Glatopa（注射剂）

Glatopa的适应症和用法

Glatopa适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床孤立的综合征，复发型缓解疾病和活动性继发进行性疾病。

Glatopa剂量和用法

推荐剂量

Glatopa仅用于皮下使用。不要静脉内给药。加药时间表取决于所选的产品强度。推荐剂量为：

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Glatopa 20 mg / mL：每天给药一次

要么

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Glatopa 40 mg / mL：每周给药3次，间隔至少48小时。

Glatopa 20 mg / mL和Glatopa 40 mg / mL不可互换。

使用说明

从冷藏纸箱中取出一个泡罩包装的预填充注射器。让预填充的注射器在室温下静置20分钟，以使溶液升温至室温。给药前目视检查注射器是否有颗粒物和变色。注射器中的溶液应看起来透明，无色至浅黄色。如果观察到颗粒物或变色，请丢弃注射器。

皮下自我注射的区域包括手臂，腹部，臀部和大腿。预装的注射器仅供一次性使用。丢弃未使用的部分。

剂型和优势

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注射：在带有白色柱塞的单剂量预填充注射器中，每毫升20 mg。仅用于皮下使用。

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注射：在带有蓝色柱塞的单剂量预装注射器中，每毫升40 mg。仅用于皮下使用。

禁忌症

Glatopa是已知对醋酸格拉替雷或甘露醇过敏的患者的禁忌症。

警告和注意事项

立即注射后反应

在五项安慰剂对照试验中，约有16％的患者接受醋酸格拉替雷注射液每毫升20 mg的服用，相比之下，在安慰剂对照中为4％，在安慰剂对照的患者中接受醋酸格拉替雷注射剂40 mg / ml的患者大约为2％与未使用安慰剂的试验相比，该试验经历了一系列症状，这些症状可能在注射后立即出现（几秒钟到几分钟，大多数症状在1小时内观察到），并且至少包括以下两种：潮红，胸痛，心,、心动过速，焦虑，呼吸困难，喉咙收缩和荨麻疹。通常，这些症状在治疗开始后的几个月就开始发作，尽管它们可能更早发生，并且给定的患者可能会经历这些症状的一次或多次发作。这些症状是否真的代表特定的综合症尚不确定。通常情况下，症状是短暂的，自限性的，不需要治疗。但是，有报告称类似症状的患者接受了紧急医疗护理。免疫机制或非免疫机制是否介导这些发作，或在给定患者中所见的几个相似发作是否具有相同机制，仍是未知的。

胸痛

在五项安慰剂对照研究中，约13％的醋酸格拉替雷注射液每毫升患者20 mg，相比之下，安慰剂患者为6％，在安慰剂对照的试验中，约2％的醋酸格拉替雷注射液每毫升患者40 mg / mL与1％的安慰剂患者经历了至少一过性短暂胸痛发作。尽管其中一些事件是在上述即时注射后反应的背景下发生的，但许多事件并未发生。这种胸痛与注射的时间关系并不总是已知的。疼痛通常是短暂的，通常与其他症状无关，并且似乎没有临床后遗症。一些患者经历了多次这样的发作，并且发作通常在开始治疗后至少1个月开始。此症状的发病机理未知。

脂肪萎缩和皮肤坏死

在注射部位，局部脂肪萎缩，很少发生注射部位皮肤坏死。在五个安慰剂对照试验中，暴露于醋酸格拉替雷注射剂20 mg / mL的患者中约有2％发生脂肪萎缩，而在安慰剂对照中则无脂溶性；在单一安慰剂对照中暴露于醋酸格拉替雷注射剂40 mg / mL的患者中约有0.5％试用，无安慰剂。仅在上市后的情况下观察到皮肤坏死。脂肪萎缩症可能在治疗开始后的不同时间（有时在几个月后）发生，并且被认为是永久性的。没有已知的脂肪萎缩疗法。为了帮助尽可能减少这些事件，应建议患者遵循适当的注射技术，并在每次注射时旋转注射部位。

对免疫反应的潜在影响

由于醋酸格拉替雷注射液可以改变免疫反应，因此可能会干扰免疫功能。例如，醋酸格拉替雷注射液治疗可能会干扰外来抗原的识别，从而破坏人体对肿瘤的监测及其对感染的防御能力。没有证据表明醋酸格拉替雷注射可以做到这一点，但是尚未对该风险进行系统评价。由于醋酸格拉替雷注射液是一种抗原性物质，使用它可能会导致不良反应，导致宿主反应的诱导，但是尚未对这些作用进行系统的监测。

