Hycamtin胶囊

Hycamtin胶囊的适应症和用法

HYCAMTIN®胶囊指示用于治疗的患者复发小细胞肺癌（SCLC）的与先前完全或部分反应和谁是从一线化疗的末端至少45天。

Hycamtin胶囊的剂量和用法

推荐剂量

从21天周期的第1天开始，连续5天，每天口服一次含或不含食物的Hycamtin胶囊的建议剂量为2.3 mg / m 2 /天。将剂量四舍五入至最接近的0.25 mg，并规定最少1毫克和0.25毫克胶囊的数量。在5个给药日中的每一天开出相同数量的胶囊。

整个吞服胶囊。请勿咀嚼，压碎或分割胶囊。

如果未服用一剂Hycamtin胶囊或在服用一剂后出现呕吐，请不要再给药，而应在预定时间服用下一剂。

不良反应的剂量调整

腹泻

不要对3级或4级腹泻患者服用Hycamtin胶囊。恢复到1级或以下等级后，将后续剂量减少0.4 mg / m 2 /天[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

血液学

在中性粒细胞恢复至大于1,000 / mm 3 ，血小板恢复至大于100,000 / mm 3 ，血红蛋白水平恢复至大于或等于9 g / dL之前（如果需要输血），请勿再进行Hycamtin胶囊的后续循环[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

将剂量降低0.4毫克/米2 /天，适用于：

• 与发烧或感染有关或持续7天或更长时间的中性粒细胞计数低于500 / mm 3 ；
• 嗜中性白细胞计数为500至1,000 / mm 3，持续超过治疗疗程的第21天；要么
• 血小板计数低于25,000 / mm 3 。

肾功能不全的剂量调整

在具有理想体重的Cockcroft-Gault方法计算得出的肌酐清除率（CLcr）以下的患者中，减少Hycamtin胶囊的剂量。

• CLcr 30至49 mL / min：每天1.5 mg / m 2 。
• CLcr低于30 mL / min：每天0.6 mg / m 2 。

剂型和优势

胶囊

• 0.25 mg：不透明白色至黄白色，印有HYCAMTIN和0.25 mg。
• 1 mg：不透明的粉红色，印有HYCAMTIN和1 mg。

禁忌症

HYCAMTIN禁用于对拓扑替康有严重超敏反应史的患者。反应包括类过敏反应[见不良反应（6.2）] 。

警告和注意事项

骨髓抑制

HYCAMTIN可能导致严重的骨髓抑制。以下安全性数据基于来自四个肺癌患者（N = 682）的综合安全性数据库，这些患者从该病的第1天开始连续5天每天口服一次2.3 mg / m 2的Hycamtin胶囊，连续5天接受该治疗21天的周期。

中性粒细胞和血小板最低点的中位数天发生在第15天。682名患者中有32％发生了4级中性粒细胞减少，中位持续时间为7天。 4级中性粒细胞减少症最常见于第1周期（占患者的20％）。中性粒细胞减少症的临床后遗症包括感染（17％），发热性中性粒细胞减少症（4％），败血症（2％）和败血病死亡（1％）。 4级血小板减少症发生率为6％，中位持续时间为3天。 25％发生3或4级贫血。

HYCAMTIN可以导致致命的肺炎（中性粒细胞性小肠结肠炎）。考虑到发烧，中性粒细胞减少和腹痛的患者出现肺炎的可能性。

仅对基线中性粒细胞计数大于或等于1,500 / mm 3且血小板计数大于或等于100,000 / mm 3的患者使用Hycamtin胶囊的第一周期。治疗期间要经常监测血细胞计数。根据中性粒细胞计数，血小板计数和血红蛋白水平停用和减少Hycamtin胶囊的剂量[请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。

腹泻

Hycamtin胶囊可引起腹泻，包括严重且危及生命的腹泻，需要住院治疗。腹泻可与药物引起的中性粒细胞减少症及其后遗症同时发生。在四项肺癌试验中接受过Hycamtin胶囊的682例患者中，Hycamtin胶囊引起的腹泻发生率为22％，包括3级（4％）和4级（0.4％）。在3或4级中性粒细胞减少症附近（5天之内）3或4级腹泻的发生率为5％。在接受Hycamtin胶囊的组中，发生2至4级腹泻的中位时间为9天。

