Hycamtin（静脉注射）

Hycamtin的适应症和用法

卵巢癌

HYCAMTIN®用于注射，作为单一药剂，被指示用于治疗患有或起始或随后的化疗后疾病进展后转移性卵巢癌的治疗。

小细胞肺癌

注射用Hycamtin作为单一药物，适用于治疗一线化疗开始至少60天后进展为铂敏感疾病的小细胞肺癌（SCLC）患者。

宫颈癌

注射用hycamtin与顺铂联用可用于治疗IV-B期，复发性或持续性宫颈癌，但不适合治愈。

Hycamtin剂量和给药

重要安全信息

使用身体表面积验证剂量。静脉注射剂量不得超过4 mg。

卵巢癌推荐剂量

从21天周期的第1天开始，连续5天每天连续30天每天30分钟静脉输注Hycamtin的推荐剂量为1.5 mg / m 2 ，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

小细胞肺癌（SCLC）的推荐剂量

从21天周期的第1天开始，连续5天每天连续30天每天静​​脉输注Hycamtin的推荐剂量为1.5 mg / m 2 。

宫颈癌推荐剂量

在第21天的第1天，第2天和第3天每天静脉输注30分钟，推荐的Hycamtin注射剂量为0.75 mg / m 2 ，与第1天的顺铂50 mg / m 2联合使用。

不良反应的剂量调整

血液学

在中性粒细胞恢复至大于1,000 / mm 3 ，血小板恢复至大于100,000 / mm 3以及血红蛋白水平恢复至大于或等于9 g / dL之前，请勿进行随后的Hycamtin注射周期治疗（必要时进行输血） 。

对于单剂注射用的Hycamtin，将以下药物的剂量降低至1.25 mg / m 2 /天：

• 嗜中性白血球计数低于500 / mm 3或在最后一次给药后不超过24小时开始给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
• 前一个周期的血小板计数低于25,000 / mm 3

对于与顺铂联用注射用的海卡丁，将以下药物的剂量降低至0.6 mg / m 2 /天（如有必要，进一步降低至0.45 mg / m 2 ）：

• 发热性嗜中性白血球减少症（定义为嗜中性白血球计数少于1,000 / mm 3且温度大于或等于38.0°C（100.4°F）或在最后一次给药后不超过24小时开始服用G-CSF
• 前一个周期的血小板计数低于25,000 / mm 3

肾功能不全的剂量调整

为HYCAMTIN注射作为单一药剂，剂量减少到0.75毫克/米2 /天的患者的20至39毫升/分钟（使用理想体重与克罗夫特-高尔特法计算）肌酸酐清除率（CLCR）[参见临床药理学（12.3）] 。

准备和静脉给药

• 只要溶液和容器允许，在使用前肉眼检查颗粒物和变色。

制备

• 用4 mL无菌注射用水（USP）重构每个4 mg的Hycamtin小瓶进行注射。
• 在0.9％的氯化钠静脉输注（USP）或5％的葡萄糖注射液（USP）中稀释适当体积的重构溶液。

稳定性

• 由于小瓶不含防腐剂，因此重构后请立即使用内含物。丢弃所有未使用的部分。
• 将稀释后的输注重建产品存放在大约20°C至25°C（68°F至77°F）的避光环境中，最长不超过24小时。 24小时后丢弃。

注射用催产素是一种细胞毒性药物。请遵循适用的处理和处置程序。 1个

剂型和优势

注射用：单剂量小瓶中4 mg（游离碱）拓扑替康淡黄色至绿色冻干粉末，用于复溶。

禁忌症

有对托泊替康发生严重超敏反应史的患者禁用Hycamtin。反应包括类过敏反应[见不良反应（6.2）] 。

警告和注意事项

骨髓抑制

Hycamtin可能导致严重的骨髓抑制。

单一代理

879例患者中有78％发生4级中性粒细胞减少，中位持续时间为7天，在第1周期中最为常见（58％的患者）。与感染相关的4级嗜中性白血球减少症发生率为13％，发热性嗜中性白血球减少症发生率为5％。败血症发生在4％的患者中，致命的是1％。 4级血小板减少症发生率为27％，中位持续时间为5天。 37％的患者发生3或4级贫血。