尽管醋酸格拉替雷注射液旨在使对髓磷脂的自身免疫反应减至最小，但由于醋酸格拉替雷注射液的长期治疗，导致细胞免疫力持续变化的可能性仍可能导致不良反应。

醋酸格拉替雷反应性抗体在大多数接受醋酸格拉替雷的患者中形成。对大鼠和猴子的研究均表明，免疫复合物沉积在肾小球中。此外，在一项125例RRMS患者的对照试验中，每天2次每天皮下注射醋酸格拉替雷20 mg / mL，治疗2个月后3个月内，血清IgG水平在80％的患者中至少达到基线值的3倍。然而，到治疗12个月时，仍有30％的患者IgG水平至少是基线值的3倍，而90％的患者在12个月时其IgG水平高于基线。抗体仅是IgG亚型的，并且主要是IgG-1亚型的。在测试的94种血清中，均未检测到IgE型抗体。但是，过敏反应可能与大多数异物的给药有关，因此，不能排除这种风险。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

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立即注射后反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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胸痛[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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脂肪萎缩和皮肤坏死[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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对免疫反应的潜在影响[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

对照临床试验中的发病率

醋酸格拉替雷注射液每天每毫升20毫克

在盲目安慰剂对照试验中，在563例接受醋酸格拉替雷注射液治疗的患者中，约有5％的受试者由于不良反应而中止了治疗。与停药最常见的不良反应是：注射部位反应，呼吸困难，荨麻疹，血管舒张和超敏反应。最常见的不良反应是：注射部位反应，血管舒张，皮疹，呼吸困难和胸痛。

表1列出了在安慰剂对照试验中，至少有2％的醋酸格拉替雷注射液20 mg / mL治疗的患者中出现的体征和症状。在数字上，醋酸格拉替雷注射液治疗的患者的这些症状和体征比安慰剂治疗的患者更为常见。不良反应通常轻度。

表1：在对照临床试验中，发生率≥2％的患者中的不良反应，并且醋酸格拉替雷注射液（每天20 mg / mL）的发生率高于安慰剂

与安慰剂组相比，醋酸格拉替雷注射组的不良反应仅多于4至5个受试者（差异小于1％），但不能排除与醋酸格拉替雷注射液的关系，是关节痛和单纯疱疹。

对所有参与醋酸格拉替雷注射液临床方案的患者进行了实验室分析。在盲法临床试验中，醋酸格拉替雷注射液组和安慰剂组在血液学，化学和尿液分析方面具有临床意义的实验室值相似。在对照试验中，一名患者因血小板减少症（16 x 10 9 / L）而中止治疗，该现象在中止治疗后得以解决。

分析了醋酸格拉替雷注射液20 mg / mL的对照临床试验中发生的不良反应数据，以评估基于性别的差异。没有发现临床上的显着差异。在这些临床试验中，百分之九十六的患者是白种人。醋酸格拉替雷注射液治疗的大多数患者年龄在18至45岁之间。因此，数据不足以对与临床相关年龄分组相关的不良反应发生率进行分析。

其他不良反应

在随后的段落中，介绍了较少报道的不良临床反应的发生频率。由于报告包括在公开和不受控制的售前研究中观察到的反应（n = 979），因此无法可靠地确定醋酸格拉替雷注射液在因果关系中的作用。此外，与不良反应报告相关的可变性，用于描述不良反应的术语等限制了所提供的定量频率估算值。反应频率计算为使用醋酸格拉替雷注射液的患者人数，并报告反应除以接受醋酸格拉替雷注射液的患者总数。除已在上表中列出的反应，过于笼统而无法提供信息的反应以及与药物使用没有合理关联的反应以外，所有报告的反应均包括在内。反应被进一步分类为人体系统类别，并使用以下定义按频率递减的顺序进行列举：频繁发生的不良反应定义为至少1/100患者中发生的不良反应，罕见发生的不良反应是1/100至1 / 1,000中的发生耐心。

身体整体

频繁：脓肿。

罕见：注射部位血肿，月脸，蜂窝织炎，疝气，注射部位脓肿，血清病，自杀企图，注射部位肥大，注射部位黑色素瘤，脂肪瘤和光敏反应。

心血管的

频繁：高血压。

频率不高：低血压，收缩压，收缩期杂音，房颤，心动过缓，第四心音，体位性低血压和静脉曲张。

消化的

不常见：口干，口腔炎，舌头灼热感，胆囊炎，结肠炎，食道溃疡，食道炎，胃肠道癌，牙龈出血，肝肿大，食欲增加，黑斑病，口腔溃疡，胰腺疾病，胰腺炎，直肠出血，里急后重和十二指肠溃疡。