监测患者的腹泻情况，并在腹泻的第一个迹象时使用止泻药治疗。根据严重程度的建议，扣留量和剂量减少[见剂量和用法（2.2）] 。

间质性肺疾病

HYCAMTIN可导致间质性肺疾病（ILD），包括死亡。潜在的危险因素包括ILD病史，肺纤维化，肺癌，胸腔放疗以及使用肺毒性药物或集落刺激因子。

监测指示ILD的肺部症状。如果确认ILD，请永久停用Hycamtin胶囊。

胚胎-胎儿毒性

根据动物数据，给孕妇服用HYCAMTIN会造成胎儿伤害。在器官发生过程中给予托泊替康可引起大鼠和兔子的胚胎致死性，胎儿毒性和致畸性。建议妇女注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜能的女性在治疗期间以及最后一次服用海莫汀胶囊后至少6个月内使用有效的避孕方法。建议有生殖潜力的女性伴侣在使用Hycamtin胶囊治疗期间和最后一次给药后3个月内使用有效避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.1、8.3），非临床毒理学（13.1）”） 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 腹泻[参见警告和注意事项（5.2）]
• 间质性肺疾病（ILD） [请参阅警告和注意事项（5.3）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项及以下内容反映了参与四项随机，开放标签试验的682例复发性肺癌患者接受Hycamtin胶囊的暴露，包括275例小肺癌（SCLC）患者（研究478、0665和396） ，以及407例接受了至少一剂Hycamtin胶囊治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（研究387）。这些试验中的患者患有晚期肺癌，在一线治疗中接受了先前的化疗。从21天周期的第1天开始，患者连续5天每天口服一次Hycamtin胶囊2.3 mg / m 2 ，连续5天。循环的中位数为3（范围：1到20）。

Hycamtin胶囊的安全性是在70位复发性SCLC患者中进行的一项随机试验（研究478）中评估的[见临床研究（14）] 。

在四项肺癌试验中接受过Hycamtin胶囊的682例患者中，最后一次给药后30天内发生了39例死亡（6％），其原因不是进行性疾病：13例因血液学毒性，5例因非血液学毒性（其中2个来自腹泻），还有21个是由于其他原因。

表1描述了在这些试验中，用Hycamtin胶囊治疗的患者中有5％以上发生血液学和非血液学不良反应。

上市后经验

在HYCAMTIN的批准后使用过程中，已经确定了以下反应。由于这些反应是自愿从未知大小的人群中报告的，因此并非总是可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道：胃肠道穿孔

一般和给药部位情况：粘膜炎症

过敏症：过敏表现，类过敏反应，血管性水肿

药物相互作用

其他药物对HYCAMTIN的影响

P-糖蛋白或乳腺癌抗性蛋白抑制剂

同时使用P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌抗性蛋白（BCRP）抑制剂会增加拓扑替康AUC [请参见临床药理学（12.3）] ，这可能会增加不良反应的风险。避免将Hycamtin胶囊与P-gp抑制剂或BCRP抑制剂同时使用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据及其作用机理，HYCAMTIN对孕妇给药可引起胎儿伤害。尚无关于妊娠使用HYCAMTIN的临床数据。当在器官发生期间以与临床剂量相似的剂量给药时，拓扑替康在大鼠和兔子中引起胚胎致死性，胎儿毒性和致畸性（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，重大先天缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

在兔子中，妊娠第6至20天给予的静脉注射剂量为0.10 mg / kg /天[大约等于1.5 mg / m 2基于体表面积（BSA）的临床静脉注射剂量]，会引起母体毒性，胚胎致死性和降低胎儿体重。在大鼠中，妊娠第6天交配前14天静脉注射0.23 mg / kg /天（约等于基于BSA的1.5 mg / m 2临床静脉注射剂量）会引起胎儿吸收，小眼症，植入前丧失和轻度的产妇毒性。在妊娠的第6天到第17天给大鼠施用0.10 mg / kg /天的静脉内剂量（约为基于BSA的1.5 mg / m 2临床静脉内剂量的一半）会导致植入后死亡率增加。该剂量也导致总胎儿畸形增加。最常见的畸形是眼睛（小眼症，失语症，视网膜的玫瑰花结形成，视网膜结肠炎，异位眼眶），大脑（扩张的侧脑室和第三脑室），颅骨和椎骨。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中拓扑替康或其代谢物的存在或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。哺乳期的大鼠将高浓度的拓扑替康排泄到牛奶中（参见数据）。由于母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用HYCAMTIN治疗期间以及末次给药后1周内不要母乳喂养。

数据

在以4.72 mg / m 2的剂量向哺乳期大鼠静脉内施用拓扑替康后（约是基于BSA的1.5 mg / m 2临床静脉内剂量的两倍），拓扑替康被排泄到牛奶中，其浓度最高可达乳汁中的48倍。等离子体。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用Hycamtin胶囊之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

避孕

当给孕妇服用时，HYCAMTIN可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1）] 。

女性

劝告有生殖潜力的女性患者在接受Hycamtin胶囊治疗期间以及最后一次给药后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

Hycamtin胶囊可能会损害精子，导致可能的遗传和胎儿异常。劝告有生殖潜力的女性伴侣在使用Hycamtin胶囊治疗期间以及末次给药后3个月内使用有效的避孕方法（请参见非临床毒理学（13.1）） 。

不孕症

女性

HYCAMTIN对生育能力可能有急性和长期影响[见非临床毒理学（13.1）] 。

雄性

给予拓扑替康的动物已经出现了对精子发生的影响[见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在这四项临床试验中，接受Hycamtin胶囊治疗的682例肺癌患者中，有33％年龄在65岁以上，而4.8％年龄在75岁以上。大于或等于65岁的患者（28％）的治疗相关性腹泻比小于65岁的患者（19％）更为频繁[见警告和注意事项（5.2），不良反应（6.1）] 。在65岁的患者与年龄较大和较年轻的患者之间，未观察到总体疗效差异。

