Fusilev（静脉注射）

Fusilev的适应症和用法

Fusilev用于：
•成人和小儿骨肉瘤患者在大剂量甲氨蝶呤治疗后进行抢救。
•减少与成年和儿科患者过量服用叶酸拮抗剂或甲氨蝶呤消除有关的毒性。
•结合氟尿嘧啶治疗成人转移性结直肠癌。

使用限制
Fusilev不适合因缺乏维生素B 12而引起的恶性贫血和巨幼细胞性贫血，因为尽管血液学缓解，仍存在神经系统疾病进展的风险。

Fusilev剂量和给药

重要使用信息

Fusilev仅适用于静脉内给药。请勿鞘内给药。

大剂量甲氨蝶呤治疗后抢救的推荐剂量

Fusilev的推荐剂量是基于甲氨蝶呤剂量（12克/米2） ，在4小时内通过静脉输注给药。开始甲氨蝶呤输注后的24小时内，每6小时以7.5 mg（约5 mg / m 2 ）的剂量静脉内输注Fusilev。
每天至少监测一次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。继续进行Fusilev给药，水合作用和尿碱化（pH值等于或大于7），直到甲氨蝶呤水平低于5 x 10 -8 M（0.05微摩尔）。按照表1的建议调整Fusilev剂量或延长疗程。

*这些患者可能发展为可逆性肾衰竭。除适当的Fusilev治疗外，继续进行水合作用和尿碱化，并监测体液和电解质状态，直到血清甲氨蝶呤水平降至0.05微摩尔以下，并且肾功能衰竭得以解决。

甲氨蝶呤消除或肾功能不全
甲氨蝶呤给药后可能会发生甲氨蝶呤消除或肾脏功能减退，这在临床上很重要，但严重程度低于表1中描述的异常。如果观察到与甲氨蝶呤有关的毒性反应，则在随后的疗程中将Fusilev的拯救时间再延长24小时（在84小时内总共进行14剂）。

第三空间流体收集和延迟消除甲氨蝶呤的其他原因
第三空间积液的积累（即腹水，胸腔积液），肾功能不全或水合不足可延迟氨甲蝶呤的清除。在这种情况下，可能需要使用更高剂量的Fusilev或延长给药时间。

过量服用叶酸拮抗剂或消除甲氨蝶呤的推荐剂量

过量服用甲氨蝶呤后或甲氨蝶呤给药后24小时内，如果甲氨蝶呤消除效果受到损害，应尽快启动Fusilev。随着甲氨蝶呤给药和Fusilev之间的时间间隔增加，Fusilev降低甲氨蝶呤毒性的功效可能会降低。每6小时静脉滴注7.5毫克（约5毫克/米2 ）的Fusilev直至血清甲氨蝶呤水平低于5 x 10 -8 M（0.05微摩尔）。

至少每24小时监测一次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。每3小时静脉内增加Fusilev的剂量至50 mg / m2，并以该剂量继续Fusilev直至以下情况的甲氨蝶呤水平小于5 x 10 -8 M：

•24小时血清肌酐比基线增加50％或更多
•如果24小时的甲氨蝶呤水平大于5 x 10 -6 M
•如果48小时的甲氨蝶呤水平大于9 x 10 -7 M，

继续伴随水合（每天3 L）并用碳酸氢钠尿碱化。调整碳酸氢钠剂量，以保持尿液pH在7或更高。

氟尿嘧啶联合治疗转移性结直肠癌的剂量

以下方案已用于治疗大肠癌：

•至少3分钟内静脉注射Fusilev 100 mg / m 2 ，然后静脉注射370 mg / m 2氟尿嘧啶，连续5天每天一次。
•静脉注射Fusilev 10 mg / m 2 ，然后静脉注射氟尿嘧啶425 mg / m 2 ，每天一次，连续5天。

