积或平均卵巢体积或预测的成人身高（PAH）没有临床意义的变化。氟维司汀对儿童骨矿物质密度的影响尚未研究，也未知。

8名患者（27％）经历了可能与氟维司群有关的不良反应。这些包括注射部位反应（炎症，疼痛，血肿，瘙痒，皮疹），腹痛，挫伤，心动过速，潮热，四肢疼痛和呕吐。 9名（30％）患者报告了SAE，但均未认为与氟维司群有关。没有患者因AE中断研究治疗，也没有患者死亡。

药代动力学

氟维司群的药代动力学通过群体药代动力学分析进行表征，每例患者均从30名年龄在1至8岁的PPP与MAS相关的女性儿科患者中获得稀疏样品。该分析还包括来自294名绝经后乳腺癌妇女的药代动力学数据，这些妇女每月接受125或250 mg剂量给药方案。

在这些小儿患者中，每月接受4 mg / kg肌内注射氟维司汀的几何平均（SD）CL / F为444（165）mL / min，这比成人低32％。几何平均值（SD）稳态谷浓度（C min，ss ）和AUC ss分别为4.19（0.87）ng / mL和3680（1020）ng * hr / mL。

8.5老年用途

对于氟维司群250 mg，按年龄考虑肿瘤反应时，在接受过下列药物治疗的65岁以下患者中，有22％和24％观察到客观反应，在65岁以上患者中有11％和16％观察到客观反应研究0021和研究0020中的氟维司群。

8.6肝功能不全

氟韦斯特兰主要在肝脏中代谢。

氟维司群的药代动力学是在单剂量100 mg的轻度和中度肝功能不全且肝功能正常的受试者（n = 7名受试者/组）中使用短效肌肉注射剂进行评估的。轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的受试者的平均AUC和清除率值与正常肝功能的受试者相当。在患有中度肝功能不全的受试者（Child-Pugh B级）中，氟维司群的平均AUC与肝功能正常的患者相比增加了70％。 AUC与总胆红素浓度呈正相关（p = 0.012）。尚未对严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者进行氟维西汀研究。

A dose of fulvestrant 250 mg is recommended in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) [see Dosage and Administration (2.2) and Warnings and Precautions (5.2)].

8.7 Renal Impairment

Negligible amounts of fulvestrant are eliminated in urine; therefore, a study in patients with renal impairment was not conducted. In the advanced breast cancer trials, fulvestrant concentrations in women with estimated creatinine clearance as low as 30 mL/min were similar to women with normal creatinine.

过量

Human experience of overdose with fulvestrant is limited. There are isolated reports of overdose with fulvestrant in humans. No adverse reactions were seen in healthy male and female volunteers who received intravenous fulvestrant, which resulted in peak plasma concentrations at the end of the infusion, that were approximately 10 to 15 times those seen after intramuscular injection. The potential toxicity of fulvestrant at these or higher concentrations in cancer patients who may have additional comorbidities is unknown. There is no specific treatment in the event of fulvestrant overdose, and symptoms of overdose are not established. In the event of an overdose, healthcare practitioners should follow general supportive measures and should treat symptomatically.

11说明

Fulvestrant Injection for intramuscular administration is an estrogen receptor antagonist. The chemical name is 7-α-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)- triene-3,17β-diol. The molecular formula is C 32 H 47 F 5 O 3 S and its structural formula is:

Fulvestrant is a white powder with a molecular weight of 606.77. The solution for injection is a clear, colorless to yellow, viscous liquid.

Each injection contains as inactive ingredients:12% v/v of absolute alcohol at 60°F (15.56°C); 10% w/v Benzyl Alcohol, NF, and 15% w/v Benzyl Benzoate, USP as co-solvents, and made up to 100% w/v with Castor Oil, USP as a co-solvent and release rate modifier.

Fulvestrant Injection - Clinical Pharmacology

12.1行动机制

Many breast cancers have estrogen receptors (ER) and the growth of these tumors can be stimulated by estrogen. Fulvestrant is an estrogen receptor antagonist that binds to the estrogen receptor in a competitive manner with affinity comparable to that of estradiol and downregulates the ER protein in human breast cancer cells.