内分泌

罕见：甲状腺肿，甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下。

胃肠道

频繁：肠急，口腔念珠菌病，唾液腺肿大，龋齿和溃疡性口腔炎。

血淋巴和淋巴

罕见：白细胞减少，贫血，发cyan，嗜酸性粒细胞增多，呕血，淋巴水肿，全血细胞减少和脾肿大。

代谢与营养

罕见：体重减轻，不耐酒精，库欣综合症，痛风，异常愈合和黄瘤。

肌肉骨骼

罕见：关节炎，肌肉萎缩，骨痛，滑囊炎，肾痛，肌肉疾病，肌病，骨髓炎，肌腱痛和腱鞘炎。

紧张

经常发生：异常的梦想，情绪不稳定和昏迷。

不常发生：失语症，共济失调，惊厥，周围性感觉异常，人格解体，幻觉，敌意，运动不足，昏迷，注意力不集中，面部瘫痪，性欲减退，狂躁反应，记忆力减退，肌阵挛，神经痛，偏执反应，截瘫，精神病性抑郁症和短暂性愚蠢。

呼吸道

频繁：换气过度和花粉症。

不常见：哮喘，肺炎，鼻出血，通气不足和声音改变。

皮肤和附属物

常见：湿疹，带状疱疹，脓疱疹，皮肤萎缩和疣。

不常见：皮肤干燥，皮肤肥大，皮炎，沙门氏菌病，牛皮癣，血管性水肿，接触性皮炎，结节性红斑，真菌性皮炎，斑丘疹，色素沉着，良性皮肤肿瘤，皮肤癌，皮肤纹状体和囊状皮疹。

特殊感官

常见：视野缺损。

不常见：干眼症，外耳道炎，眼睑下垂，白内障，角膜溃疡，瞳孔散大，视神经炎，畏光和味觉减退。

泌尿生殖器

经常发生：闭经，血尿，阳ot，月经过多，可疑的木瓜涂片，尿频和阴道出血。

不常见：阴道炎，胁腹痛（肾脏），流产，乳房肿大，乳房肿大，原位子宫颈癌，纤维囊性乳房，肾结石，夜尿症，卵巢囊肿，阴茎异常勃勃，肾盂肾炎，性功能异常和尿道炎。

醋酸格拉替雷注射液40 mg / mL，每周三次

在一项盲法，安慰剂对照试验中，每周三次接受醋酸格拉替雷注射40 mg / mL治疗的943名患者中，约有3％的受试者由于不良反应而中止治疗。最常见的不良反应是注射部位反应，这也是停药的最常见原因。

表2列出了在盲法安慰剂对照试验中，至少有2％的醋酸格拉替雷注射液40 mg / mL所治疗的患者中出现的体征和症状。这些症状和体征在数字上以醋酸格拉替雷注射液40 mg / mL治疗的患者比安慰剂治疗的患者更为普遍。不良反应通常轻度。

表2：在受控临床试验中，发生率≥2％的患者中的不良反应，并且醋酸格拉替雷注射液（每周3次，每次40 mg / mL）的发生率高于安慰剂

在临床试验和售后经验中，与每天20 mg / mL醋酸格拉替雷注射液治疗的受试者相比，每周三次注射醋酸格拉替雷40毫克治疗受试者没有出现新的不良反应。分析了醋酸格拉替雷注射液40 mg / mL的对照临床试验中发生的不良反应数据，以评估基于性别的差异。没有发现临床上的显着差异。该临床试验中有98％的患者是白种人，大多数年龄在18至50岁之间。因此，数据不足以对与临床相关年龄组相关的不良反应发生率进行分析。

上市后经验

在醋酸格拉替雷注射液的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体：败血症； SLE综合征脑积水;腹部增大；过敏反应;类过敏反应

心血管系统：血栓形成；周边血管疾病;心包积液;心肌梗塞;深层血栓性静脉炎；冠状动脉阻塞充血性心力衰竭；心肌病;心脏肥大;心律失常;心绞痛

消化系统：舌头浮肿；胃溃疡;出血;肝功能异常；肝损害;肝炎;嗳气;肝硬化;胆石症

血淋巴系统：血小板减少；淋巴瘤样反应；急性白血病

代谢和营养失调：高胆固醇血症

肌肉骨骼系统：类风湿关节炎；全身性痉挛

神经系统：脊髓炎；脑膜炎;中枢神经系统肿瘤；脑血管意外；脑水肿;异常的梦失语症;抽搐;神经痛

呼吸系统：肺栓塞；胸腔积液;肺癌

特殊感觉：青光眼；失明

泌尿生殖系统：泌尿生殖系统肿瘤；尿液异常；卵巢癌肾病肾功能衰竭;乳腺癌膀胱癌；尿频

药物相互作用

醋酸格拉替雷注射液与其他药物之间的相互作用尚未得到充分评估。现有临床试验的结果未表明醋酸格拉替雷注射液与MS患者常用的疗法有任何显着的相互作用，包括同时使用皮质类固醇长达28天。醋酸格拉替雷注射液尚未与β干扰素联合正式评估。