如果患者已经从前一疗程的毒性中恢复过来，则可以每4周重复此五天的疗程，共2个疗程，然后每4至5周重复一次。不要调整Fusilev的毒性剂量。

有关氟尿嘧啶剂量和不良反应剂量调整的信息，请参阅氟尿嘧啶处方信息。

行政准备

注射用夫西列夫
•静脉内注射之前，用5.3 mL的0.9％氯化钠注射液USP重构50 mg的Fusilev小瓶，以使左旋毛蛋黄素浓度为10 mg / mL。尚未研究过用氯化钠溶液与防腐剂（例如苄醇）的混合。不建议使用非0.9％氯化钠注射液（USP）的溶液。
•每毫升10毫克的重组左旋毛白蛋白不含防腐剂。重构药品时，请遵守严格的无菌技术。丢弃未使用的部分。
•在0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP中，可以立即将盐水重构的左旋卵磷脂溶液进一步稀释至0.5 mg / mL至5 mg / mL的浓度。请勿在室温下将重构产品或使用0.9％氯化钠注射液（USP）稀释的重构产品存放12个小时以上。请勿在室温下将使用5％葡萄糖注射液（USP）稀释的重构产品存放4个小时以上。
•给药前，目视检查重构溶液中是否有颗粒物和变色。如果发现混浊或沉淀，请勿使用。
•由于左旋毛虫卵磷脂溶液的钙含量，每分钟不能静脉注射超过16 mL的复溶溶液（160毫克左旋卵磷脂）。

富西列夫注射液
•Levoleucovorin不含防腐剂。重构药品时，请遵守严格的无菌技术。丢弃未使用的部分。
•在0.9％氯化钠注射液（美国药典）或5％葡萄糖注射液（美国药典）中，左亚叶酸钙溶液可进一步稀释至0.5 mg / mL的浓度。请勿在室温下将使用0.9％氯化钠注射液（USP）或5％葡萄糖注射液（USP）稀释的产品存放超过4小时。
•在给药前，目视检查稀释后的溶液中是否有颗粒物和变色。如果发现混浊或沉淀，请勿使用。
•由于左旋毛虫卵磷脂溶液中的钙含量，每分钟静脉内注射不超过16 mL的Fusilev注射液（160毫克左旋卵磷脂）。

剂型和优势

•注射：在单剂量小瓶中将50 mg左旋卵磷脂作为无菌的白色至浅黄色冻干粉末复溶。
•注射剂：单剂量小瓶中无色至淡黄色溶液的175 mg / 17.5 mL（10 mg / mL）或250 mg / 25 mL（10 mg / mL）无菌无色至淡黄色溶液。

禁忌症

Fusilev是对亚叶酸，叶酸或亚叶酸严重过敏的患者的禁忌症[见不良反应（ 6.2 ）]。

警告和注意事项

高钙血症

由于左旋卵磷脂的钙含量，每分钟静脉内注射不超过16毫升（160毫克左旋卵磷脂）。

氟尿嘧啶增加胃肠道毒性

白细胞素产品增加了氟尿嘧啶的毒性[见药物相互作用（ 7 ）]。胃肠道毒性，包括口腔炎和腹泻，更常见，严重程度更高，持续时间更长。每周接受d，l-亚叶酸钙和氟尿嘧啶的老年患者发生了严重的小肠结肠炎，腹泻和脱水导致的死亡。

监测患者的胃肠道毒性。在出现胃肠道毒性症状的患者中，请勿开始或继续使用Fusilev和氟尿嘧啶治疗，直到这些症状消失。监测腹泻患者直至解决，因为可能会导致死亡迅速恶化。

药物与甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的相互作用

d，l-亚叶酸钙与甲氧苄氨嘧啶磺胺甲基异恶唑同时用于艾滋病毒感染的米氏肺孢子菌肺炎的治疗失败率和发病率增加[见药物相互作用（ 7 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：
•高钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
•氟尿嘧啶增加胃肠道毒性[参见警告和注意事项（ 5.2 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