与顺铂结合

147例患者中有4％发生4级中性粒细胞减少症，而7％发生4级血小板减少症。 40％的患者发生3级或4级贫血。

托泊替康可导致致命性肺炎（中性粒细胞减少性小肠结肠炎）。考虑到发烧，中性粒细胞减少和腹痛的患者出现肺炎的可能性。

仅对基线中性粒细胞计数大于或等于1,500 / mm 3且血小板计数大于或等于100,000 / mm 3的患者进行Hycamtin的第一个注射周期。治疗期间要经常监测血球计数。根据中性粒细胞计数，血小板计数和血红蛋白水平，停药并降低注射用海卡丁的剂量[参见剂量和用法（2.5）]。

间质性肺疾病

Hycamtin可导致间质性肺疾病（ILD），包括死亡。潜在的危险因素包括ILD病史，肺纤维化，肺癌，胸腔放疗以及使用肺毒性药物或集落刺激因子。监测指示ILD的肺部症状。如果确诊ILD，则永久停止注射海卡汀。

外渗和组织损伤

注射Hycamtin可能会导致外渗，包括严重的情况。如果出现渗出的迹象或症状，请立即停止注射Hycamtin，并制定推荐的治疗程序[见不良反应（6.1）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物数据，向孕妇服用Hycamtin会造成胎儿伤害。在器官发生过程中给予托泊替康可引起大鼠和兔子的胚胎致死性，胎儿毒性和致畸性。建议妇女注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次注射Hycamtin后6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在注射Hycamtin的治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.1、8.3），非临床毒理学（13.1）”） 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 间质性肺疾病（ILD） [请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 外渗和组织损伤[参见警告和注意事项（5.3）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”中的数据反映了八项试验中从Hycamtin注射的暴露，其中879例卵巢癌或小细胞肺癌（SCLC）患者每天连续5天通过静脉输注接受Hycamtin注射1.5 mg / m 2的注射，始于第21天周期的第1天，以及一项试验（GOG 0179研究），其中147名宫颈癌患者在第1、2和3天每天通过静脉输注Hycamtin注射0.75 mg / m 2 ，顺铂50 mg /在第21天的第1天通过静脉输注m 2 。

卵巢癌

在226例转移性卵巢癌患者中进行的一项随机试验中评估了Hycamtin的注射安全性（研究039） [见临床研究（14.1）] 。表1显示了接受Hycamtin注射的患者发生的3级和4级血液学和非血液学不良反应的发生率。

小细胞肺癌（SCLC）

在复发性或进行性SCLC患者中进行的随机对照试验评估了海卡丁的注射安全性（研究090） [见临床研究（14.2）] 。表2显示了SCLC患者的3级或4级血液学和非血液学不良反应。

卵巢和小细胞肺癌（SCLC）的肝胆疾病

根据453例转移性卵巢癌患者和426例接受Hycamtin注射治疗的SCLC的综合经验，注射3级或4级天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）的比例增加4％，而3级或4级胆红素升高发生率不到2％。

宫颈癌

Hycamtin与顺铂对比顺铂作为单一药物治疗宫颈癌的比较试验评估了Hycamtin的注射安全性（研究GOG 0179）。表3显示了宫颈癌患者的血液学和非血液学不良反应。

上市后经验

在批准使用Hycamtin的过程中，已经确定了以下反应。由于这些反应是自愿从未知大小的人群中报告的，因此并非总是可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统：严重出血（与血小板减少症有关）