In vitro studies demonstrated that fulvestrant is a reversible inhibitor of the growth of tamoxifen-resistant, as well as estrogen-sensitive human breast cancer (MCF-7) cell lines. In in vivo tumor studies, fulvestrant delayed the establishment of tumors from xenografts of human breast cancer MCF-7 cells in nude mice. Fulvestrant inhibited the growth of established MCF-7 xenografts and of tamoxifen-resistant breast tumor xenografts.

Fulvestrant showed no agonist-type effects in in vivo uterotrophic assays in immature or ovariectomized mice and rats. In in vivo studies in immature rats and ovariectomized monkeys, fulvestrant blocked the uterotrophic action of estradiol. In postmenopausal women, the absence of changes in plasma concentrations of FSH and LH in response to fulvestrant treatment (250 mg monthly) suggests no peripheral steroidal effects.

12.2药效学

In a clinical study in postmenopausal women with primary breast cancer treated with single doses of fulvestrant 15-22 days prior to surgery, there was evidence of increasing down- regulation of ER with increasing dose. This was associated with a dose-related decrease in the expression of the progesterone receptor, an estrogen-regulated protein. These effects on the ER pathway were also associated with a decrease in Ki67 labeling index, a marker of cell proliferation.

12.3药代动力学

Absorption:

The single dose and multiple dose PK parameters for the 500 mg dosing regimen with an additional dose (AD) at Day 15 are reported in Table 11. The additional dose of fulvestrant given two weeks after the initial dose allows for steady state concentrations to be reached within the first month of dosing.

Table 11: Summary of Fulvestrant Pharmacokinetic Parameters [gMean (CV%)] in Postmenopausal Advanced Breast Cancer Patients after Intramuscular Administration 500 mg + AD Dosing Regimen

1 Additional 500 mg dose given on Day 15

2 Month 3

分配：

The apparent volume of distribution at steady state is approximately 3 to 5 L/kg. This suggests that distribution is largely extravascular. Fulvestrant is highly (99%) bound to plasma proteins; VLDL, LDL and HDL lipoprotein fractions appear to be the major binding components. The role of sex hormone-binding globulin, if any, could not be determined.

代谢：

Biotransformation and disposition of fulvestrant in humans have been determined following intramuscular and intravenous administration of 14 C-labeled fulvestrant. Metabolism of fulvestrant appears to involve combinations of a number of possible biotransformation pathways analogous to those of endogenous steroids, including oxidation, aromatic hydroxylation, conjugation with glucuronic acid and/or sulphate at the 2, 3, and 17 positions of the steroid nucleus, and oxidation of the side chain sulphoxide. Identified metabolites are either less active or exhibit similar activity to fulvestrant in antiestrogen models.

Studies using human liver preparations and recombinant human enzymes indicate that cytochrome P-450 3A4 (CYP 3A4) is the only P-450 isoenzyme involved in the oxidation of fulvestrant; however, the relative contribution of P-450 and non-P-450 routes in vivo is unknown.

Excretion:

Fulvestrant was rapidly cleared by the hepatobiliary route with excretion primarily via the feces (approximately 90%). Renal elimination was negligible (less than 1%). After an intramuscular injection of 250 mg, the clearance (Mean ± SD) was 690 ± 226 mL/min with an apparent half-life about 40 days.

特殊人群：

Geriatric:

In patients with breast cancer, there was no difference in fulvestrant pharmacokinetic profile related to age (range 33 to 89 years).

性别：

Following administration of a single intravenous dose, there were no pharmacokinetic differences between men and women or between premenopausal and postmenopausal women. Similarly, there were no differences between men and postmenopausal women after intramuscular administration.

种族：

In the advanced breast cancer treatment trials, the potential for pharmacokinetic differences due to race have been evaluated in 294 women including 87.4% Caucasian, 7.8% Black, and 4.4% Hispanic. No differences in fulvestrant plasma pharmacokinetics were observed among these groups. In a separate trial, pharmacokinetic data from postmenopausal ethnic Japanese women were similar to those obtained in non-Japanese patients.