肾功能不全

对于肌酐清除率（CLcr）大于或等于50 mL / min的患者，建议不调整剂量。将CLcr低于49 mL / min的患者减少Hycamtin胶囊的剂量[参见剂量和用法（2.3），临床药理学（12.3）]。

过量

接受Hycamtin胶囊的患者服用过量（达处方剂量的5倍）。过量用药的主要并发症是骨髓抑制。过量使用会发生粘膜炎。如果怀疑过量，请密切监测患者的骨髓抑制情况，并采取适当的支持治疗措施。

Hycamtin胶囊说明

拓扑替康是拓扑异构酶抑制剂。盐酸托泊替康的化学名称为（ S ）-10-[（（二甲基氨基）甲基] -4-乙基-4,9-二羟基-1 H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚并[1,2 -b ]喹啉-3,14-（4 H ，12 H ）-二酮一盐酸盐。分子式为C 23 H 23 N 3 O 5 •HCl，分子量为457.9 g / mol。它可溶于水，在213°C至218°C时分解分解。

盐酸托泊替康具有以下结构式：

Hycamtin胶囊含有托泊替康盐酸盐，其含量表示为托泊替康游离碱。每个0.25 mg和1 mg胶囊含有分别相当于0.25 mg和1 mg拓扑替康游离碱的托泊替康盐酸盐。赋形剂是明胶，单硬脂酸甘油酯，氢化植物油和二氧化钛。胶囊上印有可食用的黑色墨水。 1毫克胶囊还含有红色氧化铁。

Hycamtin胶囊-临床药理学

作用机理

拓扑异构酶I通过诱导可逆的单链断裂来缓解DNA的扭转应变。托泊替康与拓扑异构酶I-DNA复合物结合并阻止这些单链断裂的重新连接。拓扑替康的细胞毒性被认为是由于复制酶与拓扑替康，拓扑异构酶I和DNA形成的三元复合物相互作用时，DNA合成过程中产生的双链DNA损伤所致。哺乳动物细胞不能有效修复这些双链断裂。

药代动力学

每天服用1.2至3.1 mg / m 2 （推荐剂量的0.52至1.35倍）剂量的Hycamtin胶囊，持续5天后，曲线下面积（AUC）与剂量成比例增加。

吸收性

口服后达到血浆峰值浓度的时间在1-2小时之间。拓扑替康的口服生物利用度约为40％。

食物效应

高脂餐后，在进食和禁食状态下的AUC相似，而拓扑替康内酯的T max延迟为1.5至3小时，而拓扑替康的总Tmax延迟为3至4小时。

分配

拓扑替康的蛋白质结合约为35％。

消除

拓扑替康的平均终末半衰期（t1 / 2）为口服后3至6小时。

代谢

托泊替康经历药理活性内酯部分的可逆pH依赖水解。在pH值小于或等于4时，仅存在内酯，而在生理pH值时，开环羟基酸形式占主导。总拓扑替康和拓扑替康内酯的平均代谢物：母体AUC比例小于10％。

排泄

每天服用5次拓扑替康后，药物相关物质的总体恢复率为口服剂量的57％。在尿液中，口服剂量的20％作为总拓扑替康排泄，而2％作为N-去甲基拓扑替康排泄。粪便清除总拓扑替康的比例为33％，而粪便清除活性代谢产物N-去甲基拓扑替康的比例为1.5％。总体而言，在尿液和粪便中，N-去甲基代谢产物的平均含量少于药物相关物质总量的6％（范围：4％至8％）。

特定人群

口服后，基于年龄，性别或肝功能损害，未观察到拓扑替康的药代动力学有临床上的显着差异。

种族和民族

在肌酐清除率（CLcr）大于80 mL / min的患者中，与白人相比，亚洲人对拓扑替康内酯和总拓扑替康的剂量标准化AUC信息分别高约30％

肾功能不全的患者

如表2所示，与CLcr大于80 mL / min的患者相比，肾功能不全的晚期癌症患者总拓扑替康和拓扑替康内酯AUC inf的平均剂量标准化增加[见剂量和给药方法（2.3）] 。先前的铂类化学疗法对CLcr大于80 mL / min的患者全身性暴露于总拓扑替康和拓扑替康内酯均无影响。

药物相互作用研究

临床研究

P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）抑制剂的作用

与逐渐增加剂量的BCRP和P-gp双重抑制剂共同给药后，与单独使用拓扑替康相比，拓扑替康内酯和总拓扑替康的AUCinf增加了约2.5倍[见药物相互作用（7.1）] 。

P-gp，多药耐药相关蛋白（MRP-1）和CYP3A4抑制剂环孢素A（15 mg / kg）的单次口服剂量在口服拓扑替康的4小时内共同给药会增加剂量标准化的AUC 0-与单独使用拓扑替康相比，拓扑替康内酯和总拓扑替康的24小时长2至3倍[参见药物相互作用（7.1）]。