大剂量甲氨蝶呤疗法
表2列出了16例6至21岁的患者在服用58疗程高剂量甲氨蝶呤12克/平方米2之后进行Fusilev抢救骨肉瘤期间发生的不良反应的频率。从甲氨蝶呤给药完成后的24小时开始，大多数患者每6小时接受7.5 mg Fusilev，持续60小时或更长时间。

氟尿嘧啶联合治疗大肠癌
表3列出了由北部中部癌症治疗组（NCCTG）进行的一项随机对照试验在转移性结直肠癌患者中发生的两组不良反应的发生频率。与氟尿嘧啶+ d，1-亚叶酸钙蛋白相比，该试验未能显示氟尿嘧啶+左旋卵磷脂的总生存期更高。患者100毫克/米2静脉内，既每日5天，或至氟尿嘧啶370毫克/米2静脉内和d，1-亚叶酸钙200毫克/米2静脉内，既每日levoleucovorin被随机分配到氟尿嘧啶370毫克/米2静脉内和5天。在第4周和第8周重复治疗，然后每5周重复一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

表3任一组中≥10％的患者发生不良反应

*包括腹痛，上腹痛，下腹痛和腹部压痛

上市后经验

在批准使用左丙三叶酸产品的过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
皮肤病：瘙痒，皮疹
呼吸：呼吸困难
其他：温度变化，严酷，过敏反应

药物相互作用

白细胞素产品对其他药物的影响

抗癫痫药
大量叶酸可能会抵消苯巴比妥，苯妥英和primidone的抗癫痫作用，并增加易感儿童癫痫发作的频率。尚不清楚亚叶酸是否具有相同的作用。然而，叶酸和亚叶酸都有一些共同的代谢途径。监测服用亚叶酸和抗癫痫药的患者。

氟尿嘧啶
白细胞素产物增加氟尿嘧啶的毒性。在出现胃肠道毒性症状的患者中，请勿开始或继续使用Fusilev和氟尿嘧啶治疗，直到这些症状消失。监测腹泻患者直至腹泻消失，因为会迅速恶化导致死亡[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

甲氧苄氨嘧啶
在安慰剂对照研究中，d，l-亚叶酸钙与甲氧苄氨嘧啶磺胺甲基异恶唑同时用于艾滋病毒感染性肺炎性肺孢子菌肺炎的急性治疗与治疗失败率和发病率增加相关[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
在孕妇中使用Fusilev的数据有限。尚未用左旋卵磷脂进行动物繁殖研究。

左叶白蛋白与甲氨蝶呤或氟尿嘧啶联用，可能引起胚胎对胎儿的伤害。有关其他信息，请参阅甲氨蝶呤和氟尿嘧啶处方信息。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

哺乳期

风险摘要
没有关于人乳中是否存在左旋卵磷脂的数据或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响。

左血白蛋白与甲氨蝶呤或氟尿嘧啶联用。有关其他信息，请参阅甲氨蝶呤和氟尿嘧啶处方信息。

儿科用

在小剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤后，Fusilev的安全性和有效性已在儿科患者中得到挽救，并减少了与叶酸拮抗剂过量或甲氨蝶呤消除障碍相关的毒性。在16名6岁及以上的儿科患者中，通过开放标签的临床试验数据来支持在儿科患者中使用左旋卵磷脂，并从文献中获得更多的支持证据[参见临床研究（ 14.1 ） ]。

尚未确定Fusilev用于治疗晚期转移性结直肠癌的小儿患者的安全性和有效性。

老人用

Fusilev治疗骨肉瘤的临床研究未包括65岁及65岁以上的患者，以确定他们对年轻患者的反应是否不同。
在Fusilev与氟尿嘧啶联用治疗转移性结直肠癌的NCCTG临床试验中，在65岁以上的患者与年龄较小的患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