过敏症：过敏表现，类过敏反应，血管性水肿

胃肠道：可能与中性粒细胞减少性小肠结肠炎，胃肠道穿孔有关的腹痛

肺：间质性肺疾病

皮肤和皮下组织：严重的皮炎，严重的瘙痒

一般和给药部位情况：外渗，粘膜炎症

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据及其作用机理，Hycamtin对孕妇给药可引起胎儿伤害。尚无关于妊娠期使用Hycamtin的临床数据。当在器官发生期间以与临床剂量相似的剂量给药时，拓扑替康在大鼠和兔子中引起胚胎致死性，胎儿毒性和致畸性（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，重大先天缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

在兔子中，妊娠第6至20天给予的静脉注射剂量为0.10 mg / kg /天[约等于基于体表面积（BSA）的1.5 mg / m 2临床剂量]，会引起母体毒性，胚胎致死性和胎儿减少体重。在大鼠中，妊娠第6天交配前14天静脉注射0.23 mg / kg /天（约等于1.5 mg / m 2临床剂量，基于BSA），导致胎儿吸收，小眼症和植入前损失和轻度的产妇毒性。在妊娠的第6至17天给大鼠施用0.10 mg / kg /天的静脉内剂量（基于BSA，约为临床剂量1.5 mg / m 2的一半）导致植入后死亡率的增加。该剂量也导致总胎儿畸形增加。最常见的畸形是眼睛（小眼症，失语症，视网膜的玫瑰花结形成，视网膜结肠炎，异位眼眶），大脑（扩张的侧脑室和第三脑室），颅骨和椎骨。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中拓扑替康或其代谢物的存在或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。哺乳期的大鼠排泄牛奶中高浓度的拓扑替康（见数据） 。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在注射Hycamtin的过程中以及最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

数据

给哺乳期大鼠以4.72 mg / m 2的剂量静脉滴注托泊替康（约占BSA临床剂量的1.5 mg / m 2的两倍）后，托泊替康以高至48倍的浓度排入牛奶。血浆中的那些。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始注射Hycamtin之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

避孕

向孕妇服用催产素可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1）] 。

女性

劝告有生殖潜力的女性在注射Hycamtin的治疗期间以及最后一次给药后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

Hycamtin可能会损害精子，导致可能的遗传和胎儿异常。建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在注射Hycamtin的过程中以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕药[见非临床毒理学（13.1）] 。

不孕症

女性

Hycamtin对生育力可能有急性和长期影响[见非临床毒理学（13.1）] 。

雄性

给予拓扑替康的动物对精子发生有影响[见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在注射Hycamtin的临床试验中，在879例转移性卵巢癌或小细胞肺癌患者中，有32％年龄在65岁以上，而3.8％年龄在75岁以上。接受随机对照试验的140例接受Hycamtin注射临床试验的IV-B期，复发性或难治性宫颈癌患者中，接受Hycamtin联合顺铂治疗的患者中，有6％年龄在65岁及以上，而3％年龄在75岁和更老。在这些患者和年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异。

肾功能不全

将CLcr为20至39 mL / min的患者减少注射用Hycamtin的剂量[参见剂量和用法（2.6），临床药理学（12.3）] 。对于CLcr大于或等于40 mL / min的患者，不建议调整剂量。 CLcr低于20 mL / min的患者的数据不足，无法提供注射用Hycamtin的剂量推荐。

过量

接受静脉注射拓扑替康的患者服用过量（最高为推荐剂量的10倍）。过量用药的主要并发症是骨髓抑制。过量服用会导致肝酶升高，粘膜炎，胃肠道毒性和皮肤毒性。如果怀疑过量，请密切监测患者的骨髓抑制情况，并采取适当的支持治疗措施。

Hycamtin说明

拓扑替康是拓扑异构酶抑制剂。盐酸托泊替康的化学名称为（ S ）-10-[（（二甲基氨基）甲基] -4-乙基-4,9-二羟基-1 H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚并[1,2 -b ]喹啉-3,14-（4 H ，12 H ）-二酮一盐酸盐。分子式为C 23 H 23 N 3 O 5 •HCl，分子量为457.9 g / mol。它可溶于水，在213ºC至218ºC的温度下熔化并分解。