胃酸还原剂的作用

与组胺2受体拮抗剂雷尼替丁并用时，口服拓扑替康的药代动力学没有临床上的显着变化。

体外研究

托泊替康不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8 / 9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E，CYP3A，CYP4A或二氢嘧啶脱氢酶。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

拓扑替康的致癌性测试尚未完成。然而，已知拓扑替康对哺乳动物细胞具有遗传毒性，并且可能是致癌物。拓扑替康对L5178Y小鼠淋巴瘤细胞具有致突变性，对具有或不具有代谢激活作用的培养人淋巴细胞具有致死性。它对小鼠骨髓也有致死作用。拓扑替康不会引起细菌细胞突变。

雌性大鼠交配前给予拓扑替康的剂量为1.4 mg / m 2 [（基于体表面积（BSA），约为2.3 mg / m 2口服临床剂量的0.6倍]）引起超排卵，可能与抑制卵泡闭锁有关给予雌性怀孕大鼠的剂量还会导致植入前损失增加，每天给狗服用静脉注射剂量为0.4 mg / m 2 （基于BSA的口服临床剂量为2.3 mg / m 2的0.2倍，基于BSA）的研究表明，一个月表明，治疗可能会导致睾丸中多核精原巨细胞的发生率增加。

临床研究

小细胞肺癌（SCLC）

在一项随机，对照，开放标签试验（研究478）中，对141例SCLC复发患者进行了Hycamtin胶囊的疗效研究。患者是一线化疗的既往反应者（完全或部分），不被视为标准静脉化疗的候选者，并且从一线化疗结束至少复发了45天。患者以最佳支持治疗（BSC）或BSC单独按1：1比例接受Hycamtin胶囊（2.3 mg / m 2口服，连续5天，连续21天，从21天周期的第1天开始）。主要功效结局指标是总生存期（OS）。

随机分组接受BSC Hycamtin胶囊治疗的患者接受4个疗程的中位数治疗（范围：1至10），并保持中位剂量强度3.77 mg / m 2 /周。单独接受BSC和BSC的Hycamtin胶囊患者的中位年龄为60岁和58岁，而大于或等于65岁的患者所占的百分比分别为34％和29％。大多数患者为白人（99％）和男性（73％）。在带有BSC臂的Hycamtin胶囊中，68％的患者患有广泛的疾病，28％的患者患有肝转移。仅在BSC组中，有61％患有广泛疾病，而20％则患有肝转移。接受BSC Hycamtin胶囊的患者中有80％以前曾接受过卡铂或顺铂，而仅BSC组中有77％的患者先前曾接受过卡铂或顺铂。在接受带有BSC的Hycamtin胶囊的手臂中，有18％的患者先前有卡铂，有62％的患者先前有顺铂。在单独使用BSC的患者中，有26％的患者曾接受过卡铂治疗，有51％的患者曾接受过顺铂治疗。

与单独使用BSC的手臂相比，接受BSC的Hycamtin胶囊的手臂在OS上有统计学上的显着改善（Log-rank P = 0.0104）。疗效结果见表3和图1。

图1.研究478中小细胞肺癌总生存期的Kaplan-Meier曲线

参考资料

1. “ OSHA危险药物”。 OSHA。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html。

供应/存储和处理方式

0.25 mg Hycamtin胶囊为不透明白色至黄白色，印有HYCAMTIN和0.25 mg，可以10瓶装购买：NDC 0078-0672-01。

1 mg Hycamtin胶囊为不透明的粉红色，印有HYCAMTIN和1 mg，可以10瓶装购买：NDC 0078-0673-01。

将冷藏的2ºC到8ºC（36ºF到46ºF）存放在原始纸箱中，避免光照。

HYCAMTIN是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和一次性程序。 1个

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

骨髓抑制

告知患者HYCAMTIN会减少血细胞计数，例如白细胞，血小板和红细胞。指导患者及时告知其医疗保健人员发烧或其他感染迹象[见警告和注意事项（5.1）] 。

腹泻

告知患者Hycamtin胶囊可能引起严重的腹泻和危及生命。指导患者如何处理和/或预防腹泻，并在使用Hycamtin胶囊治疗期间如发生严重腹泻，请告知医师[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

间质性肺疾病（ILD）

告知患者严重ILD的风险。建议患者立即联系他们的医疗保健提供者，以报告新的或恶化的呼吸道症状[见警告和注意事项（5.3）] 。

胚胎-胎儿毒性

为有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣建议对胎儿有潜在风险的男性。建议女性如果怀孕或使用Hycamtin胶囊治疗期间怀疑怀孕，请联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（5.4），在特定人群中使用（8.1，8.3）] 。

劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用海卡汀胶囊后的6个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1，8.3）] 。

建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一次服用Hycamtin胶囊后3个月内使用有效的避孕药[请参见“在特定人群中使用（8.1，8.3），非临床毒理学（13.1）” 。