Drug-Drug Interactions:

There are no known drug-drug interactions. Fulvestrant does not significantly inhibit any of the major CYP isoenzymes, including CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4 in vitro, and studies of co-administration of fulvestrant with midazolam indicate that therapeutic doses of fulvestrant have no inhibitory effects on CYP 3A4 or alter blood levels of drug metabolized by that enzyme. Although fulvestrant is partly metabolized by CYP3A4, a clinical study with rifampin, an inducer of CYP 3A4, showed no effect on the pharmacokinetics of fulvestrant. Also results from a healthy volunteer study with ketoconazole, a potent inhibitor of CYP3A4, indicated that ketoconazole had no effect on the pharmacokinetics of fulvestrant and dosage adjustment is not necessary in patients co-prescribed CYP 3A4 inhibitors or inducers [see Drug Interactions (7)]. Data from a clinical trial in patients with breast cancer showed that there was no clinically relevant drug interaction when fulvestrant is co-administered palbociclib or abemaciclib.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Two-year carcinogenesis studies were conducted in rats and mice. Positive findings were observed in both species. Rats were treated at intramuscular doses of 15 mg/kg/30 days, 10 mg/rat/30 days and 10 mg/rat/15 days.

These doses correspond to 0.9-, 1.5-, and 3-fold (in females) and 0.8-, 0.8-, and 2-fold (in males) the systemic exposure [AUC 0-30 days ] achieved in women receiving the recommended dose of 500 mg/month. An increased incidence of benign ovarian granulosa cell tumors and testicular Leydig cell tumors was evident, in females dosed at 10 mg/rat/15 days and males dosed at 15 mg/rat/30 days, respectively. Mice were treated at oral doses of 0, 20, 150 and 500 mg/kg/day. These doses correspond to 0-, 0.8-, 8.4- and 18-fold (in females) and 0.8-, 7.1- and 11.9-fold (in males), the systemic exposure (AUC 0-30 days ) achieved in women receiving the recommended dose of 500 mg/month. There was an increased incidence of sex cord stromal tumors (both benign and malignant) in the ovary of mice at doses of 150 and 500 mg/kg/day. Induction of such tumors is consistent with the pharmacology-related endocrine feedback alterations in gonadotropin levels caused by an antiestrogen.

Fulvestrant was not mutagenic or clastogenic in multiple in vitro tests with and without the addition of a mammalian liver metabolic activation factor (bacterial mutation assay in strains of Salmonella typhimurium and Escherichia coli, in vitro cytogenetics study in human lymphocytes, mammalian cell mutation assay in mouse lymphoma cells and in vivo micronucleus test in rat).

In female rats, fulvestrant administered at doses ≥0.01 mg/kg/day (0.6% the human recommended dose based on body surface area [BSA in mg/m 2 ]), for 2 weeks prior to and for 1 week following mating, caused a reduction in fertility and embryonic survival. No adverse effects on female fertility and embryonic survival were evident in female animals dosed at 0.001 mg/kg/day (0.06% the human dose based on BSA in mg/m 2 ). Restoration of female fertility to values similar to controls was evident following a 29-day withdrawal period after dosing at 2 mg/kg/day (equivalent to the human dose based on BSA in mg/m 2 ). The effects of fulvestrant on the fertility of female rats appear to be consistent with its antiestrogenic activity. The potential effects of fulvestrant on the fertility of male animals were not studied, but in a 6-month toxicology study, male rats treated with intramuscular doses of 15 mg/kg/30 days, 10 mg/rat/30 days, or 10 mg/rat/15 days fulvestrant showed a loss of spermatozoa from the seminiferous tubules, seminiferous tubular atrophy, and degenerative changes in the epididymides. Changes in the testes and epididymides had not recovered 20 weeks after cessation of dosing. These fulvestrant doses correspond to 1.3-, 1.2- and 3.5-fold the systemic exposure [AUC 0-30

对于消费者

适用于氟维司群：肌内溶液

需要立即就医的副作用

氟维司群及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用氟司韦特的同时，如果发生以下任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 尿液或大便中有血
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛或胸闷
• 发冷
• 尿液混浊
• 咳嗽
• 呼吸困难
• 晕倒
• 发热
• 嘶哑
• 心律不齐，反复发作
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 体重快速增加
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 脖子上的腺体肿胀
• 手或脚刺痛
• 吞咽麻烦
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少