在特定人群中的使用

怀孕

有关孕妇使用Glatopa的现有人类数据不足以支持有关重大出生缺陷和流产的药物相关风险的结论。通过皮下注射给怀孕的大鼠和兔子服用醋酸格拉替雷，对胚胎-胎儿或后代的发育没有不利影响（见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

没有针对孕妇的Glatopa的充分且对照良好的研究。可用的售后报告，案例系列和小型队列研究未提供足够的信息来支持有关重大出生缺陷和流产的药物相关风险的结论。

动物资料

在器官发生期间通过皮下注射接受醋酸格拉替雷的大鼠或兔子中，在高达37.5 mg / kg /天的剂量（分别为20的人类治疗剂量的18倍和36倍）下，未观察到对胚胎-胎儿发育的不利影响。毫克/天，以毫克/米2为基准）。在整个哺乳期从怀孕第15天开始以高达36 mg / kg的剂量接受皮下醋酸格拉替雷的大鼠中，未观察到对分娩或后代生长和发育的显着影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中乙酸格拉替雷的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Glatopa的临床需求以及Glatopa或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

未确定18岁以下患者的Glatopa的安全性和有效性。

老人用

Glatopa尚未在老年患者中进行研究。

用于肾功能不全的患者

尚未确定醋酸格拉替雷在肾功能受损患者中的药代动力学。

Glatopa说明

醋酸格拉替雷是Glatopa的活性成分，由合成多肽的醋酸盐组成，含有四种天然存在的氨基酸：L-谷氨酸，L-丙氨酸，L-酪氨酸和L-赖氨酸，平均摩尔分数为0.141，分别为0.427、0.095和0.338。醋酸格拉替雷的平均分子量为5,000 – 9,000道尔顿。醋酸格拉替雷通过特异性抗体鉴定。

化学上，醋酸格拉替雷称为L-谷氨酸聚合物，其中L-丙氨酸，L-赖氨酸和L-酪氨酸，乙酸盐（盐）。其结构式为：

（Glu，Ala，Lys，Tyr） x • x CH 3 COOH

（C 5 H 9 NO 4 •C 3 H 7 NO 2 •C 6 H 14 N 2 O 2 •C 9 H 11 NO 3 ） x • x C 2 H 4 O 2

CAS-147245-92-9

Glatopa是一种透明，无色至微黄色，无菌，无热原的溶液，适合皮下注射。每1毫升醋酸格拉替雷溶液包含20毫克或40毫克醋酸格拉替雷和以下非活性成分：40毫克甘露醇。溶液的pH约为5.5至7.0。醋酸格拉替雷的生物学活性取决于其阻断小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）诱导的能力。

Glatopa-临床药理学

作用机理

尚不完全了解醋酸格拉替雷在MS患者中发挥作用的机制。但是，醋酸格拉替雷被认为通过修饰免疫过程起作用，而免疫过程被认为是导致MS发病的原因。该假设得到了研究实验性自身免疫性脑脊髓炎发病机理研究的支持，该疾病是通过针对中枢神经系统衍生的含有髓磷脂的物质免疫而在动物中诱发的疾病，通常被用作MS的实验动物模型。在动物和体外系统中的研究表明，给药后，醋酸格拉替雷特异的抑制性T细胞在外周被诱导和激活。

由于醋酸格拉替雷可以改变免疫功能，因此人们担心其改变天然免疫反应的潜力。没有证据表明醋酸格拉替雷可以做到这一点，但是尚未对此进行系统评估[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

药代动力学

在人（健康志愿者）和动物身上进行的药代动力学研究中获得的结果支持皮下输送给患者的治疗剂量的很大一部分被局部水解。醋酸格拉替雷反应性抗体可以识别更大的醋酸格拉替雷片段。据推测，一部分注射的物质，无论是完整的还是部分水解的，都会进入淋巴循环，使其到达局部淋巴结，有些则可能会完整进入系统循环。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项为期2年的致癌性研究中，通过皮下注射给予小鼠高达60 mg / kg /天的醋酸格拉替雷（以mg / m 2为基础，高达20毫克/天的人类治疗剂量的15倍）。没有观察到全身肿瘤的增加。在接受60 mg / kg /天剂量的男性中，注射部位纤维肉瘤的发生率增加。这些肉瘤与在有限的皮肤区域重复注射刺激剂引起的皮肤损伤有关。

在一项为期两年的致癌性研究中，通过皮下注射向大鼠给药了高达30 mg / kg /天的醋酸格拉替雷（以mg / m 2为基础，高达人的治疗剂量的15倍）。没有观察到肿瘤的增加。

诱变

醋酸格拉替雷在体外（Ames试验，小鼠淋巴瘤tk）试验中没有致突变性。醋酸格拉替雷在两种单独的体外培养的人类淋巴细胞染色体畸变试验中具有致死性，但在体内小鼠骨髓微核试验中却无致死性。

生育能力受损

醋酸格拉替雷通过皮下注射给药时