哺乳期

劝告妇女在治疗期间以及最后一次服用海莫汀胶囊后1周内停止母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2）] 。

不孕症

向男性和女性患者建议生育能力受损的潜在风险[请参见“在特定人群中使用（8.3），非临床毒理学（13.1）” 。

发行人：
诺华制药公司
新泽西州东汉诺威07936

©诺华

T2018-112

主显示面板

NDC 0078-0672-01

HYCAMTIN®

（拓扑替康）胶囊

0.25毫克

仅R x

10粒

诺华

主显示面板

NDC 0078-0673-01

HYCAMTIN®

（拓扑替康）胶囊

1毫克

仅R x

10粒

诺华

催乳素 拓扑替康胶囊

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC：0078-0672 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 盐酸托泊特坎（TOPOTECAN） 托普坦 .25毫克

非活性成分 成分名称 强度 甘油单硬脂酸酯 明胶 二氧化钛 氧化铁红

产品特征 颜色 白色（不透明白色至黄白色） 得分 没有分数 形状 胶囊 尺寸 18毫米 味道 印记代码 喜树碱; 0; 25;毫克 包含

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC：0078-0672-01 1瓶装10胶囊

行销资讯 营销类别 申请号或专着引用 营销开始日期 营销结束日期 保密协议 NDA020981 2017/07/07

催乳素 拓扑替康胶囊

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC：0078-0673 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 盐酸托泊特坎（TOPOTECAN） 托普坦 1毫克