不常见

• 焦虑
• 混乱
• 头晕或头晕
• 快速的心跳
• 情绪或精神变化
• 手，臂，脚，腿或脸的肌肉抽筋
• 嘴，指尖或脚周围麻木和刺痛
• 胸部，腹股沟或腿部特别是小腿疼痛
• 手臂或腿部疼痛，发红或肿胀
• 癫痫发作
• 严重，突然头痛
• 言语不清
• 胃痉挛
• 突然失去协调
• 手臂或腿突然，严重的虚弱或麻木
• 震颤
• 视力改变

发病率未知

• 黑尿
• 皮肤潮红或发红
• 普遍感到疲倦或虚弱
• 头痛
• 荨麻疹或伤口，瘙痒，皮疹
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀
• 浅色凳子
• 恶心
• 胃痛，持续
• 右上腹痛
• 阴道流血
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

氟维司群的某些副作用可能会发生，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 膀胱疼痛
• 身体疼痛或疼痛
• 骨痛
• 口味改变或丧失
• 便秘
• 食欲下降
• 萧条
• 腹泻
• 排便困难
• 移动困难
• 皮肤干燥
• 喉咙干燥或酸痛
• 温暖或热的感觉
• 感到悲伤或空虚
• 尿频
• 普遍感到不适或生病
• 脱发或头发稀疏
• 易怒
• 关节痛
• 食欲不振
• 力量不足或丧失
• 失去兴趣或愉悦
• 肌肉酸痛
• 肌肉僵硬
• 注射部位疼痛
• 手臂或腿部疼痛
• 骨盆痛
• 发抖
• 肚子痛
• 突然出汗
• 麻烦集中
• 声音变化
• 减肥

不常见

• 干眼症
• 口干
• 眼泪增加
• 紧张
• 关节肿胀或发红

发病率未知

• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 旋转感

对于医疗保健专业人员

适用于氟维司群：肌内溶液

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（高达34％），口腔炎（高达28％），腹泻（高达24％），呕吐（高达19％），腹痛（高达12％）

常见（1％至10％）：便秘^[Ref]

血液学

非常常见（10％或更多）：中性粒细胞减少症（高达83％），白细胞减少症（高达53％），贫血（高达30％），血小板减少症（高达23％）

常见（1％至10％）：血小板数减少

罕见（0.1％至1％）：白带，发热性中性粒细胞减少症^[Ref]

心血管的

非常常见（10％或更多）：血管舒张（高达18％），潮热

常见（1％至10％）：静脉血栓栓塞^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：骨痛（高达16％），肌肉痛，关节痛

常见（1％至10％）：背痛，四肢疼痛^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（高达15％）

常见（1％至10％）：坐骨神经痛，周围神经病，消化不良，头晕，感觉异常

罕见（0.1％至1％）：神经痛^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：咽炎（高达16％），呼吸困难（高达15％）

常见（1％至10％）：鼻出血，咳嗽，胸痛^[Ref]

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：骨盆疼痛（高达10％）

常见（1％至10％）：尿路感染，阴道出血

罕见（0.1％至1％）：阴道念珠菌病^[Ref]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：脱发（高达18％），皮疹（高达17％）

常见（1％至10％）：皮肤干燥，出汗，瘙痒^[Ref]

过敏症

非常常见（10％或更多）：过敏反应

罕见（0.1％至1％）：过敏反应^[Ref]

肝的

非常常见（10％或更多）：肝酶升高（ALT，AST，ALP）

常见（1％至10％）：胆红素升高

罕见（0.1％至1％）：肝衰竭，肝炎，γ-GT升高^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：感染（高达47％）

常见（1％至10％）：流感综合征^[参考]

本地

非常常见（10％或更多）：注射部位疼痛（高达12％），注射部位反应

普通（1％至10％）：

罕见（0.1％至1％）：注射部位出血，注射部位血肿^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：流泪增加，视力模糊，干眼^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：厌食症（高达16％）

常见（1％至10％）：周围水肿^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠，抑郁，焦虑^[Ref]