Fusilev说明

左亚叶酸叶绿素是叶酸类似物，是d，1-亚叶酸叶绿素的药理活性左旋异构体。左旋卵磷脂钙的化学名称为钙（6S）-N- {4-[[（（2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基））甲基]氨基]苯甲酰基} -L-谷氨酸五水合物。分子式为C 20 H 21 CaN 7 O 7 .5H 2 O，分子量为601.6。分子结构为：

静脉内注射的Fusilev（左旋卵磷脂）无菌白色至浅黄色冻干粉末，每50 mg单剂量小瓶含50 mg左旋卵磷脂（相当于64 mg左旋卵磷脂钙五水合物）和50 mg甘露醇。使用氢氧化钠和/或氢胆酸来调节pH。

每个单剂量小瓶中的175 mg levoleucovorin溶于17.5 mL或250 mg levoleucovorin溶于25 mL的无菌无色至淡黄色溶液，用于静脉内使用的Fusilev（左旋高净酚）注射液。每毫升包含10毫克左旋卵磷脂（相当于x毫克左旋卵磷脂五水合物钙）和8.3毫克氯化钠。使用氢氧化钠将pH调节至pH 8.0（6.5至8.5）。

Fusilev-临床药理学

作用机理

大剂量甲氨蝶呤疗法

左叶白蛋白是5​​-甲酰基四氢叶酸的药理活性异构体。为了参与利用叶酸作为“一碳”部分来源的反应，左叶白叶素不需要被二氢叶酸还原酶还原。左旋卵磷脂的施用抵消了叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤的治疗和毒性作用，其通过抑制二氢叶酸还原酶起作用。

氟尿嘧啶联合治疗大肠癌

左血白叶素增强氟尿嘧啶的治疗和毒性作用。氟尿嘧啶被代谢为5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸酯（FdUMP），后者结合并抑制胸苷酸合酶（一种对DNA修复和复制很重要的酶）。左叶白蛋白转化为另一种还原的叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸，其作用是稳定FdUMP与胸苷酸合酶的结合，从而增强对胸苷酸合酶的抑制作用。

药代动力学

在健康受试者中研究了静脉注射15 mg剂量后的左旋毛白蛋白的药代动力学。血清最大四氢叶酸总平均浓度（总THF）为1722 ng / mL（CV 39％），平均最大血清（6S）-5-甲基-5,6,7,8-四氢叶酸浓度为275 ng / mL （CV 18％）在注射后约0.9小时观察到。

分配

探索性研究表明，少量全身给药的亚叶酸钙进入脑脊液（CSF），主要是其主要代谢产物5-甲基四氢叶酸（5-MTHFA）。在人体中，鞘内给药后，5-MTHFA的CSF水平仍比通常的甲氨蝶呤浓度低1-3个数量级。

消除

总THF的平均终末半衰期为5.1小时，（6S）-5-甲基-5,6,7,8-四氢叶酸的平均终末半衰期为6.8小时。

药物相互作用研究

无论氟尿嘧啶（370 mg / m 2 /天以静脉推注）与氟尿嘧啶（250 mg / m 2和1000）合用，左旋卵磷脂和5-甲基-THF的平均剂量标准化稳态血浆浓度均相当mg / m 2作为连续静脉输注5.5天）或与d，l-亚叶酸（500 mg / m 2作为连续静脉输注5.5天）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行任何研究来评估左旋卵磷脂的致癌性，诱变和生育能力障碍的潜力。