非活性成分 成分名称 强度 甘油单硬脂酸酯 明胶 二氧化钛 氧化铁红

综上所述 拓扑替康通常报道的副作用包括：发热性中性粒细胞减少，败血症，感染，腹痛，脱发，贫血，乏力，便秘，呼吸困难，疲劳，发烧，头痛，白细胞减少，恶心，中性粒细胞减少症，口腔炎，血小板减少，呕吐，粒细胞减少，腹泻和厌食症。其他副作用包括：血清丙氨酸转氨酶升高，血清天冬氨酸转氨酶升高，肠梗阻，疼痛和感觉异常。有关不良影响的完整列表，请参见下文。 对于消费者 适用于拓扑替康：口服胶囊 其他剂型： 静脉用溶液粉，静脉用溶液 警告 口服途径（胶囊） 拓扑替康可引起严重的骨髓抑制。仅对中性粒细胞计数大于或等于1500 / mm（3）和血小板计数大于或等于100,000 / mm（3）的患者进行第一个周期治疗。监视血细胞计数。 需要立即就医的副作用 除了其所需的作用外，拓扑替康还可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。 服用托泊替康时，如果有以下任何副作用，请立即咨询医生： 比较普遍;普遍上 黑色柏油凳 牙龈出血 尿液或大便中有血 胸痛 发冷 咳嗽 发热 下背部或侧面疼痛 排尿困难或困难 皮肤苍白 查明皮肤上的红色斑点 咽喉痛 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑 腺体肿胀 劳累呼吸困难 异常出血或瘀伤 异常疲倦或虚弱 发病率未知 嘴唇破裂 腹泻 吞咽困难 头晕 快速的心跳 胃灼热 荨麻疹，瘙痒，皮疹 消化不良 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀 恶心 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀 严重的腹痛，绞痛或灼痛 胸闷 呼吸困难 呕吐物，看起来像咖啡渣，剧烈且持续 不需要立即就医的副作用 拓扑替康可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。 请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问： 比较普遍;普遍上 腹泻 脱发或头发稀疏 力量不足或丧失 食欲不振 呕吐 减肥 对于医疗保健专业人员 适用于拓扑替康：静脉注射粉剂，静脉内溶液剂，口服胶囊 一般 最常见的不良事件是血液学：中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血和血小板减少。 [参考] 血液学 非常常见（10％或更多）：中性粒细胞减少症（最高97％），白细胞减少症（97％），贫血（最高94％），血小板减少症（最高74％），发热/ 4级中性粒细胞减少症（28％），发热中性粒细胞减少症（28％），出血（15％） 常见（1％至10％）：全血细胞减少症，凝血不良事件 上市后报告：严重出血（与血小板减少症有关） [参考] 胃肠道 非常常见（10％或更多）：恶心（64％），其他胃肠道不良事件（63％），呕吐（45％），腹泻（32％），便秘（29％），腹痛（22％），口腔炎（18％） 常见（1％至10％）：腹痛，肠梗阻，消化不良 未报告频率：中性粒细胞减少性结肠炎 上市后报告：腹痛可能与中性粒细胞减少性结肠炎有关[参考] 皮肤科 皮疹包括瘙痒，皮疹，红斑，荨麻疹，皮炎，大疱性皮疹和斑丘疹。 [参考] 非常常见（10％或更多）：脱发（49％），皮肤病学不良反应（48％），皮疹（16％） 常见（1％至10％）：瘙痒 未报告频率：荨麻疹 上市后报告：血管性水肿，严重的皮炎，严重的瘙痒[参考] 免疫学的 非常常见（10％或更多）：败血症或发热/中性粒细胞减少症感染（43％），感染性中性粒细胞减少症（28％），感染（27％） 常见（1％至10％）：肺炎，变态反应-免疫学不良事件，咽炎，鼻炎，败血症 其他 疼痛包括腹痛或绞痛，关节痛，骨痛，胸痛（非心脏和非胸膜炎），痛经，痛经，耳痛，头痛，肝痛，肌痛，神经性疼痛，放射线疼痛，骨盆痛，胸膜炎，直肠或直肠周围疼痛，肿瘤疼痛，身体疼痛，背部疼痛和骨骼疼痛。 “宪法”是一个综合性术语，包括疲劳（嗜睡，不适，乏力，乏力），发烧（缺乏中性粒细胞减少症），严厉，发冷，出汗以及体重增加或减少。 非常常见（10％或更多）：体质（69％），疼痛（高达59％），疲劳（29％），发热（28％），乏力（25％），粘膜炎（14％） 常见（1％至10％）：与治疗有关的死亡，不适 呼吸道 非常常见（10％或更多）：呼吸困难（22％），肺部不良事件（17％），咳嗽（15％） 常见（1％至10％）：鼻出血，呼吸系统疾病 罕见（少于0.1％）：间质性肺疾病 上市后报告：致命性间质性肺疾病[参考] 肝的 非常常见（10％或更多）：肝不良事件（24％） 常见（1％至10％）：肝酶的短暂升高，高胆红素血症，ALT升高，AST升高[参考] 神经系统 非常常见（10％或更多）：非神经病性神经系统不良事件（35％），头痛（18％） 常见（1％至10％）：感觉异常，神经病，头晕 罕见（0.1％至1％）：感觉不足，周围神经病，轻瘫[参考] 心血管的 很常见（10％或更多）：心血管不良事件（25％） [参考] 新陈代谢 非常常见（10％或更多）：代谢实验室不良事件（39％），厌食症（19％） 未报告频率：脱水 肌肉骨骼 非常常见（10％或更多）：肌肉骨骼不良事件（14％） [参考] 过敏症 常见（1％至10％）：过敏（包括皮疹） 上市后报告：过敏表现，类过敏反应[参考] 泌尿生殖 非常常见（10％或更多）：泌尿生殖系统不良事件（36％） 常见（1％至10％）：性生殖功能不良事件[参考] 本地 稀有（小于0.1％）：外渗 上市后报告：无意中的渗入 内分泌 常见（1％至10％）：内分泌不良事件 眼科 常见（1％至10％）：视觉不良事件 参考文献 1. Betcher DL，伯纳姆N“托泊替康”。 J Pediatr Oncol Nurs 9（1992）：31-2 2. Lilenbaum RC，Ratain MJ，Miller AA，Hargis JB，Hollis DR，Rosner GL，O'Brien SM，Brewster L，Green MR，Shilsky RL“紫杉醇和拓扑替康在晚期肿瘤患者中的第一阶段研究：癌症和白血病B组研究”。 J临床Oncol 13（1995）：2230-7 3. Sabiers JH，Berger NA，Berger SJ，Haaga JR，Hoppel CL，Willson JK“拓扑替康的第一阶段试验以72小时输注给药（会议摘要）。” Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res 34（1993）：a25411993 4. Kantarjian HM，Beran M，Ellis A，Zwelling L，O'Brien S，Cazenave L，Koller C，Rios MB，Plunkett W，Keating MJ等，“新拓扑异构酶I抑制剂Topotecan的I期研究，难治性或复发性急性白血病患者。”血液81（1993）：1146-51 5.“产品信息。Hycamtin（拓扑替康）。” SmithKline Beecham，宾夕法尼亚州费城。 6. Hochster H，Liebes L，Speyer J，Sorich J，Taubes B，Oratz R，Wernz J，Chachoua A，Raphael B，Vinci RZ等人，“癌症患者低剂量连续拓扑替康输注的第一阶段试验：积极而宽容的治疗方案。” J临床肿瘤学12（1994）：553-9 7. Eckardt J，Burris H，Kuhn J，Smith S，Rodriguez G，Weiss G，Smith L，Shaffer D，Johnson R，Von Hoff D“具有顽固性固形瘤（会议）的患者连续注射托珀替康的阶段I和药代动力学试验抽象）。” Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 11（1992）：a3731992 8.Saltz L，Sirott M，Young C等。 “拓扑替康的I期临床和药理研究连续5天每天给予患有晚期实体瘤的患者，并尝试使用重组粒细胞集落刺激因子加强剂量。”纳特癌症研究所杂志85（1993）：1499-507 9. van Warmerdam LJ，十个Bokkel Huinink WW，Rodenhuis S，Koier I，Davies BE，Rosing H，Maes RA，Beijnen JH“通过24小时连续输注进行的拓扑替康的第一阶段临床和药代动力学研究。” J临床Oncol 13（1995）：1768-76 10. Wall J，Burris H，Rodriguez G，Brown T，Weiss G，Kuhn J，Brown J，Johnson R，Friedman C，Mann W等人，“具有抗药性的患者的托托替康的第一阶段试验（SK和F 104864）固体肿瘤（会议摘要）。” Proc Annu Meet Am Soc临床Oncol 10（1991）：a2611991 11. Stewart CF，Baker SD，Heideman RL，Jones D，Crom WR，Pratt CB“儿童连续输注拓扑替康的临床药效学：全身暴露可预测血液学毒性”。 J临床Oncol 12（1994）：1946-54 12. Janik J，Miller L，Smith J，Kopp W，Alvord G，Gause B，Curti B，Urba WJ，Longo DL“预治疗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可以预防拓扑替康诱发的中性粒细胞减少症（会议摘要） 。” Proc Annu Meet Am Soc临床Oncol 12（1993）：a15071993 13. 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Edgerton CC，Gilman M，Roth BJ“托泊替康诱发的细支气管炎”。南方医学杂志97（2004）：699-701 某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。 卵巢癌的常规成人剂量 从21天疗程的第1天开始，连续30天每天30分钟静脉输注1.5 mg / m（2） 评论： -在没有肿瘤进展的情况下，建议至少4个疗程，因为肿瘤反应可能会延迟。 -中位反应时间为9至12周。 -推荐剂量一般不应超过4 mg。 使用：初始或后续化疗失败后的转移性卵巢癌。 宫颈癌通常的成人剂量 在每个21天周期的第1、2和3天的30分钟内静脉输注0.75 mg / m（2） 评论： 在每个21天周期的第1天静脉注射顺铂50 mg / m（2）。 -请咨询顺铂制造商的产品信息，以获取给药和水合作用指南以及剂量调整信息。 -推荐剂量一般不应超过4 mg。 用途：与顺铂联用，可治疗IVB期，不宜通过手术和/或放射疗法治愈的子宫颈复发或持续癌。 小细胞肺癌通常的成人剂量 静脉内制剂：从21天疗程的第1天开始，连续30天每天一次30分钟内进行1.5 mg / m（2）静脉内给药 口服胶囊：从21天疗程的第1天开始，连续5天每天口服2.3 mg / m（2）（四舍五入至最接近的0.25 mg） 治疗时间：直到疾病进展 评论： -在没有肿瘤进展的情况下，建议至少4个疗程，因为肿瘤反应可能会延迟。 -中位反应时间为5至7周。 -建议的静脉注射剂量一般不应超过4 mg。 -不要开处方用于呕吐的口服口服胶囊剂量。 用途： IV制剂：一线化疗失败后对小细胞肺癌敏感的疾病。敏感疾病定义为对化学疗法有反应的疾病，但随后在化学疗法后至少60至90天发展。 胶囊剂：从一线化疗结束起至少有45天的患者，对于先前完全或部分缓解的复发性小细胞肺癌，应进行治疗。 肾脏剂量调整 小细胞肺癌或卵巢癌，IV制剂： -轻度肾功能不全（CrCl 40至60 mL / min）：不建议调整 -中度肾功能不全（CrCl 20至39 mL / min）：降低剂量至0.75 mg / m（2） -严重肾功能不全：数据不足以提供剂量推荐 小细胞肺癌，口服胶囊： -轻度肾功能不全（CrCl 50至79 mL / min）：不建议调整 -中度肾功能不全（CrCl 30至49 mL / min）：降低剂量至1.5 mg / m（2） -严重肾功能不全（CrCl小于30）：降低剂量至0.6 mg / m（2） -如果没有严重的血液学或胃肠道毒性反应，则在第一个疗程后中度至重度肾功能不全的剂量可以增加0.4 mg / m（2）。 