其他

非常常见（10％或更多）：疲劳（最高41％），疼痛（最高19％），发热（最高13％）

常见（1％至10％）：乏力^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人乳腺癌剂量

MONOTHERAPY：缓慢（每次注射1至2分钟）向臀部（臀区）注射500 mg肌内注射，每次两次，每次5 mL，在第1、15、29天，每个臀部一次，此后每月一次

联合治疗：与palbociclib或abemaciclib或ribociclib组合：将500 mg IM缓慢注入臀部（臀区）（每次注射1至2分钟），每次2次，每次5 mL，第1、15天每个臀部一次29日，此后每月一次。
-palbociclib的推荐剂量为每天口服一次125 mg，持续21天，然后停药7天，持续28天。
-abemaciclib的推荐剂量为每天2次口服150 mg。
-推荐剂量的ribociclib为600 mg，每天一次，持续21天，然后停药7天，持续28天。

评论：
-不建议该药物用于男性。
-当该药物与palbociclib联合使用时，palbociclib的推荐剂量为口服125 mg，连续21天，随后连续7天停药7天，整个疗程为28天。 Palbociclib应该与食物一起服用。请参阅palbociclib的处方信息。
-当该药物与abemaciclib组合使用时，建议的abemaciclib剂量为150 mg，每天口服2次。 Abemaciclib可以带或不带食物一起服用。请参阅abemaciclib的处方信息。
-根据目前的指南，用这种药物加palbociclib或abemaciclib组合治疗的绝经前或绝经前妇女应接受促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂治疗。

用途：
单一疗法：
-对于以前未接受内分泌治疗的绝经后妇女中的激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌
要么
-对于内分泌治疗后疾病进展的绝经后妇女的HR阳性晚期乳腺癌。
组合疗法：
-对于绝经后妇女与核糖核酸联合使用的HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌，结合核糖体作为初始内分泌治疗或根据内分泌治疗疾病进展
要么
-对于内分泌治疗后疾病进展的妇女，HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌联合palbociclib或abemaciclib联合使用

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

中度肝功能不全（Child-Pugh B）：在第1、15、29天以1毫升5 mL的注射速度缓慢（1至2分钟）向臀部（臀区）注射250 mg IM，此后每月一次
严重肝功能不全（Child-Pugh C）：无可用数据

预防措施

禁忌症：
-对活性成分或任何成分过敏

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

管理/准备技巧：
-根据执行大批量IM注射的本地指南管理注射。
-由于靠近坐骨神经的下方，如果在背臀注射时使用该药物，应格外小心。
-Palbociclib应与食物一起服用。请参阅palbociclib的完整处方信息。
-Abemaciclib可以带或不带食物一起服用。请参阅完全处方-Ribociclib可以带或不带食物一起服用。请参阅ribociclib的完整处方信息。
-从托盘上取下玻璃注射器针筒，并检查其是否完好无损。
-从注射器上取下穿孔的患者记录标签。
-使用前，请在玻璃注射器中检查药品是否有可见的颗粒物或变色。如果存在颗粒物质或变色，则丢弃。
-打开安全针的外包装。
-将注射器直立固定在肋状部分上。用另一只手抓住盖子，并小心地前后倾斜盖子（请勿拧动盖子），直到盖子断开以进行拆卸。
-沿笔直向上的方向拉开盖子。请勿触摸无菌注射器尖。
-将安全针固定在注射器尖端（Luer-Lok）上。扭转针直到牢固就位。在将注射器移出或倾斜离开垂直平面之前，请确保针已锁定在Luer连接器上，以避免溢出注射器内的物品。
-拉开防护罩，使针头笔直，以免损坏针头。
-取下针头护套。
-从注射器中排出多余的气体（可能会留有小气泡）。
-将IM缓慢（每次注射1至2分钟）注入臀部（臀区域）。
-注射后，立即通过向激活辅助杠杆臂施加单指冲程来激活杠杆臂以展开针头护罩，从而将杠杆臂完全向前推动。听一听。确认针头保护罩已完全覆盖针头。
-根据适用的法规和机构政策，将空的一次性注射器丢入认可的锐器收集器中。

储存要求：
-在2C至8 C（36F至46F）下冷藏。
-存放在原始纸箱中直至使用。
-避光。