临床研究

骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤治疗后的抢救

在16例6至21岁，接受了58疗程成骨肉瘤治疗的患者中，评估了高剂量甲氨蝶呤治疗后左旋降钙净蛋白的抢救疗效。高剂量甲氨蝶呤是在多个试验中评估的几种不同联合化疗方案的组成部分。甲氨蝶呤在4个小时内以静脉滴注的形式输注了12克/平方米的甲氨蝶呤，该患者从甲氨蝶呤完成后的24小时开始每6小时静脉滴注7.5 mg Fusilev，持续60小时或更长时间。 3名患者在6小时内接受了12.5克/平方米的甲氨蝶呤静脉滴注，然后在甲氨蝶呤完成后的12小时内每3小时静脉滴注Fusilev 7.5 mg，共18剂。每个疗程的Fusilev剂量平均数为18.2，每个疗程的平均总剂量为350 mg。大剂量甲氨蝶呤后Fusilev抢救的疗效基于不良反应情况[见不良反应（ 6.1 ） ]。

转移性结直肠癌

在梅奥诊所和北中部癌症治疗组（NCCTG）针对转移性结直肠癌患者进行的一项随机临床研究中，比较了d，l亚叶酸200 mg / m 2和氟尿嘧啶370 mg / m 2与d，l亚叶酸20 mg / m 2和氟尿嘧啶425 mg / m 2对比氟尿嘧啶500 mg / m 2 ，所有药物每28天至35天每天静脉输注5天，应答率分别为26％（与单独使用氟尿嘧啶相比，p = 0.04），43％（与单独的氟尿嘧啶相比，p ＝ 0.001）和10％。中位生存时间分别为12.2个月（p = 0.037），12个月（p = 0.050）和7.7个月。低剂量的d，l亚叶酸钙疗法与体重增加超过5％的统计学显着改善，症状缓解和运动状态改善相关。高剂量的d，l亚叶酸钙疗法与运动状态的统计学显着改善相关，并趋向于体重增加和症状减轻，但这些在统计学上并不显着。

在由Mayo Clinic和NCCTG进行的第二项随机临床研究中，单独的氟尿嘧啶臂被依次给药的甲氨蝶呤，氟尿嘧啶和d，1亚叶酸钙替代。 d，l亚叶酸钙200 mg / m2和氟尿嘧啶370 mg / m 2相对于d，l亚叶酸钙20 mg / m 2和氟尿嘧啶425 mg / m 2与顺序甲氨蝶呤和氟尿嘧啶和d，l亚叶酸钙的缓解率分别为31％（ p≤0.01），42％（p≤0.01）和14％。中位生存时间分别为12.7个月（p≤0.04），12.7个月（p≤0.01）和8.4个月。在治疗组之间，体重增加不超过5％或性能状态的改善没有统计学上的显着差异。

NCCTG在转移性结直肠癌患者中进行的一项随机对照试验未能显示氟尿嘧啶+左旋卵磷脂的方案优于氟尿嘧啶+ d，1-亚叶酸的总生存率。患者100毫克/米2静脉内，既每日5天，或至氟尿嘧啶370毫克/米2静脉内和d，1-亚叶酸钙200毫克/米2静脉内，既每日levoleucovorin被随机分配到氟尿嘧啶370毫克/米2静脉内和5天。在第4周和第8周重复治疗，然后每5周重复一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

供应/存储和处理方式

注射用夫西列夫

注射用伏司列夫（左旋卵磷脂）是一种无菌的白色至浅黄色冻干粉末，装在单剂量小瓶中，可以通过以下方式获得：
50毫克小瓶– NDC 72893-009-01
纸箱中应存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下，直至使用内装物。允许的偏移范围是15°C至30°C（59°F至86°F）[请参阅USP控制的室温]。避光。

富西列夫注射液

Fusilev（左旋卵磷脂）注射液是一种无色至淡黄色的无菌无菌溶液，可装在单剂量小瓶中，可用于：
175 mg / 17.5 mL溶液– NDC 72893-013-01
250 mg / 25 mL溶液– NDC 72893-014-01
存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。避光。存放在纸箱中，直到使用完内容为止。

为Acrotech Biopharma LLC制造。
东温莎，新泽西州08520
Fusilev®是Acrotech Biopharma LLC的注册商标。

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