宫颈癌： -仅在血清肌酐低于1.5 mg / dL时开始治疗 -在第一个周期的第1天，血清肌酐大于1.5 mg / dL：延迟治疗开始直至肾脏恢复 -在后续周期的第1天，血清肌酐大于1.5 mg / dL：延迟周期直至肾脏恢复 -在随后的周期中血清肌酐大于1.5 mg / dL：永久停用 肝剂量调整 数据不可用 剂量调整 所有癌症类型： 在第一个周期的第1天，延迟开始治疗，直到血液学或肾脏恢复IF： -中性粒细胞计数少于1,500个细胞/ mm（3）或 -血小板计数100,000个/ mm（3）以下或 -血清肌酐低于1.5 mg / dL 在随后的周期的第1天，延迟治疗周期，直到血液学或肾脏恢复。 -中性粒细胞计数少于1000细胞/ mm（3）或 -血小板计数100,000个/ mm（3）以下或 -血清肌酐低于1.5 mg / dL或 -血红蛋白小于9 gm / dL --- 小细胞肺癌或卵巢癌： IV配方： 前一周期中的严重中性粒细胞减少症[小于500个细胞/ mm（3）]： -永久减少静脉注射剂量0.25 mg [至1.25 mg / m（2）]或口服剂量降低0.4 mg / m（2），以防后续疗程或 -从疗程的第6天（完成拓扑替康给药后24小时）开始，在随后的疗程之后（在减少剂量之前）施用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。 血小板计数低于25,000个细胞/ mm（3）：将后续疗程的剂量降低至1.25 mg / m（2）。 口服胶囊（仅小细胞肺癌） ： 永久性减少0.4 mg / m（2）的剂量，可用于以下课程： -嗜中性粒细胞计数少于500个细胞/ mm（3）]，发烧或感染持续7天以上 -中性粒细胞计数超过500至1,000个细胞/ mm（3），持续超过治疗疗程的第21天 -血小板计数低于25,000个细胞/ mm（3） 不要给3级或4级腹泻患者口服制剂 -恢复到1级或以下等级后，将后续剂量降低0.4 mg / m（2） --- 宫颈癌： 在先前的周期中首次出现高热性中性粒细胞减少症[发烧38 C / 100.4F或更高时小于1,000中性粒细胞/ mm（3）。 -永久降低剂量至0.60 mg / m（2）或 -在随后的周期中给予预防性G-CSF 尽管使用了G-CSF，但在先前的周期中再次出现发热性中性粒细胞减少症： -永久降低剂量至0.45 mg / m（2） 前一个周期的血小板最低点低于25,000个细胞/ mm（3） ： -永久降低剂量至0.60 mg / m（2） 在随后的周期中血清肌酐大于1.5 mg / dL ： -永久停用托泊替康 预防措施 美国盒装警告： 骨骼骨髓抑制 -骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少，可能很严重，并导致感染和死亡。 -请勿在患有骨髓抑制的患者（例如中性粒细胞计数低于1,500个细胞/ mm 3）时开始治疗。 -在治疗期间经常监测外周血计数。 -根据建议减少或保留治疗剂量。 未确定18岁以下患者的安全性和疗效。 有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。 透析 数据不可用 其他的建议 行政建议： -使用身体表面积验证剂量。 -口服胶囊应完全吞服：不要压碎，咀嚼或分开胶囊。 -口服胶囊可以带或不带食物服用。 重构/准备技术： -戴着手套和防护服，在层流罩中进行准备。 -如果溶液接触到皮肤，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤。 -如果溶液接触粘膜，请用水彻底冲洗。 药物相互作用（297） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（6） 已知共有297种药物与拓扑替康相互作用。 36种主要药物相互作用 245种中等程度的药物相互作用 16种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与拓扑替康相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与拓扑替康的相互作用。 最常检查的互动 查看托泊替康与以下药物的相互作用报告。 Abraxane（与紫杉醇结合的蛋白） 阿霉素（阿霉素） Advair Diskus（氟替卡松/沙美特罗） 阿瓦斯汀（贝伐单抗） Benadryl（苯海拉明） Celexa（西酞普兰） Citracal + D（钙/维生素D） 克拉瑞汀（氯雷他定） 复方新诺明（磺胺甲基异恶唑/甲氧苄啶） 考拉斯（博士） azine嗪（丙氯拉嗪） 环磷酰胺 男士每日50多种（含矿物质的多种维生素） Decadron（地塞米松） 地美洛尔（哌啶） 格拉司琼 伊立替康 Lasix（速尿） Lovenox（依诺肝素） 强的松 ProAir HFA（沙丁胺醇） 泰诺（对乙酰氨基酚） 长春新碱 维生素D3（胆钙化固醇） 佐夫兰（奥丹西酮） 拓扑替康酒精/食物相互作用 托泊替康与酒精/食物有1种相互作用 拓扑替康疾病相互作用 与拓扑替康有6种疾病相互作用，包括： 感染 出血性疾病 骨髓抑制 肾功能不全 腹泻 间质性肺疾病 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 凯特鲁达 甲氨蝶呤 杜鲁伐单抗 吉姆萨尔 阿霉素 进入 氟尿嘧啶 派姆单抗 阿瓦斯汀 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 Hemay022联合内分泌治疗用于晚期 ER 阳性和 Her2 阳性乳腺癌Ⅲ期临床研究 MW11注射液治疗乳腺癌临床试验 GB491联合来曲唑治疗HR+/HER2-乳腺癌的III期临床试验 AZD9833单药治疗和与哌柏西利或依维莫司联合治疗用于转移性乳腺癌患者 注射用A166治疗末线HER2阳性乳腺癌患者的II期临床研究 GB491联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌的III期临床试验 一项评估重组人源化抗HER2单抗-Tub114偶联剂（DX126-262）在HER2阳性不可切除的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者中的有效性及安全性的Ⅱ期临床研究 HRS8807单药及联合SHR6390在晚期乳腺癌患者中的I期研究 评估 Capivasertib + 氟维司群对比安慰剂 + 氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性乳腺癌的疗效和安全性的研究 哌柏西利胶囊在健康受试者中空腹/餐后状态下生物等效性研究。