盐酸托泊替康具有以下结构式：

静脉注射用的Hycamtin（拓扑替康）以无菌，冻干，缓冲的浅黄色至绿色粉末形式提供，可在单剂量小瓶中使用。每个4毫克的小瓶中都含有4毫克的托泊替康盐酸盐作为游离碱。重构溶液的颜色范围从黄色到黄绿色。

非活性成分是48毫克的甘露醇和20毫克的酒石酸。可以使用盐酸和氢氧化钠调节pH。溶液的pH值为2.5至3.5。

Hycamtin-临床药理学

作用机理

拓扑异构酶I通过诱导可逆的单链断裂来缓解DNA的扭转应变。托泊替康与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止这些单链断裂的重新连接。拓扑替康的细胞毒性被认为是由于复制酶与拓扑替康，拓扑异构酶I和DNA形成的三元复合物相互作用时，DNA合成过程中产生的双链DNA损伤所致。哺乳动物细胞不能有效修复这些双链断裂。

药代动力学

注射Hycamtin的剂量为0.5到1.5 mg / m 2 （建议的单剂剂量的0.1到0.3倍），以30分钟的输注剂量给药后，曲线下面积（AUC）与剂量成比例增加。

分配

拓扑替康的蛋白质结合约为35％。

消除

静脉给药后拓扑替康的终末半衰期为2至3小时。

代谢

托泊替康对其药理活性内酯部分进行可逆的pH依赖水解。在pH值小于或等于4时，仅存在内酯，而在生理pH值时，开环羟基酸形式占主导。托泊替康在体外被代谢为N-脱甲基代谢产物。静脉给药后，总拓扑替康和拓扑替康内酯的平均代谢物：母体AUC比率约为3％。

排泄

静脉内给药后9天，尿液和粪便中总拓扑替康及其N-去甲基代谢产物的总回收率平均为73％±2％。尿中排泄的平均值为总拓扑替康的51％±3％和N-去甲基拓扑替康的3％±1％。粪便消除总拓扑替康的比例为18％±4％，而粪便消除N-去甲基拓扑替康的比例为1.7％±0.6％。尿液中已鉴定出拓扑替康和N-去甲基拓扑替康的O-葡萄糖醛酸化代谢产物。

特定人群

静脉给药后，根据年龄，性别或肝功能损害，未观察到拓扑替康的药代动力学有临床上的显着差异。

肾功能不全的患者

与CLcr（通过理想体重的Cockcroft-Gault方法计算）大于60 mL / min的患者相比，拓扑替康内酯的血浆清除率在CLcr 40-60 mL / min的患者中降低了33％，而在患者中降低了65％ CLcr 20-39 mL / min。 CLcr低于20 mL / min的患者对拓扑替康药代动力学的影响尚不清楚[参见剂量和用法（2.6）] 。

药物相互作用研究

临床研究

当联合使用顺铂时，未观察到拓扑替康药代动力学的临床显着变化。

在将顺铂与托泊替康合用的患者中，未观察到游离铂药代动力学的临床显着变化。

体外研究

托泊替康不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8 / 9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E，CYP3A或CYP4A或二氢嘧啶脱氢酶。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

托泊替康的致癌性测试尚未进行。已知拓扑替康对哺乳动物细胞具有遗传毒性，并且可能是致癌物。拓扑替康对L5178Y小鼠淋巴瘤细胞具有致突变性，对具有或不具有代谢激活作用的培养人淋巴细胞具有致死性。它对小鼠骨髓也有致死作用。拓扑替康不会引起细菌细胞突变。

雌性大鼠在交配前以1.4 mg / m 2的静脉剂量[约等于基于体表面积（BSA）的临床剂量]给予拓扑替康引起超排卵，可能与抑制卵泡闭锁有关。给予怀孕雌性大鼠的该剂量也引起植入前损失增加。每天接受拓扑替康静脉注射剂量为0.4 mg / m 2 （基于BSA的临床剂量的0.25倍）的狗的研究表明，治疗可能会导致睾丸中多核精原巨细胞的发生率增加。

临床研究

卵巢癌

在223例转移性卵巢癌患者的两项临床试验中评估了Hycamtin的注射疗效。所有患者的疾病均已复发或对含铂疗法无反应。这些试验的患者从21天周期的第1天开始，连续5天以静脉内输注初始剂量1.5 mg / m 2 。

一项试验（研究039）是一项随机试验，共112例接受Hycamtin注射的患者和114例接受紫杉醇（在21天周期的第1天的3小时内静脉注射175 mg / m 2）的患者。所有患者在接受含铂治疗后均复发卵巢癌，或者至少对先前的一种含铂治疗无反应。对试验治疗无反应或进展的患者可以给予替代治疗。疗效结局指标为总体缓解率，缓解持续时间，进展时间和总体生存期（OS）。

如表4所示，该试验的结果未显示出应答率，应答持续时间，进展时间和OS的统计学显着改善。

注射Hycamtin的中位反应时间为7.6周（3.1周至5个月），而紫杉醇为6周（2.4周至4.1个月）。在交叉阶段，在紫杉醇治疗后接受紫杉醇的61例患者中有13％有部分缓解，在紫杉醇治疗后接受紫杉醇的49例患者中有10％有缓解（2例完全缓解）。

注射hycamtin在已对含铂治疗产生耐药性的卵巢癌患者中活跃，定义为在使用含铂治疗方案后肿瘤进展或在6个月内肿瘤复发。在60例患者中观察到1例完全缓解和6例局部缓解，缓解率为12％。在同一试验中，紫杉醇组无完全缓解者和4位部分缓解者，缓解率为7％。

在一项开放性，非对比性试验中，还对111名复发性卵巢癌患者在使用含铂方案治疗后或先前对一种含铂方案没有反应的患者进行了注射hycamtin的非对照试验。回应率为14％（95％CI：7％，20％）。中位反应持续时间为5个月（4.6周至9.6个月）。进展时间为2.6个月（5天至1.4年）。中位生存期为1.3年（1.4周，至2.2年）。

小细胞肺癌（SCLC）

在一项随机对照试验和3项单臂试验中，对426例复发或进行性小细胞肺癌（SCLC）患者进行了Hycamtin注射治疗的疗效评估。

随机比较试验

在一项随机的比较试验中，将211名患者按1：1的比例随机分配接受Hycamtin注射（1.5 mg / m 2 ，从21天周期的第1天开始，连续5天每天静脉注射5天）或CAV（环磷酰胺1,000 mg / m） 2 ，阿霉素45 mg / m 2 ，长春新碱2 mg在21天周期的第1天依次给药。所有患者均被视为对一线化疗敏感（响应者，随后在完成一线治疗后进展大于或等于60天）。总共有77％的接受Hycamtin注射治疗的患者和79％的CAV治疗的患者接受了铂/依托泊苷，有或没有其他药物作为一线化疗。疗效结局指标为总体缓解率，缓解持续时间，进展时间或OS。

如表5所示，该试验的结果未显示出应答率，应答持续时间，进展时间或OS的统计学显着改善。

两组的中位反应时间相似：Hycamtin为6周（2.4周至3.6个月），而CAV为6周（5.1周至4.2个月）。

表6列出了与疾病相关的症状量表的变化。应该注意的是，并非所有患者都有所有症状，也不是所有患者都回答了所有问题。每种症状均按4类量表进行评分，其改善定义为从2个疗程持续的基线水平变化1类。评级量表和回答的解释存在局限性，无法进行正式的统计分析。